高通量測序培訓(xùn)班6.1-靶向藥物臨床研究新進展-上篇-1

1、肺癌靶向藥物研發(fā)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：上篇張緒超華南理工大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)中心廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 & 廣東省人民醫(yī)院廣東省肺癌研究所 華南臨床基因檢測中心腫瘤的本質(zhì)及靶向藥物研發(fā)簡介信號通路變異：癌基因、抑癌基因、調(diào)節(jié)性基因原癌基因(proto-oncogene)癌基因活化(oncogene)活化 基因突變 擴增或缺失 易位融合 表觀遺傳修飾 失活抑癌基因(tumor suppressor gene, TSG)功能缺失表達(dá)異常其他基因Modifying gene調(diào)節(jié)功能異常In human diseases, the genome and epigenome operate together.Tackling

2、 disease using information on thegenome alone has been like trying to workwith one hand tied behind the back. The newtrove of epigenomic data frees the other hand. It will not provide all theanswers. But it could help researchers decide which questions to ask.Nature 518,273 (19 February 2015) doi:10

3、.1038/518273aTrends: expanding capacity of NGS and 3G (Single Molecule Real-time Sequencing)腫瘤的惡性特征（疾病機制）異質(zhì)性anti-PD1,anti-PDL1,Source: Dauglas Hanahan, Robert Winberg, 2011, Cell , Volume 144, Issue 5,Pages 646-674 (DOI:10.1016/j.cell.2011.02.013) 時間長 失敗率高 花費高藥物+伴隨診斷技術(shù)40 y26 y9 y4 y肺癌的靶向藥物研發(fā)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)內(nèi)容1

4、. 肺癌的常見分子靶點變異(指南)：EGFR、ALK2. EGFR/ALK常見基因的common vs uncommon亞型3. NCCN 中驅(qū)動基因亞型肺癌 ROS1、RET、MET、BRAF、HER24. NTRK變異型肺癌5. 其他變異亞型肺癌: 耐藥后、免疫靶點、共變異、其他亞型肺癌病理學(xué)診斷的演變（1952-2017）鑒別診斷到分子分型IASLC肺腺癌WHO首次聯(lián)合IASLC公布的第三版肺和胸膜腫瘤的組織學(xué)病理分型，首次提出了肺癌分子病理的概念新分類。分子診斷的作用已從輔助診斷肺癌跨越到幫助治療決策。并首次在病理診斷的流程中納入EGFR突變WHO更新肺癌病理學(xué)分型，強調(diào)分子分型應(yīng)用于

5、診療實踐和臨床試驗WHO公布的第一版肺和胸膜腫瘤的組織學(xué)病理分型1981年2004年2013年1952年2017年WHO惡性腫瘤病理診斷三大元素：(1)解剖學(xué)部位；(2)組織學(xué)類型；(3)惡性程度分級1967年2001年WHO更新肺癌病理學(xué)分型，并首次探討了肺癌分子基因組學(xué)，但主要此時分子基因?qū)W還是從屬于組織學(xué)診斷2011年IASLCCAPAMP EGFR&ALK檢測指南，明確腺癌患者需檢測EGFRALK基因。首次給予分子病理與組織病理同等重要的地位2015年WHO公布NCCN指的第二版肺和胸膜腫瘤的組織學(xué)病理分型南強調(diào)分子分型應(yīng)用于診療實踐和臨床試驗PDL1BRAFROS119962017N

6、CCN NSCLC肺癌基因變異率圖LCMC 2.0GLCI數(shù)據(jù)繪制J Thorac Oncol 2007, 2(5):430-439 IF: 5.80Nat Rev Clin Oncol 2011,8(11):661-668 IF: 15.96PLoS One. 2012;7(6):e40109 IF: 3.53Mol Cancer. 2010,13;9:188 IF:3.99注：根據(jù)本項目系列研究的基因突變率繪制Cancer. 2013,15;119(8):1486-94 IF:4.90肺癌中已發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動基因及頻率MEK1 NRAS MET PIK3CA BRAF1 gone 3%EGFR

7、(other) 4%未知29%ALK 8%EGFR M+40%未檢測到突變36%BRAF M+2%ERFR (敏感)17%PI3K M+4%KRAS7%KRAS25%C-MET Amp5$PTENM+6%EML4-ALK7%東方： 370例中國肺腺癌西方： 2013 ASCOCSCO指南肺癌分子分型 總體推薦分子分型基本策略可選策略晚期NSCLC組織學(xué) 診斷后需保留足夠 組織進行分子檢測， 根據(jù)分子分型指導(dǎo) 治療(2A類證據(jù))1-12非鱗癌1-4,13,14-19如果組織標(biāo)本不足或難以獲得， 可利用血漿游離DNA ARMS法檢測 EGFR突變 (2B類證據(jù))20-23：EGFR突變ARMS檢測

8、(1類證據(jù))1-3,13ALK FISH RT-PCR檢測或ALK融合Ventana免疫組化(1類證檢據(jù))測 (1類證據(jù))14-156-11,14-19ROS1融合基因RT-PCR檢測 T790M檢測：對于EGFR(1B類證據(jù))10,11,16, 24-29TKIs耐藥病例，建議二次活 檢進行繼發(fā)耐藥EGFR T790M檢測(ARMS方法，獲 批試劑盒)；對于不能獲取組 織的患者，可行血液ctDNA EGFR T790M檢測(1類證據(jù))鱗癌EGFR ARMS檢測(2B類證據(jù))13 晚期非鱗癌標(biāo)本需要做 EGFR和ALK的同步檢測 ALK檢測首推Ventana方法學(xué)，可選策略包括RT-PCR和F

9、ISH 可選策略提示：血漿游離DNA可用ARMS發(fā)檢測EGFR突變，但未提及ALK血檢相關(guān)參考文獻(xiàn)請見指南原文轉(zhuǎn)移癌適當(dāng)情況下，考慮重復(fù)活檢若不可行，可考慮血漿活檢肺癌的分子分型及個體化診治1. EGFR突變型肺癌The ErbB Family11 Ligands each with a common4 types of erbB receptorEGF like structureErbB1 (HER1, EGFR)ErbB2 (HER2, neu)ErbB3 (HER3)EGFTGF-aAmphiregulinBetacellulinErbB4 (HER4)EpiregulinEGFHB-

10、EGFEpigenNeuregulin 1 (NRG1)Neuregulin 2 (NRG2)Neuregulin 3 (NRG3)Neuregulin 4 (NRG4)易瑞沙研發(fā)歷程EGFR突變NSCLC日本獲批美國獲批09.7.1歐盟批準(zhǔn)IPASSIDEALI&II（一線）INTEREST（二線）2002200320042005200620072008200920102011INTACT中國2011年批準(zhǔn)一線EGFR突變NSCLC中國2004年批準(zhǔn)二/三線NSCLC（亞洲人群結(jié)果）ISELINFORM：維持治療ILD inJapan（二/三線）歐洲上市申請撤回美國適應(yīng)證限制日本V 15-3

11、2 Alison Horsfield 20092004 EGFR活化敏感突變發(fā)現(xiàn)與TKI關(guān)聯(lián) MGH/Harvard MSK DFCIT Lynch, et al. N Engl J M, 2004J Paez, et al. Science, 2004W Pao, et al. PNAS, 2004IPASS揭示腫瘤基因突變預(yù)測吉非替尼療效吉非替尼 EGFR M+ (n=132)1.00.80.6吉非替尼 EGFR M- (n=91)卡鉑/紫杉醇 EGFR M+ (n=129)卡鉑/紫杉醇 EGFR M- (n=85)0.40.20.004812162024Time (months)Mok

12、et al. N Eng J Med 2009,361EGFR-TKIin 1st line setting: meta分析 ORR, PFS, OSMitsudomi, T. (WJTOG3405) 19Lilenbaum, R. 10Crino, L. (INVITE) 6Agarwal, S. 4Maemondo, M. (NEJSG) 20Mok, T. S. (IPASS) 17,18Zhou, C. (OPTIMAL)21Rosell, R. (EURTAC)22Lee, J. S. (First-SIGNAL)16Mok, T. S. (IPASS) 17,18Gridelli,

13、 C. (TORCH)15Xu C, Zhou Q, Wu YL. J Hematol Oncol. 2012 Oct 10;5:62非選擇的研究臨床因素選擇的研究EGFR狀態(tài)選擇的研究RR of ORR 95% CI HR of PFS 95CIHR of OS 95CI1.35 1.131.610.92 0.791.071.00 0.791.27非選擇3.52 2.415.150.64 0.520.790.47 0.410.551.29 1.001.660.83 0.740.930.36 0.310.43臨床因素選擇EGFRm選擇“Precision therapy”證據(jù)共識EGFR 突變

14、肺癌的分子檢測 IPASSEGFR mutation：predictor for EGFR-TKI 歐洲EGFR突變專家組會議：2010.10 來自IASLC/ATS/ERS專家組的建議 2011.02 ASCO PCO, April 11，2011 NCCN guideline 20092013 中國晚期EGFR突變型肺癌處理共識 中國肺癌臨床診療規(guī)范（2011）EGFR突變型肺癌個體化靶向治療模式晚期肺癌肺癌患者必須檢測EGFR突變狀態(tài)，EGFR突變陽性患者首選一線靶向藥物治療；EGFR突變陰性首選一線含鉑雙藥標(biāo)準(zhǔn)化療方案；EGFR狀態(tài)未知患者采用一線化療或化療聯(lián)合靶向藥物“相嵌序貫”方案

15、 。EGFR突變型肺癌在TKI耐藥后的處理- EGFR 基因二次突變200 MGH/Harvard MSKPao W, et al. PLoS Med, 2005; 2:e73.Kwak EL, et al.PNAS, 2005;102:76657670.Kobayashi S, et al. NEJM, 2005;352:786792. T790M EGFRamp METamp PIK3CA SCLC何時檢測耐藥分子變異？EGFR耐藥機制及其分子突變監(jiān)測的必要性O(shè)simertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-sm

16、all-celllung cancer (AURA2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 studymPFS: 9.9 months (95% CI 8.512.3),mDoR: 11.4 months (95% CI 9.0not calculable).Lancet Oncol 2016; 17: 164352Randomised Phase III study of osimertinib vs platinum-pemetrexedfor EGFR T790M-positive advanced NSCLC (AURA3)1

17、.0Median PFS,HR (95%months (95% CI)CI)0.80.60.40.20OsimertinibPlatinum-pemetrexed10.1 (8.3, 12.3)0.30 (0.23,0.41)p0.0014.4 (4.2, 5.6)0369121518MonthsNo. at riskOsimertinib 2792409316244881750713100Platinum-pemetrexed 140 Analysis of PFS by BICR was consistent with the investigator-based analysis:HR

18、0.28 (95% CI 0.20, 0.38), p0.001; median PFS 11.0 vs 4.2 months.Population: intent-to-treatProgression-free survival defined as time from randomisation until date of objective disease progression or death; calculated using the Kaplan-Meier approach. Progression included deaths in the absence of RECI

19、ST progression.Tick marks indicate censored data; CI, confidence intervalOsimertinib vs SoC EGFR-TKI as first-line treatment in patientswith EGFRm advanced NSCLC (FLAURA) In the plasma ctDNA EGFRm-positive subgroup, risk of progression or death was reduced by 56%with osimertinib compared with SoC PF

20、S benefit in this subgroup is similar to the FASFAS (n=556)Plasma ctDNA EGFRm-positive subgroup (n=359)1.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.20.0HR 0.46(95% CI 0.37, 0.57)p0.0001HR 0.44(95% CI 0.34, 0.57)p 15% cells withsplit signal in 50 nuclei scored)4-6ROS PCR, IHC，NGS 治療方案：克唑替尼于2016年3月獲批治療ROS1陽性NSCLC

21、7 部分ALK抑制劑對ROS1突變具有抗腫瘤活性1. Bergethon K, et al. J Clin Oncol. 2012;30:863-870. 2. Davies KD, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:4570-4579. 3. Takeuchi K, et al. Nat Med.2012;18:378-381. 4. Gu TL, et al. PLoS One. 2011;6:e15640. 5. Birch AH, et al. PLoS One. 2011;6:e28250. 6. Lee J, et al. Cancer.2013;11

22、9:1627-1635. 7. Shaw AT, et al. ASCO 2012. Abstract 7508.4. RET融合型肺癌2574 exo37 intronRET融合NSCLC概況 常見于腺癌和腺鱗癌，不吸煙或有過往吸煙史患者，低分化腫瘤，更早出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者1,2 發(fā)生率: 1.4%; 在沒有其他突變的非吸煙患者中發(fā)生率增高 2,4 在NSCLC中已有幾個亞體被識別4 檢測 FISH 、RET PCR 、NGS 治療方案: 具有抗RET激酶作用的多靶點酪氨酸激酶抑制劑如vandetinib、sorafenib、sunitinib、cabozantinib1. Ju YS,

23、et al. Genome Res. 2012;22:436-445.2.Wang R, et al. J Clin Oncol. 2012;30:4352-4359.3. Drilon A, et al. Cancer Discov. 2013;3:630-635.4. Kohno T, et al. Cancer Sci. 2013;104:1396-1400.卡博替尼治療RET融合NSCLC: ORR 38%300Best Response% (n)-30-60-90PR44 (7/16)Confirmedunconfirmed38 (6/16)6 (1/16)SD56 (9/16)Co

24、nfirmedPRSDORR 38% (95% CI: 15-65)ORR1236% (95% CI: 13-65)wks(5 PRs of 14 evaluable at 12 wks)Median PFS: 7 mosMedian DoR: 8 mos (range: 5.5-26)Drilon AE, et al. ASCO 2015. Abstract 8007.凡德他尼治療RET融合研究LURET: 研究設(shè)計 Open-label, multicenter phase II trial RET融合晚期凡德他尼300 mg PO QDNSCLC, 經(jīng)過 1 線化療(N = 19)17位目前可評估治療應(yīng)答患者 從1536患者中篩選出34例RET融合陽性患者 主要研究終點: ORR (by IRR committee) 次要研究終點: DoR, DCR (CR + PR + SD), PFS, OS, 安全性,response of prior antica