經(jīng)典中藥方劑研究的挑戰(zhàn)與機遇

1、經(jīng)典中藥方劑研究的挑戰(zhàn)與機遇“2018經(jīng)典中藥方劑現(xiàn)代研究論壇”學術(shù)思想薈萃秦雪梅1*，劉曉節(jié)1，周文霞2，杜冠華3，張永祥2*作者簡介：秦雪梅，博士，教授，博士生導師，主要從事生藥質(zhì)量控制與資源評價；中醫(yī)藥代謝組學研究。E-mail：。通訊作者：秦雪梅，E-mail：張永祥，E-mail：（1. 山西大學中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心，山西 太原030006；2. 軍事科學院軍事醫(yī)學研究院毒物藥物研究所，北京100850；3. 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所，北京 100050）為了適應中藥創(chuàng)新研究的總體需求和國家新藥研發(fā)的需要，中國藥理學會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會和山西省藥理學會于201

2、8年11月9-11日共同主辦了“2018經(jīng)典中藥方劑現(xiàn)代研究論壇”，來自于全國400多名中藥代表出席會議，共同商討了中藥經(jīng)典方劑研發(fā)的技術(shù)方法，創(chuàng)新思想和創(chuàng)新產(chǎn)品的思路和途徑。這次學術(shù)盛會是一次綜合性會議，在“2018經(jīng)典中藥方劑現(xiàn)代研究論壇暨首屆山西省藥理學會學術(shù)年會”會議期間，同時召開了“經(jīng)典中藥方劑現(xiàn)代研究發(fā)展戰(zhàn)略研討會”，“中藥經(jīng)典方劑研究青年論壇”，“中國藥理學會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會全體委員會議”，“山西省藥理學會理事會全體理事會議”，圍繞中藥方劑的創(chuàng)新性研究進行了全方位的研討。會議在山西省太原市百年高等學府山西大學召開，由山西大學化學生物學與分子工程教育部重點實驗室、山西省

3、“1331工程”功能分子與生物醫(yī)學效應重點實驗室、地產(chǎn)中藥功效物質(zhì)研究與利用山西省重點實驗室等聯(lián)合承辦。在大會組委會的精心組織下，會議取得圓滿成功。本次論壇展示了我國經(jīng)典中藥方劑現(xiàn)代研究成果，交流了研發(fā)經(jīng)驗，活躍了創(chuàng)新思想。為了更廣泛的傳播會議精神，我們薈萃了大會專家的學術(shù)思想，與全國中藥藥理學領(lǐng)域的學者共享。1. 以經(jīng)典中藥方劑為現(xiàn)代中藥研究主題受到廣泛認同經(jīng)典中藥方劑是我國中醫(yī)藥偉大寶庫中的精華，是數(shù)千年中醫(yī)藥醫(yī)療實踐經(jīng)驗的積累和中醫(yī)藥學家智慧的結(jié)晶。長期臨床應用結(jié)果充分證明，中藥方劑蘊涵了豐富而深刻的科學內(nèi)涵。中醫(yī)科學院院長張伯禮院士、山西省科協(xié)主席周然教授、中國藥理學會理事長張永祥教授

4、等多位教授，在他們的報告和致辭中都強調(diào)了對經(jīng)典中藥方劑開展現(xiàn)代研究的重要性。報告專家和主題發(fā)言專家也都認為做經(jīng)典中藥方劑的研究是重要的研究課題，組委會在收集從事經(jīng)典中藥方劑研究團隊時發(fā)現(xiàn)，全國有近50位學者圍繞一個經(jīng)典方劑或某一作用原理持續(xù)開展10年以上的研究，具有深厚的研究積累和創(chuàng)新性進展。由此可見，開展經(jīng)典中藥方劑的現(xiàn)代研究已成為領(lǐng)域內(nèi)專家的共識。2. 經(jīng)典中藥方劑現(xiàn)代研究是一個復雜的系統(tǒng)工程，需要多學科協(xié)作和長期堅持為推動中醫(yī)藥現(xiàn)代研究，我國自“九五”期間實施中醫(yī)藥現(xiàn)代化戰(zhàn)略以來，一直把中藥方劑的作用原理、物質(zhì)基礎和配伍規(guī)律研究作為重點支持的領(lǐng)域之一。張伯禮院士在報告中回顧了我國中藥現(xiàn)代

5、化20年的研究成就后，報告了國家層面進一步加強中醫(yī)藥現(xiàn)代研究的方針政策，重點介紹了“健保工程”的總體設計，讓我們看到中醫(yī)藥事業(yè)正處于歷史上最佳的發(fā)展機遇。同時，他也明確指出：中醫(yī)的臨床證據(jù)和中藥的質(zhì)量是中醫(yī)藥傳承發(fā)展的瓶頸，中醫(yī)藥的療效是硬道理，而經(jīng)典中藥方劑就是臨床療效確切的載體和物質(zhì)基礎，科研工作者選擇經(jīng)典方劑開展工作的方向正確，但必須加強作用原理的探索。他做的“沒有作用機理的研究是不完整的”大會報告，分享了他的科研團隊幾十年針對復方丹參滴丸、芪參膠囊等臨床療效肯定方劑的現(xiàn)代研究成果，介紹了應用現(xiàn)代科學技術(shù)，從人體、動物、細胞和分子等不同水平開展作用機理研究的思路和策略。大會主席張永祥理事

6、長作為國家“新藥創(chuàng)制重大專項”指南的主要編制專家之一，做了題為“國家新藥創(chuàng)制重大專項支持的中藥新藥研發(fā)”大會報告，總結(jié)了國家自“十一五”啟動“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項以來，一直將中藥復方新藥研發(fā)作為該重大專項支持的重點之一，且在新品種研發(fā)和關(guān)鍵技術(shù)平臺建設方面取得了突出成績，而中藥方劑的現(xiàn)代研究成果已成為中藥新藥研發(fā)的重要支撐。并指出本次學術(shù)論壇也是為配合制定國家科技重大專項“重大新藥創(chuàng)制”新的發(fā)展規(guī)劃進行的戰(zhàn)略研究。國家自然科學基金委醫(yī)學部十處項目主任畢明剛教授做了“近十年國家自然科學基金方劑學領(lǐng)域項目申請、資助情況介紹”的大會報告，從基金項目申請和自助情況分析了中藥經(jīng)典方劑的研究。在自然

7、科學基金支持的項目中，方劑學在中醫(yī)學領(lǐng)域的資助比例略高于申請占比，達5%以上，研究對象75.5%是經(jīng)典方劑，可見經(jīng)典方劑是研究熱點。在231個資助項目中有79個被連續(xù)資助，占比34%，對資助的190個申請人中有38個被連續(xù)資助。這些被連續(xù)資助的項目取得了更大更多的成果，而受到連續(xù)資助的申請人也成長的更快。因此，基金委特別重視對同一個方劑的連續(xù)支持。畢教授還總結(jié)了方劑學基礎研究的主要內(nèi)容，包括配伍規(guī)律、藥效物質(zhì)基礎、生物效應機制、方證相關(guān)、數(shù)據(jù)挖掘等方面，其中對生物效應機制的研究占比最高，達54.5%。此外，還剖析了方劑學研究存在的問題主要有臨床和前期工作基礎不足，片面追求實驗方法的高精尖，檢測

8、指標的新奇，忽視研究內(nèi)容和實驗設計的內(nèi)在邏輯關(guān)系。特別重要的是，畢教授將方劑學的交叉學科屬性用生動的圖示從四個層次展現(xiàn)：即方劑學是醫(yī)學與現(xiàn)代自然科學的交叉學科，體現(xiàn)了中醫(yī)藥與生物醫(yī)學的交叉，中醫(yī)學與中藥學的交叉，以及中醫(yī)基礎與中醫(yī)臨床的交叉。故方劑學的學科交叉特別明顯，與現(xiàn)代科學結(jié)合緊密，配伍理論易于理解，與新藥研發(fā)關(guān)系密切。顯然，選擇經(jīng)典方劑研究具有復雜性和拓展性，更有重要意義。3. 經(jīng)典中藥方劑的研究思路和策略本次會議專家報告的特點是以自己及其團隊的親身科研經(jīng)歷，介紹了他們的選題、思路、策略、方法和成果?？蓺w納為以下幾類：3.1圍繞經(jīng)典方劑開展系統(tǒng)研究，實現(xiàn)對方劑的系統(tǒng)認識本次會議有8位專

9、家是以一個經(jīng)典方劑的長期研究結(jié)果為示范，探討了對中藥經(jīng)典方劑研究的思想和策略，提出了基于實踐的認識和見解。這些報告有：四物湯的方證結(jié)合研究（高月教授）；小柴胡湯抗抑郁作用研究（吳春福教授）；烏頭湯開痹止痛的整合作用機制（林娜教授）；六味地黃方的研究從現(xiàn)代藥理學和化學研究到新藥開發(fā)（周文霞教授）；葛根湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的現(xiàn)代研究（余伯陽教授）；逍遙散傳承與發(fā)展（秦雪梅教授）；此外還有基于雌激素受體樣作用對青娥方、二至丸的研究（樊官偉教授）和基于中藥復方有效成分組對小續(xù)命湯的研究（杜冠華教授）。上述報告從以下方面展示了中藥經(jīng)典方劑研究的成果和經(jīng)驗，一是研究工作的持續(xù)性和系統(tǒng)性。上述報告中的每個方劑的

10、研究時間都在10年以上，高月教授的四物湯持續(xù)了20余年；周文霞教授報告的六味地黃方是從老一輩藥理學家周金黃教授開始，張永祥教授又帶領(lǐng)周文霞團隊歷時30余年的工作。這些課題組圍繞一個方劑從作用機制、藥效物質(zhì)、方證相關(guān)、配伍原理等內(nèi)容開展系統(tǒng)的基礎研究，技術(shù)手段上既有分子藥理學的最新方法，又有系統(tǒng)生物學的各種組學技術(shù)，以及網(wǎng)絡藥理學技術(shù)，且從整體動物到器官組織再到細胞，分子水平不斷深入，充分挖掘經(jīng)典方劑的作用原理、配伍規(guī)律，以及方證相關(guān)性。形成了對具體方劑的比較全面的認識。高月教授還出版了四物湯現(xiàn)代研究與應用專著。二是從基礎研究到新藥研發(fā)的轉(zhuǎn)化。通過系統(tǒng)的基礎研究，不僅產(chǎn)生一大批理論成果，還依托四

11、物湯、六味地黃方、逍遙散等方劑研發(fā)了創(chuàng)新藥物，獲得臨床或生產(chǎn)批件。有效推動了中藥新藥的研發(fā)，提高了中藥新藥研發(fā)的水平。3.2基于中、西醫(yī)學理論或中西醫(yī)結(jié)合思想遴選經(jīng)典方劑，研發(fā)創(chuàng)新中藥在進行經(jīng)典方劑研究中，在浩瀚的傳統(tǒng)方劑中選擇適合研究的方劑是重要的科學問題，與會專家交流選擇方劑的經(jīng)驗和學術(shù)思想，對經(jīng)典方劑研究具有重要的參考價值。在報告專家中，孔令東教授從西醫(yī)的免疫代謝認識，選擇半夏厚樸湯、二妙丸類方、五苓散、柴胡疏肝散、黃連溫膽湯等經(jīng)典方劑，探討針對抑郁癥/代謝綜合征的治療意義，產(chǎn)出了一批高水平學術(shù)成果。余林中教授從中醫(yī)的清熱解毒治法入手，選擇涼膈散清熱方開展系統(tǒng)的研究，取得重要突破。高秀梅

12、教授依據(jù)更年期綜合征的中、西醫(yī)不同認識，選擇補陽藥青娥方和滋陰劑二至方兩個經(jīng)典方劑，針對更年期不同的時期（圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)期、絕經(jīng)后期）開展動態(tài)研究，先從配方顆粒的臨床觀察入手，在臨床實踐中調(diào)方優(yōu)化，再進行二次開發(fā)研究，最終研發(fā)了創(chuàng)新藥丹知青娥片，已獲得臨床批件。其團隊的樊官偉教授帶來的“基于雌激素受體樣作用的中藥復方研究”報告，給與會代表留下深刻印象。陸茵教授也從中醫(yī)的整體觀與西醫(yī)的還原論兩種醫(yī)學體系認知，給大家做了“關(guān)于經(jīng)典方劑研究的新思維”報告。報告專家研究對象均為經(jīng)典方劑，其選方過程均具有值得借鑒的選方內(nèi)涵。報告中選擇的方劑均是臨床療效確切，應用歷史悠久，為本領(lǐng)域?qū)＜夜J的經(jīng)典方。這些專

13、家在選方過程中能夠結(jié)合自身專長和興趣選方劑并形成研究方向。高月教授分享了她從工作崗位需求選擇四物湯研究的經(jīng)歷；吳春福教授從科研興趣和臨床應用的廣泛性報告了選擇小柴胡湯的體會；周文霞教授介紹了六味地黃方凝聚老中青三代科學家的選題與方向形成歷程；林娜、樊官偉和余伯陽教授從臨床出發(fā)選擇了自己專業(yè)特長的經(jīng)典方劑研究；杜冠華教授總結(jié)了自己經(jīng)典方劑的選方原則：“出自名家之手，應用歷史悠久，醫(yī)家廣泛認可，現(xiàn)代科技可究”；秦雪梅教授則是立足山西藥材資源優(yōu)勢選擇以柴胡為主要的逍遙散進行了十余年的研究，并開發(fā)出新的藥物制劑進入臨床研究。3.3分析我國中藥新藥注冊法規(guī)現(xiàn)狀，提出中藥新藥開發(fā)思路為了鼓勵經(jīng)典方劑的中藥

14、新藥研發(fā)，國家近來出臺了經(jīng)典方劑中藥新藥注冊相關(guān)政策。與會專家通過法規(guī)的解讀，提出中藥新藥研發(fā)的學術(shù)思想。段大躍教授的報告：從表型組學及全表型組關(guān)聯(lián)研究角度解讀“證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導原則”，從現(xiàn)代評價藥效的角度對指導原則進行解讀。趙軍寧教授的報告是“從中藥注冊分類調(diào)整看中藥復方新藥創(chuàng)制的有效性評價新思路”，根據(jù)分類凸顯的科學問題探討方劑的有效性研究，提出的中藥適度調(diào)節(jié)有效性評價新思路，為解決體現(xiàn)中藥特點的評價提供了可行路徑。孫曉波教授和呂圭源教授分別作了“經(jīng)典名方研究與注冊的思考”和“經(jīng)典名方的特點與新藥研發(fā)思考”的報告。各位專家都針對證候類免做臨床的中藥注冊，從審評角度提出了研究思路和需要注意的問題。3.4中藥復方的再創(chuàng)新與中醫(yī)藥國際化中藥經(jīng)典方劑的國際化不僅能夠促進中藥創(chuàng)新發(fā)展，更重要的是能夠讓中藥服務于人類，讓更多的人獲得中藥帶來的利益，提高健康水平。杜冠華、劉建勛、孫鶴3位專家長期從事新藥研發(fā)，積累了豐富的經(jīng)驗，且形成了自己獨特的學術(shù)思路，他們都是先從作用機制入手，聚焦于有效物質(zhì)，研發(fā)了物質(zhì)和機理基本清楚、質(zhì)量可控的現(xiàn)代中藥，且在中醫(yī)藥國際化上具有典型示范性。并針對中藥的國際化問題做了相關(guān)的學術(shù)報告。4. 展望中藥經(jīng)典方劑的現(xiàn)代研究是一項艱巨的任務，需要我們