四川大學 醫(yī)療器械生物學評價

1、醫(yī)療器械生物學評價與GB/T 16886(ISO10993)系列標準國家生物醫(yī)學材料工程技術研究中心四川大學生物材料工程研究中心四川醫(yī)療器械生物材料和制品檢驗中心袁暾2013.10全文大綱 醫(yī)療器械和醫(yī)療器械安全性評價 醫(yī)療器械生物學評價意義、概念及其標準體系 醫(yī)療器械生物學評價的核心標準：GB/T16886.1（ISO 109931） 醫(yī)療器械生物學評價的原則及在產品開發(fā)，質量和風險控制中的應用 醫(yī)療器械生物學評價-器械分類 醫(yī)療器械生物學評價-生物學評價試驗 醫(yī)療器械生物學評價-試驗保證，臨床數據及風險控制醫(yī)療器械-概念與定義醫(yī)療器械定義：單獨或者組合用于人體的儀器設備、器具、材料或者其他

2、物品，包括所需的軟件。使用目的：疾病、損傷或殘疾的預防、診斷、治療、監(jiān)護、緩解或者補償；解剖或生理過程的研究、替代或者調節(jié)；妊娠控制等。其用于人體（體表及體內）的作用不是用藥理學、免疫學或者代謝的手段獲得，但可能有這些手段參與并起一定輔助作用醫(yī)療器械不是藥物，但不排除與藥物共同作用，以達到預期目的醫(yī)療器械-分類 醫(yī)療器械1、無源器械2、有源器械無源醫(yī)療器械：其作用或效力的產生不是依靠電能或其他能源，而直接由人體自身或重力提供的醫(yī)療器械植入材料及無源植入器械、介入器械、人工器官、人工皮膚及敷料、縫合及粘合材料及制品、眼科材料及器具、組織工程產品、醫(yī)用耗材、口腔材料、試劑及無源手術器械等。有源醫(yī)療

3、器械：需要能源來驅動的醫(yī)療器械。醫(yī)療器械安全性評價的重要性和意義 醫(yī)療器械是特殊產品，關系到使用者的安危基本要求安全，有效！ 風險與風險的控制與人體接觸（直接，間接）、介入或植入體內的醫(yī)療器械都存在一定的風險性。（*有源器械的應用部件） 風險控制的重要手段安全性評價對醫(yī)療器械生物材料的監(jiān)督管理與藥品相似，由國家統(tǒng)一對其實行注冊審批制度，必須進行生物學評價與臨床研究。對醫(yī)療器械安全有效負責的最終責任人是生產企業(yè)！安全性評價-技術性能指標要求基本理化性能：常用控制指標，要求明確，相對簡單有效，舉例：材料化學成分，機械性能，表面性質等；理化生物特殊生物學評價，遵循GB/T16886系列標準，以結果為

4、導向，解決目前科學發(fā)展對理化性質與生物反應之間關系認識不足的問題；根據產品的特定預期用途，需特別考慮的評價項目；例：頂破強度，疲勞和磨損性能等；風險控制的原則與人體接觸醫(yī)療器械產品研發(fā)流程同理化性能評價相同，生物學評價可以由研發(fā)，生產企業(yè)在產品開發(fā)及質量控制過程中自行開展。實際上，企業(yè)明確產品各項性質后再送交CFDA認可的檢測機構進行評價，能夠節(jié)省時間和費用全文大綱 醫(yī)療器械和醫(yī)療器械安全性評價 醫(yī)療器械生物學評價意義、概念及其標準體系 醫(yī)療器械生物學評價的核心標準：GB/T16886.1（ISO 109931） 醫(yī)療器械生物學評價的原則及在產品開發(fā)，質量和風險控制中的應用 醫(yī)療器械生物學評價

5、-器械分類 醫(yī)療器械生物學評價-生物學評價試驗 醫(yī)療器械生物學評價-試驗保證，臨床數據及風險控制生物學評價的重要性和意義醫(yī)療器械/生物材料用于臨床的常見目的是：1、取代或修復病變組織；2、暫時或永久替代已基本喪失功能的病變器官。因此醫(yī)療器械或生物材料可能與人體組織接觸，甚至是長期或持久接觸。醫(yī)療器械生物材料應用于臨床是為了增進人類健康。由于器械或材料的生物學性能不好可能會帶來嚴重的后果，反而危害人類健康，所以，對醫(yī)療器械生物材料應用于人體前必須進行生物學評價。生物學評價的重要性和意義醫(yī)療器械或生物材料與人體組織接觸或植入人體后可能發(fā)生的反應：1、材料或器械被機體接受；由于器械或材料的物理、化學

6、、力學和生物學性能等各方面的性能優(yōu)良，能被機體所接受，未出現(xiàn)組織反應或只出現(xiàn)輕微的組織反應；2、材料或器械部分被機體組織接受；因材料或器械的某些性能還不能為機體接受而出現(xiàn)一些不良反應；3、材料或器械不能為機體組織接受，因而引起很多不良反應。理化性質與生物反應之間關系認識不足生物學評價的重要性和意義醫(yī)療器械或生物材料生物危害的可能：1、材料造成的生物學危害；2、器械不能達到預期性能導致的生物學危害。醫(yī)療器械或生物材料引起人體的不良生物學反應：1、全身反應；2、局部反應。生物學評價標準主要針對與人體接觸的醫(yī)療器械，提供生物學評價程序，評價器械對細胞，組織，器官系統(tǒng)及機體的有害作用，并通過以上綜合評

7、價預測其在臨床使用時是否安全。醫(yī)療器械生物學評價的標準體系1.1通用標準（4項）- 相關標準2.12.22.3生物學 降解試理化試驗標準試驗方法標準驗標準（11項） （4項） （3項）31注：主要是指GB16886系列及其它國家標準74醫(yī)療器械生物學評價通用標準（4項） GB/T 16886.1-2011 醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗(ISO 10993-1:2009) GB/T 16886.2-2000 醫(yī)療器械生物學評價 第2部分：動物福利要求(ISO 10993-2:1992) ISO10993.8- 醫(yī)療器械生物學評價 第8部分：生物學試驗參照樣品的選擇和定

8、性(中止撤消） GB/T 16886.12-2005 醫(yī)療器械生物學評價 第12部分：樣品制備與參照樣品(ISO 10993-12:2002)（2007） YY/T 0297.1-1997 醫(yī)療器械臨床調查(ISO14155:1996) YY/T 0297.2-1997 臨床調查試驗方案(ISO14155:1996)醫(yī)療器械生物學評價生物學試驗方法標準（11項） GB/T 16886.3-2008 醫(yī)療器械生物學評價 第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗 (ISO 10993-3:1997) GB/T 16886.4-2003 醫(yī)療器械生物學評價 第4部分：與血液相互作用試驗選擇(ISO1

9、0993-4:2002) GB/T 16886.5-2003 醫(yī)療器械生物學評價 第5部分：體外細胞毒性試驗(ISO 10993-5:19992009) GB/T 16886.6-2009 醫(yī)療器械生物學評價 第6部分：植入后局部反應試驗(ISO 10993-6:2007) GB/T 16886.10-2005 醫(yī)療器械生物學評價 第10部分：刺激與致敏試驗(ISO 10993-10:2002) GB/T 16886.11-2009 醫(yī)療器械生物學評價 第11部分：全身毒性試驗(ISO 10993-11:2006) GB/T 16886.16-2003 醫(yī)療器械生物學評價 第16部分：降解產物

10、和可溶出物的毒代動力學研究設計(ISO 10993-16:1997) GB/T 16886.17-2005 醫(yī)療器械生物學評價 第17部分：可濾瀝物允許限量的建立 (ISO10993-17:2002) GB/T 16886.20-2010 醫(yī)療器械生物學評價 第20部分：醫(yī)療器械免疫毒理學試驗原理和方法(ISO 10993-20:2006) GB/T 16175-2008 醫(yī)用有機硅材料生物學評價試驗方法 GB14233.2-2005 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學試驗方法醫(yī)療器械生物學評價-降解試驗標準（4項） GB/T 16886.9-2001 醫(yī)療器械生物學評價 第9

11、部分：潛在降解產物的定性和定量框架(ISO 10993-9:1999)（2010） GB/T 16886.13-2001醫(yī)療器械生物學評價 第13部分：聚合物醫(yī)療器械的降解產物的定性與定量(ISO 10993-13:1998)（2010） GB/T 16886.14-2003醫(yī)療器械生物學評價 第14部分：陶瓷降解產物的定性與定量(ISO 10993-14:2001) GB/T 16886.15-2003 醫(yī)療器械生物學評價 第15部分：金屬與合金降解產物的定性與定量(ISO 10993-15:2000) YY/T 0473-2004 外科植入物 聚交酯共聚物和共混物 體外降解試驗（ISO 1

12、5814:1999） YY/T 0474-2004 外科植入物用聚L-丙交酯樹脂及制品 體外降解試驗（ISO 13781:1997） YY/T 0511-2009 多孔生物陶瓷體內降解和成骨性能評價試驗方法醫(yī)療器械生物學評價-相關理化試驗標準（3項） GB/T 16886.7-2001 醫(yī)療器械生物學評價 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量(ISO 10993-7:1995) GB/T 16886.18-2009 醫(yī)療器械生物學評價 第18部分：材料化學定性(ISO 10993-18:2005) GB/T 16886.19-2009 醫(yī)療器械生物學評價 第19部分：材料理化.機械和形態(tài)定性(ISO

13、10993-19:2006) YY/T 0616-2007 一次性使用橡膠手套生物學評價要求與試驗方法全文大綱 醫(yī)療器械和醫(yī)療器械安全性評價 醫(yī)療器械生物學評價意義、概念及其標準體系 醫(yī)療器械生物學評價的核心標準：GB/T16886.1（ISO 109931） 醫(yī)療器械生物學評價的原則及在產品開發(fā)，質量和風險控制中的應用 醫(yī)療器械生物學評價-器械分類 醫(yī)療器械生物學評價-生物學評價試驗 醫(yī)療器械生物學評價-試驗保證，臨床數據及風險控制GB/T16886.1（ISO 109931）的重要性GB/T16886.1和GB9706.1組成了醫(yī)療器械安全保證兩大標準體系是GB/T 16886系列標準的綱

14、領性標準是推薦性標準，給出了正確評價醫(yī)療器械生物安全性的方法和指南醫(yī)療器械的審查者和評價者必須掌握醫(yī)療器械生產者應該熟悉GB/T 16886.1(ISO10993-1)標準特點 它是建立在科學的風險管理基礎之上的產物。體現(xiàn)了醫(yī)療器械評價領域中的新思維和新觀念。實現(xiàn)了全球統(tǒng)一。具有三個鮮明的特點：注重合理的評價程序注重運用現(xiàn)有的信息強調生物安全性評價，不能絕然脫離器械的總體設計 GB/T 16886.1的作用是以一個框架結構，幫助設計使用動物數量最少、評價風險最小、評價速度最快的生物學評價方案。GB/T 16886.1(ISO10993-1)標準特點 GB/T16886把醫(yī)療器械分為與人體直接或

15、間接接觸和與人體不接觸兩類。 GB/T16886不涉及與身體不直接接觸也不間接接觸的材料和器械,也不涉及由于機械故障所引起的生物學危害。 GB/T16886 涉及器械/材料的毒理學，不涉及微生物學。 在器械的總體設計中, 除了生物性能以外, 還應考慮其他一些重要的材料特性。該標準則對下列方面給出指南：a) 指導醫(yī)療器械生物學評價的基本原則;b) 按器械與人體接觸的部位和時間分類的定義;c) 選擇合適的試驗。GB/T 16886.1 評價要求1. 按程序開展生物學評價2. 對醫(yī)療器械最終產品進行評價3. 對醫(yī)療器械組成材料進行評價4. 生物學評價應建立在文獻評審和材料表征基礎上5. 生物學評價應

16、以器械生產過程穩(wěn)定為前提6. 生物學試驗中優(yōu)先進行體外試驗7. 動物試驗應在臨床研究前開展8. 評價和試驗人員應根據器械/材料與人體接觸類型評價與設計試驗方案9. 善待試驗動物10應利用風險分析對生物學試驗結果進行評價GB/T 16886.1 評價要求 數據組（data set）：用以表征器械生物學反應所需的各種來源的信息。需要注意的是，GB/T16886.1-2011要求根據該標準中表A.1來確定評價所需的數據組。標準強調醫(yī)療器械新產品生物學評價的數據組應完整，但數據組的來源并不局限在“試驗”上，而是盡量用已有信息（包括資料評審和臨床評價），試驗只是用于對欠缺數據的補充。數據組來源和齊全性具

17、體可以包括：文獻評審、臨床經驗和生物學試驗。文獻評審見標準中附錄C。全文大綱 醫(yī)療器械和醫(yī)療器械安全性評價 醫(yī)療器械生物學評價意義、概念及其標準體系 醫(yī)療器械生物學評價的核心標準：GB/T16886.1（ISO 109931） 醫(yī)療器械生物學評價的原則及在產品開發(fā)，質量和風險控制中的應用 醫(yī)療器械生物學評價-器械分類 醫(yī)療器械生物學評價-生物學評價試驗 醫(yī)療器械生物學評價-試驗保證，臨床數據及風險控制醫(yī)療器械生物學評價的基本原則醫(yī)療器械生物學評價應遵循以下原則1)材料或器械的選擇與評價應遵循一定的評價程序；2)在設計階段就應對材料的選擇和試驗程序進行判斷并形成文件。3)專家評價的原則：生物學評

18、價應由具有理論知識和實踐經驗、能對各種材料的優(yōu)缺點和試驗程序的適用性進行判斷的專業(yè)人員進行策劃、實施并形成文件。設計階段-選擇器械材料時要考慮的因素在醫(yī)療器械的設計過程中，設計者要首先考慮選擇何種材料。在確定所選用的材料之前，應收集有關材料信息，權衡各種材料的優(yōu)缺點。為保證最終產品在人體上使用的安全性，評價程序應包括對所選材料的生物學評價。選擇器械材料時, 為滿足器械的各種性能要求, 就要考慮以下諸多因素: a) 化學性能; b) 生物學性能; c) 物理學性能; d) 電學性能; e) 形態(tài)學性能; f) 力學性能; g) 其他性能。最終產品生物學安全性應考慮的因素 產品設計完成后，還要考慮

19、最終產品的生物安全性。除材料外還有其他因素影響最終產品的生物安全性，這些因素(不局限于所選用的材料）包括:a) 制造所用材料；b) 預期的添加劑、工藝污染物和殘留物；c) 可瀝濾物質；d) 降解產物；e) 其他組件及其在最終產品中的相互作用；f) 最終產品的性能與特點；g) 最終產品的物理特性，包括但不限于：多孔性、顆粒大小、形狀和表面形態(tài)等。生物學評價與化學表征 應在進行任何生物學試驗之前鑒別材料化學成分并考慮其化學表征（見GB/T 16886.18），如果器械的物理作用影響生物相容性，應加以考慮（見GB/T 16886.19） 對化學成分進行定性和定量分析, 雖不屬于生物學試驗的項目, 卻

20、是醫(yī)療器械生物學評價體系的重要組成部分。對材料進行定性定量分析的結果，可能避免不必要的生物學試驗(ISO10993-18對此有詳細的描述)。產品生物學性能的重新評價 醫(yī)療器械在下列情況下,應考慮對材料或最終產品重新進行生物學評價:a) 制造產品所用材料來源或技術規(guī)范改變時；b) 產品配方、工藝、初級包裝或滅菌改變時；c) 涉及貯存的制造商使用說明書或要求的任何改變，如貯存期和/或運輸改變時 ；d) 產品預期用途改變時；e) 有證據表明產品用于人體后出現(xiàn)了不良反應時。產品用途改變是指：產品的接觸性質改變產品的作用時間改變產品的應用群體改變生物學評價試驗應考慮的因素由于醫(yī)療器械的材料與用途對其生物

21、安全性起決定性作用，如果能夠證明注冊產品材料和用途與上市產品具有等同性，就表明注冊產品具有最基本的生物安全保證。但這還不足以證明注冊產品與上市產品具有完全的等同性，還應當證明兩者的生產過程（加工過程、滅菌過程、包裝等）是否相同，因為生產過程也可能會引入新的有害物質（滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物）。注：與自家生產的上市產品進行比較，往往比與他家生產上市產品進行比較更現(xiàn)實、更具可操作性。全文大綱 醫(yī)療器械和醫(yī)療器械安全性評價 醫(yī)療器械生物學評價意義、概念及其標準體系 醫(yī)療器械生物學評價的核心標準：GB/T16886.1（ISO 109931） 醫(yī)療器械生物學評價的原則及在產品開發(fā)，質量和風險控

22、制中的應用 醫(yī)療器械生物學評價-器械分類 醫(yī)療器械生物學評價-生物學評價試驗 醫(yī)療器械生物學評價-試驗保證，臨床數據及風險控制生物學評價試驗應考慮的因素 1). 器械作用類型：醫(yī)療器械最終產品潛在危害范圍很廣，對人體危害程度取決于對人體的作用類型。器械對人體的作用包括短期作用（如：急性毒性、皮膚、眼或結膜刺激、致敏、溶血、血栓形成）和長期或特異性毒性作用如:亞慢性毒性或慢性毒性、遺傳毒性、致癌性、生殖毒性(包括致畸性)。 2). 器械分類：為了簡化試驗選擇, 需根據器械與人體的接觸性質、程度、時間、頻次，對器械進行分類。不同接觸類型的器械應用于人體時，對人體安全的影響是不同的，該標準是根據產品

23、的接觸類型來選擇生物學試驗項目。確定器械類別以后, 便可根據其分類按標準中第6章規(guī)定選擇評價試驗項目 為減少不必要的重復，節(jié)省動物資源，試驗應遵循以下兩個原則:a) 在進行體內試驗(動物試驗)前，應盡可能地先進行體外篩選試驗。b) 對試驗數據應予以保留, 數據積累到一定程度就可進行綜合分析。醫(yī)療器械生物學評價-分類原則一般來講： 對同一種材料而言, 接觸體表比植入體內、短期接觸比持久接觸對人體的危害要小。 植入到組織要比植入到血液循環(huán)系統(tǒng)對人體的危害要小。 由此可見，各種醫(yī)療器械由于與人體接觸的途徑和時間的不同、對其生物安全性要求也就不同。 因此，標準要求在選擇生物學評價試驗項目之前，應首先按

24、器械接觸途徑和接觸時間對器械進行分類。醫(yī)療器械生物學評價-器械分類按與人體接觸性質分類 非接觸器械（GB/T16886標準不涉及） 表面接觸器械 a) 皮膚；b) 粘膜；c) 損傷表面 外部接入器械 a) 血路, 間接； b) 組織/骨/牙質接入；c) 循環(huán)血液 植入器械 a) 組織/骨；b) 血液按與人體接觸時間分類 a) 短期接觸(A): 一次或多次使用接觸時間在24h以內的器械; b) 長期接觸(B): 一次、多次(累積)或長期使用接觸時間在24h以上30日以內的器械; c) 持久接觸(C):一次、多次(累積)或長期使用接觸超過30日的器械。注：a)器械兼屬兩種以上時間分類，應執(zhí)行較嚴的

25、試 驗要求。b)對于多次使用的器械，應考慮潛在的累積作用，按這些接觸的總時間對器械進行歸類。表1 表面接觸器械A 粘附電極、壓縮繃帶、監(jiān)測器探頭；皮膚粘膜B 急救繃帶、固定帶C 外科矯形固定用制品、體外假體AB人工排泄口（用于人工肛門）、泌尿系統(tǒng)沖洗用導管、泌尿系統(tǒng)診斷導管、尿道造影導管、接觸鏡、陰道內或消化道器械(胃管、乙狀結腸鏡、結腸鏡、胃鏡)、支氣管鏡胃腸道用導管：進食管、胃腸道引流、灌注、清洗和取樣用導管、肛門管；呼吸道用導管：吸痰用導管、氣管內導管（包括麻醉用氣管插管）、供氣管道、給氧管道；泌尿系統(tǒng)用導管：尿道用導管CABC接觸眼鏡、宮內避孕器、義齒、畸齒矯正器外科用敷料、潰瘍、燒傷

26、、肉芽組織治療器械損傷皮膚急救繃帶、“創(chuàng)可貼”創(chuàng)傷、愈合和保護用敷料（燙傷用敷料等）表2 外部接入器械AB外科用乳膠手套、吸引管、腹腔鏡、關節(jié)內窺鏡、皮膚鉤 ；組織和骨治療腹水用留臵針、透析血液循環(huán)用的吸附柱、膽管治療用導管、經皮膚穿刺膽管引流導管、食管靜脈曲張止血帶氣囊導管、瘺道用導管、氣管切開用導管、腦積液引流導管、連續(xù)灌注或引流用導管（經皮留臵）、組織擴張器C腹膜透析管和套管、齒科水門汀、齒科充填材料間接 A 注射器、注射針、帶翼輸液針、采血器、輸血器、白細胞過濾器、延長器、轉移器、與血液接自體血液回輸裝臵BC輸液器、靜脈輸液留臵針觸表2 外部接入器械(續(xù))A 心室放射學檢查用血管導管、

27、心臟外科手術用導管、心臟診斷和治療用導管、導管套、引導器、擴張器和導絲、主動脈內氣囊反搏用導管、膜式血漿分離器（用于收循環(huán)血液集血漿）、采集血漿用導管、血漿分離器、膜式血漿成分分離器、血漿灌流柱（用于選擇性血漿吸附、免疫調理等）、血漿灌注導管、血液灌流吸附柱（用于重癥肝炎等）、血液灌流導管、一次性使用的自體血液回輸器、氧合器（體外循環(huán)用）、體外循環(huán)用儲血器、體外循環(huán)血液過濾器、體外循環(huán)吸引器、體外循環(huán)熱交換器、體外循環(huán)用血液導管、血液濃縮器、血液灌流柱（用于免疫調理等）B 靜脈內留臵導管、帶套管穿刺針、血液透析用血液進出導管、血流監(jiān)測導管、治療腹水用過濾器和濃縮器、治療腹水用導管、血液透析器、

28、血液透析留臵針、血液灌流吸附柱（用于腎輔助治療）、血液過濾器、體外膜式氧合器、體外膜式氧合器儲血器、體外膜式氧合器血液過濾器、體外膜式氧合器吸引管、體外膜式氧合器熱交換器、體外膜式氧合器用導管、連續(xù)血液過濾器、連續(xù)血濾過濾器用導管、血袋C 腸道外營養(yǎng)中心靜脈輸注導管（人工腸道等）、心室輔助裝臵（半體內裝臵）、人工胰臟（半體內裝臵）表3 體內植入器械AB骨 /吸收性外科縫合線和夾、非吸收性外科縫合線、人工肌腱、視網膜剝離手術用材料、暫時性使用的心臟起搏器、神經肌肉內傳感器和刺激器 ；組織C頜面部修復材料、外科矯形內固定制品、骨內器械、人工骨、人工關節(jié)、骨水泥、人工硬腦膜、人工乳房、植入式軟組織擴

29、張器、人工耳、植入式心臟起搏器、人工喉、人工晶狀體、皮下植入藥物給入器械、植入牙、體內植入避孕藥物緩釋材料、降解材料和制品、人工肌腱、透明質酸鈉、管腔支架A血液 B暫時使用的心臟起搏器電極、永久性起搏器電極C 機械或生物心臟瓣膜、人工心臟瓣環(huán)、人工或生物血管、心臟和血管修補片、動靜脈短路管道、血管內支架醫(yī)療器械/材料生物學評價-器械分類表按上述分類原則，表1、表2和表3中列出了各種器械分類舉例。需要說明的是，對于表中未列出的材料和器械也要按以上分類原則進行分類。分類不是絕對的，切忌不加分析對號入座，要根據產品的使用說明書及具體產品使用情況分類。全文大綱 醫(yī)療器械和醫(yī)療器械安全性評價 醫(yī)療器械生

30、物學評價意義、概念及其標準體系 醫(yī)療器械生物學評價的核心標準：GB/T16886.1（ISO 109931） 醫(yī)療器械生物學評價的原則及在產品開發(fā)，質量和風險控制中的應用 醫(yī)療器械生物學評價-器械分類 醫(yī)療器械生物學評價-生物學評價試驗 醫(yī)療器械生物學評價-試驗保證，臨床數據及風險控制GB/T 16886.1-生物學評價試驗選擇 按器械類別選擇生物學評價試驗項目。 GB/T 16886.1用于確定各種器械和作用時間類型應考慮的基本評價試驗及必要時應考慮的補充評價試驗。 由于醫(yī)療器械的多樣性, 對任何一種器械而言, 所確定的各種試驗并非都是必須的或可行的，應根據器械的具體情況考慮應做的試驗。表中

31、未提到的其他試驗也可能是必須做的。 應對所考慮的試驗、選擇和/或放棄試驗的理由進行記錄。GB/T 16886.1-生物學評價試驗作為總的風險管理過程的一部分,當認為有必要進行醫(yī)療器械生物學試驗時還應做到以下幾點： a)試驗應在無菌的最終產品上、或取自最終產品上有代表性的樣品上、或與最終產品同樣方式加工（包括滅菌）的材料上進行 ; b) 選擇試驗過程應充分考慮各有關因素; c) 如果是制備器械浸提液, 溶劑及浸提條件應與最終產品的性質和使用相適應; d) 適宜時，試驗應有相應的陽性對照和陰性對照; e) 試驗結果不能保證器械無潛在的生物學危害,器械在臨床使用期間還應認真觀察對人體所產生不希望有的

32、副反應或不良事件GB/T 16886.1-生物學評價試驗生物學試驗應在符合GLP要求的專業(yè)實驗室進行；在進行體內試驗(動物試驗)前，應盡可能地先進行體外（篩選）試驗；保留和積累試驗數據,試驗報告中的信息應詳盡。GB/T 16886.1-基本評價試驗基本評價試驗是指一般情況下應予考慮的基本生物學反應試驗。包括：1、細胞毒性試驗2、皮膚致敏試驗（遲發(fā)型超敏反應）3、刺激試驗4、皮內反應試驗5、急性全身毒性試驗6、亞慢性毒性(亞急性毒性)試驗7、遺傳毒性試驗8、植入試驗9、血液相容性試驗GB/T 16886.1-需考慮的評價試驗這些評價試驗具有以下特點：a）試驗不具有普遍性，如生殖與發(fā)育毒性、生物降

33、解；b）試驗復雜、周期長、費用高；c）試驗方法不成熟，還處于發(fā)展階段。選擇做這些試驗時宜在風險評定的基礎上根據具體接觸性質和接觸周期慎重考慮。考慮的評價試驗有：1、慢性毒性試驗2、致癌性試驗3、生殖與發(fā)育毒性試驗4、生物降解試驗5、毒代動力學研究6、免疫毒理學試驗生物學試驗項目-細胞毒性試驗細胞毒性試驗:采用細胞培養(yǎng)技術，測定器械、材料和/或其浸提液引起的細胞改變（細胞溶解，細胞死亡等）、對細胞生長的抑制和對細胞的其他影響。其試驗方法有：1.1浸提液試驗法;1. 2.直接接觸試驗法；1. 3間接接觸法；1. 3.1.瓊脂覆蓋法；1. 3.2.濾膜擴散法。該試驗屬體外試驗，能在短期內檢出供試品對

34、細胞新陳代謝功能的影響，對毒性物質具有較高的敏感性，從而能快速篩選材料。因此，為生物學試驗中首選試驗項目。生物學試驗項目-致敏試驗采用適宜的動物模型，測定器械、材料和/或其浸提液潛在的接觸致敏作用。致敏試驗的方法很多，在ISO10993中主要有兩個方法：2.1 最大計量耐受法2.2 斑貼法注:ISO新標準草案中增加了LLNA法(小鼠局部淋巴結試驗)為了減少試驗動物數量，國際標準中提倡，可以將致敏、刺激和皮內反應試驗結合起來開展。像這種將幾個基本評價試驗結合起來進行的試驗在國際標準中稱之為擴展型試驗生物學試驗項目-刺激試驗采用適宜的動物模型，在相應的部位或在皮膚、眼、粘膜等植入組織上測定器械、材

35、料和/或浸提液的刺激作用。主要有兩個方法：3.1 斑貼法或原發(fā)刺激法3.2 皮內注射法在進行試驗時,建議與臨床使用接觸的途徑(皮膚,眼或粘膜)以及接觸時間相適應。可采用皮內反應試驗來評價組織對醫(yī)療器械浸提液的局部反應。皮內反應試驗還可用于不適宜于用皮膚或黏膜試驗測定刺激的醫(yī)療器械 (如植入或與血液接觸的醫(yī)療器械)。皮內反應試驗也適用于疏水性（非極性）浸提液。生物學試驗項目-急性全身毒性試驗此試驗將器械、材料和或浸提液在24小時內一次或多次作用于一種動物模型，測定其潛在的危害作用。為減少試驗動物數量，國際標準已建議, 全身毒性試驗可被包括在亞急性和亞慢性毒性試驗方案中或考慮增加入植入試驗方案中，

36、但應該有充分的說明與證據。生物學試驗項目-血液相容性試驗5.1 血栓形成5.2 凝血5.3 血小板5.4 血液學5.5 補體系統(tǒng)溶血試驗屬于血液學方面的試驗，系采用體外法測定由器械、材料和/或其浸提液導致的紅細胞溶解和血紅蛋白釋放的程度。溶血試驗是最為常用的試驗 之一。生物學試驗項目-遺傳毒性試驗是采用哺乳動物或非哺乳動物的細胞培養(yǎng)技術，測定器械、材料或其浸提液所引起的基因突變，染色體結構和數量的改變，以及DNA或基因的其他毒性。遺傳毒性試驗的方法很多:6.1.體外試驗:6.1.1.鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗(Ames氏試驗).6.1.2.哺乳動物細胞體外基因突變試驗.6.1.4.哺乳動物體外

37、細胞遺傳學試驗6.2 體內試驗:6.2.1 小鼠骨髓嗜多染紅細胞細胞微核試驗6.2.2 哺乳動物體內骨髓細胞遺傳試驗染色體分析6.2.3 嚙齒動物顯性致死試驗生物學試驗項目-植入試驗此試驗是采用外科手術方法，將材料或最終產品的樣品植入或放入動物或人的預定部位或組織內，用肉眼和顯微鏡檢查，評價材料或產品對活體組織的局部作用。對一種材料而言，如果還需要評價材料的全身作用，那么，植入試驗可為慢性毒性試驗提供數據。實驗設計上應選擇與臨床應用相適應的接觸途徑和接觸時間。7.1 植入方法:7.1.1 外科手術方法7.1.2 穿刺植入法7.2.植入部位（常見）:7.2.1 皮下植入7.2.2 肌肉植入7.2

38、.3 骨內植入生物學試驗項目-生物降解試驗在下列情況下應考慮生物降解試驗： 器械設計成生物可降解的；或 器械預期植入30d以上；或 材料系統(tǒng)被公認為在人體接觸期間可能會釋放毒性物質。 如果可能的降解產物是在預知量以內，并且降解的速率與具有安全臨床使用史的產品相似；和/或如果微粒的物理狀態(tài)（即尺寸分布和形狀）與具有安全臨床使用史的產品相似；或有足夠的關于預期使用中該物質和降解產物的降解數據時，則可不必進行生物降解試驗。全文大綱 醫(yī)療器械和醫(yī)療器械安全性評價 醫(yī)療器械生物學評價意義、概念及其標準體系 醫(yī)療器械生物學評價的核心標準：GB/T16886.1（ISO 109931） 醫(yī)療器械生物學評價的原則及在產品開發(fā)，質量和風險控制中的應用 醫(yī)療器械生物學評價-器械分類 醫(yī)療器械生物學評價-生物學評價試驗 醫(yī)療器械生物學評價-試驗保證，臨床數據及風險控制生物學試驗-試驗方法的保證1、試驗方法保證 生物學實驗室所開展的試驗應有足夠的質量保證。標準要求，生物學評價中采用的試驗方法應靈敏、精密并準確， 試驗結果應是可重現(xiàn)的(實驗室間)和可重復的(實驗室內)。2、持續(xù)保證 產品所用材料對其預定用途不僅開始具有可接受性的保證,而且長期持續(xù)具有可接受性的保證,這是質量管理體系的一個范疇。標準建議制造商應按GB/T19001-ISO 9001建立質量管理體