李群輝-抗病毒治療的常見問題(2015.12.27)課件

1、抗病毒治療的常見問題首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院李群輝2015.12.27 行動(dòng)起來，向“零”艾滋邁進(jìn)！ -合力抗艾，共擔(dān)責(zé)任，共享未來！2022/8/262常見問題怎么看隨診復(fù)查化驗(yàn)單怎么知道治療是有效的怎么知道是否有耐藥性出現(xiàn)不良反應(yīng)怎么辦目前的流行情況怎樣抗病毒治療的新進(jìn)展.2022/8/265 2005年以后全球活著的HIV感染者數(shù)量及HIV相關(guān)死亡6678二、抗病毒治療藥物的發(fā)展10 Antiretroviral DevelopmentAIDS 1st reportedddIddCd4T3TC, SQVRTV, IDV, NVPNFV, DLV, ZDV/3TC, SQV-gcEFV

2、, ABCAPVLPV/RTV, ddI-EC, ZDV/3TC/ABCTDFEFV-600, 3TC-300, d4T-XRENF, NFV 625, ATV, FTC, FPV ABC/3TC, TDF/FTC, ddI genericSQV 500, TPV, ZDV generic, LPV/RTV tabsZDVReformulationsCoformulationsDRV, TDF/FTC/EFV19811984199419921991198519871995199619971999199820002001200220032005200420062007Maraviroc, Ral

3、tegravir2008EtravirineRilpivirine & Complera 2011(TDF/FTC/RPV)2022/8/2612Abacavir+3TC (Epizcom)Once Daily1996 - 20012001Tenofovir + Emtriva (Truvda)20062011-2 Pillsone Pill2022/8/2614TDF+FTC2022/8/2615FTC+TDF+EFVHAART ART 20042022/8/2616 抗病毒藥物種類（國家免費(fèi)、自費(fèi)）CCR5抑制劑MaravirocETRRPVATVDRVFTCAZT+3TCABC+3TCA

4、ZT+ABC+3TCTDF+FTCTDF+FTC+EFVDTGEVG17我國非免費(fèi)抗病毒治療藥物 （2012年）1、FTC2、ETV3、RPV4、ATV5、DRV6、T-207、MVC8、RAL2022/8/2618HAART Initiation Studies With Response Rates 65%Bartlett JA, et al. CROI 2005. Abstract 586.Patients With VL 50 copies/mL at Week 48 (%)40 50 60 70 80 90 1002022/8/26202022/8/2621 DHHS艾滋病抗病毒治療

5、指南（2014.6） 推薦方案：1、2NRTI+1NNRTI2、2NRTI+1PI3、2NRTI+1INSTI232022/8/2624國際治療指南 各地指南AIDS/臨床癥狀CD4500US DHHS 2013治療治療治療治療治療IAS-USA 2013治療治療治療治療治療中國 2013治療治療治療治療/EACS 2013治療治療治療治療考慮WHO 2013治療治療治療治療考慮26 我國抗病毒治療手冊(cè)指南的更新情況 （何時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療）2005年： CD4+200 治療，CD4+350 推遲治療2007年： CD4+200 治療，CD4+350 推遲治療2012年： CD4+350 治療，

6、CD4+500 推遲治療 2014年： CD4+500 治療，CD4+500 沒有規(guī)定27 DHHS治療方案更新（2015.05.08）Recommended Regimen Options 推薦方案INSTI-Based Regimens: DTG/ABC/3TConly for patients who are HLA-B*5701 negative (AI) DTG plus TDF/FTC (AI) EVG/c/TDF/FTConly for patients with pre-treatment estimated CrCl 70 mL/min (AI) RAL plus TDF/F

7、TC (AI)PI-Based Regimens: DRV/r plus TDF/FTCa (AI)Alternative Regimen Options 備選方案NNRTI-Based Regimens: EFV/TDF/FTC(BI) RPV/TDF/FTConly for patients with pre-treatment HIV RNA 200 cells/mm3 (BI)PI-Based Regimens: ATV/c plus TDF/FTC only for patients with pre-treatment estimated CrCl 70 mL/min (BI) A

8、TV/r plus TDF/FTC (BI) (DRV/c or DRV/r) plus ABC/3TC only for patients who are HLA-B*5701 negative (BIII for DRV/c and BII for DRV/r) DRV/c plus TDF/FTC only for patients with pre-treatment estimated CrCl 70 mL/min (BII)28 整合酶抑制劑DTG研究情況 2015-07-04HIV:DTG的藥物試驗(yàn) 1、DTG商品名叫Tivicay，是GSK旗下ViiV公司2012年開發(fā)的藥物。

9、SPRING-2, FLAMINGO, SINGLE三大臨床試驗(yàn)證明，每日僅需50mg的DTG是目前最強(qiáng)效的抗病毒藥，毒副作用輕微。2、何大一教授的三個(gè)月打一次針的gsk744藥物就是這種整合酶抑制劑的長(zhǎng)效版。Tivicay是ViiV Healthcare的產(chǎn)品，用“氨基甲酰吡啶酮基”修飾DTG得到的。GSK744本身半衰期很短，但把它包裝入納米懸浮顆粒形成GSK744LAP半衰期21-50天，就是常說的DTG。3、整合酶抑制劑是目前最有效的抗病毒藥，對(duì)核苷、非核苷、蛋白酶抑制劑耐藥毒株都有效。4、正在研發(fā)當(dāng)中的DTG與利匹韋林合成制劑此藥意義極重大，是抗病毒治療藥物的一次大躍進(jìn)。30Gile

10、ad公司研發(fā)歐美批準(zhǔn)的四合一新藥（2015.11）1、Stribild(E150mg/C150mg/F200mg/TDF300mg) 2、Genvoya(E150mg/C150mg/F200mg/TAF10mg) TAF（富馬酸替諾福韋艾拉酚胺）：腎及骨骼的毒性比TDF更小，劑量也很低2022/8/2631HIV職業(yè)暴露的預(yù)防預(yù)防方案：取消風(fēng)險(xiǎn)程度評(píng)估，只要評(píng)估為HIV暴露建議吃三聯(lián)藥物（而不像以前根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度不同區(qū)分是吃兩聯(lián)還是三聯(lián)），并把艾生特作為首選。2014年紐約州的最新指南除了艾生特，還推薦Dolutegravir(DTG)作為首選。檢測(cè)時(shí)間：美國全國指南建議用四代試劑檢測(cè)暴露后16

11、周，而紐約州指南建議12周即可。中國的HIV職業(yè)暴露指南2011年后沒有更新（相對(duì)落后）32 HIV職業(yè)暴露指南更新（2014.10）推薦TDF+FTC+RAL/DTG作為暴露預(yù)防的首選方案。 AZT不再被推薦為首選，因?yàn)橄啾萒DF，AZT有更多的副反應(yīng)，且在有效性上相比TDF沒有更多優(yōu)勢(shì)。當(dāng)出現(xiàn)以下情況，推薦對(duì)感染源病人RNA進(jìn)行檢測(cè)；(出現(xiàn)以下情況，應(yīng)進(jìn)行PEP一直到HIV RNA檢測(cè)結(jié)果出來)：病人HIV初篩結(jié)果是陰性的，但出于前6周的窗口期病人HIV初篩結(jié)果陽性，但確診結(jié)果不確定33 中斷治療后再次治療DTG+RPV2022/8/2634Note: PMTCT, Screening t

12、ransfusions, Harm reduction, Universal precautions, etc. have not been included this is focused on reducing sexual transmission行為干預(yù)禁欲忠誠HIV自愿咨詢檢測(cè)Coates T, Lancet 2000Sweat M, Lancet 2011男用避孕套女用避孕套間斷治療（STI）Grosskurth H, Lancet 2000包皮環(huán)切 Auvert B, PloS Med 2005 Gray R, Lancet 2007 Bailey R, Lancet 2007治

13、療即預(yù)防Cohen M, NEJM 2011Donnell D, Lancet 2010Tanser F, Science 2013陰道殺滅劑Abdool Karim Q, Science 2010Grant R, NEJM 2010 (MSM)Baeten J , 2011 (Couples)Thigpen M, 2011 (Heterosexuals)Choopanya K, 2013 (IDU)暴露前預(yù)防暴露后預(yù)防Scheckter M, 2002 HIV預(yù)防ARV預(yù)防35U.S.A模擬圖 HIV新發(fā)感染年10年預(yù)防顧客提供避孕套穩(wěn)定性伴PrEP早期 ART減少性交易次數(shù)Baseline

14、 50% 下降 ?36 2 distinct epidemiologic settings: Lima, Peru and San Francisco, U.S.A36五、如何判斷治療的失??？2022/8/2637治療失敗治療失敗和二線藥物 時(shí)間2022/8/2638病毒學(xué)失敗最早出現(xiàn)的是病毒學(xué)失敗定義：未能達(dá)到抑制病毒復(fù)制并維持 HIV RNA400 拷貝/ml2022/8/2639病毒學(xué)失敗病毒抑制不完全： 24 周后，連續(xù) 2 次血漿中 HIV RNA400 拷貝病毒反彈 ： 病毒曾經(jīng)被完全抑制，但是目前400 拷貝/ml持續(xù)低水平病毒血癥： 病毒載量可以檢出，但 HIV RNA1,00

15、0 拷貝/ml一過性病毒血癥：光點(diǎn)現(xiàn)象（blips） 病毒被完全抑制后，偶爾一次可以檢測(cè)到HIV RNA2022/8/2640病毒學(xué)失敗類型Courtesy of David H. Spach， MD; NW AETC， University of Washington開始服藥 開始服藥病毒未抑制就出現(xiàn)病毒學(xué)失敗最初病毒抑制然后出現(xiàn)病毒學(xué)失敗時(shí)間時(shí)間2022/8/2641免疫學(xué)失敗無論病毒是否被完全抑制 1、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（連續(xù)2次間隔3月以上）下降到低于治療前的基線水平 2、或降低至峰值的 50% 3、或持續(xù)低于 100/mm3均可考慮發(fā)生了免疫學(xué)失敗2022/8/2642臨床失敗2

16、022/8/2643懷疑治療失敗需要考慮的因素 藥量不足藥物相互作用吸收減少新陳代謝加強(qiáng)其他消化道疾病藥物的不良反應(yīng)免疫重建綜合癥2022/8/2644更換抗病毒治療方案應(yīng)遵循基本原則1、不影響病毒抑制效果2、減少服藥的片數(shù)和用藥次數(shù)，提高依從性3、減少藥物的毒、副作用，提高治療的耐受性4、避免非口服給藥5、減少或解除藥物間的相互作用6、妊娠期間治療方案的優(yōu)化7、降低治療費(fèi)用2022/8/2645六、耐藥問題耐藥的檢測(cè)1、原發(fā)性耐藥：在治療前2、繼發(fā)性耐藥：在治療后 （藥物更換時(shí)機(jī)復(fù)雜、臨床分期、 CD4T淋巴細(xì)、HIV-VL等不能完全準(zhǔn)確評(píng)估患者是否發(fā)生耐藥，故應(yīng)爭(zhēng)取為患者進(jìn)行耐藥檢測(cè)）3、

17、方法：基因型、表型4、結(jié)果分析：HIV-DB系統(tǒng)（美國斯坦福大學(xué)） S、P、L、I、H2022/8/2647藥物類別基因屏障（GB）*無增強(qiáng)劑的PI1NNRTI1NRTI1融合酶抑制劑1有增強(qiáng)劑的PI38 藥物（類別）的基因屏障* General estimation of approved drugs, November 20062022/8/2648NRTI標(biāo)志性突變49位點(diǎn) 藥物41, 67, 70, 210,215, 219ZDV41, 67, 70, 210,215, 219d4T 3TC FTCTDFM184VK65RL74VDDI ABC2022/8/264950 TAMs：（S

18、tavudine、Zidovudine ）41L, 33.5% 67N, 24.9% 70R, 22.6% 210W, 19.1% 215Y, 34.7% 219Q/E, 15.1% NRTI治療病人出現(xiàn)突變基因頻率 (Rhee)AZTLW210TYF215KQE219ML41DN67KR70416770210215219d4TM41LD67NK70RK210WT215YMK219Q/E2022/8/265051Multi-nRTIResistance: 151 ComplexAV62VI75FL77YF116MQ151Multi-nRTIResistance:69 InsertionComp

19、lexInsertRK6970AV62ML41LW210YFQETK215219 69插入和Q151M,TAMs復(fù)合體Multi-nRTIResistance (TAMs)ML41DRNK6770LW210YFQETK215219Johnson A et al. 2005TAMs69iSS,Q151M41, 67, 70, 210, 215, 219, and 44,118Plus M184V = whole class resistanceTAMs2022/8/2651 NNRTIs耐藥突變136-18952V106MK103NY181CIY188LK101EG190S N V P 2022

20、/8/265253YCI 181KCINY103181Wild typeKN103NKLI100103NVP or或EFVEFVTMC 125 287TMC 125 287TMC 125 287耐藥性增加K103NK103NK103NY181CY181C NNRTIs耐藥突變136-1892022/8/2653 更換治療方案考慮因素2022/8/2654二線藥物的治療方案耐藥突變特點(diǎn)藥物選擇發(fā)生M184V位點(diǎn)突變?nèi)岳^續(xù)使用3TC僅有NNRTIs突變，未發(fā)生任何NRTIs突變可以僅將NNRTI替換為L(zhǎng)PV/r如發(fā)生NRTIs高度耐藥，可能對(duì)TDF不敏感仍可更換為TDF （有耐藥檢測(cè)結(jié)果時(shí)）202

21、2/8/2655國家免費(fèi)二線治療方案（沒有耐藥檢測(cè)結(jié)果時(shí)）成人一線治療方案成人二線治療方案d4T/AZT + 3TC + NVP/EFVTDF + 3TC + NVP/EFVTDF + 3TC + LPV/rAZT + 3TC + LPV/r兒童一線治療方案兒童二線治療方案d4T/AZT + 3TC + NVP/EFVABC + 3TC + NVP/EFVABC + 3TC + LPV/rAZT + 3TC + LPV/r2022/8/2656二線藥物的治療方案（沒有耐藥檢測(cè)結(jié)果時(shí)） 經(jīng)驗(yàn)推薦方案： 目標(biāo)人群 原來方案 二線方案成人/青少年AZT/d4T+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+

22、LPV/rAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/rHIV/TB使用包含利福布汀避免使用含有利福平二線方案選擇同上 HIV/HBV/HCVTDF+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rAZT/D4T+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/r 2022/8/2657七、如何看檢測(cè)的化驗(yàn)單1、三大常規(guī)（血、尿、便）2、T-細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)3、病毒載量（40c/ml、90g/L) d4T神經(jīng)障礙或胰腺炎 脂肪萎縮(可致不可逆不良反應(yīng), 作為AZT備用) NVP嚴(yán)重肝毒性嚴(yán)重皮疹（避免與利福平合用) EFV持續(xù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性(癲癇/嚴(yán)重精神疾病及懷孕前3個(gè)月禁用) TDF或 d4T TDF或AZT EFV或LPV/r NVP或LVP/r更