過度攝入黃酮的潛在危害

1、過度攝入黃酮的潛在危害【摘要】近來，黃酮類被作為抗癌、抗氧化等多成效物質(zhì)，日益升溫。然而，人們往往忽略了過多的攝食黃酮類物質(zhì)的潛在危險(xiǎn)。盡管黃酮表現(xiàn)出有益安康的效果，但一些研究指出了它們的誘變性和遺傳毒性。文章通過DNA嵌入劑原理來解釋過度攝入黃酮類物質(zhì)的潛在危害?！娟P(guān)鍵詞】黃酮類物質(zhì)；誘變性；基因毒性；DNA嵌入劑Abstrat：Reently,areneedinterestinflavnidshasbeenfueledbythefuntinaleffetsasribedtantiaringensandantixidantandsn.Unfrtunately,theptentiallytxi

2、effetsfexessiveflavnidintakearelargelyignred.Despitetheapparentbenefiialhealtheffetsfflavnids,severalstudiesindiatethEirutageniityandgentxiityinbthbaterialandaalianexperientalsystes.ThisessayexplainedtheptentialhealthipatsfflavnidintakethrughDNAinteralatrspriniple.Keyrds：Flavnids;utageniity;Gentxiit

3、y;DNAinteralatrs1952年以前黃酮類化合物主要是指根本母核為2-苯基色原酮(2-phenyl-ehrne)類化合物，目前泛指兩個(gè)具有酚羥基的芳香環(huán)A環(huán)和B環(huán)通過中央三碳鏈互相作用連接而成的以2-苯基色原酮為母核的化合物其根本骨架是6-3-6根本構(gòu)造見圖1。天然的生物類黃酮多是其根本構(gòu)造的衍生物，而且多以糖苷形式存在，除常見的糖苷外，還有糖苷，因此植物界中存在各種各樣的生物類黃酮，目前發(fā)現(xiàn)的已達(dá)五千余種，自然界中許多植物的葉、皮、根和果實(shí)中都含有一定量的黃酮類化合物，它們是一類多酚化合物，每個(gè)苯環(huán)上可連接上取代基，取代基可為羥基、糖基、酚羥基、甲氧基、甲基、異戊烯基等助色官能團(tuán)。

4、之所以把它們稱為黃酮類化合物是因?yàn)闃?gòu)造中含有酮基，而且很穩(wěn)定。黃酮類化合物可細(xì)分為黃酮、黃酮醇、異黃酮、黃烷、黃烷醇1。8種天然黃酮類化合物的分子構(gòu)造如圖2所示。生物類黃酮具有多種生物活性，配合維生素在臨床上應(yīng)用已久，近年來隨著研究方法和技術(shù)的不斷進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)了許多新的種類和生理作用，特別是抗自由基、抗氧化性24及抗癌、防癌的作用5，6。黃酮類化合物已被發(fā)現(xiàn)是一種有效的抗癌劑，能抗嚙齒動(dòng)物的皮膚癌，黃酮類化合物也可能抑制人類癌癥細(xì)胞的誘發(fā)和擴(kuò)散7，張繼紅8等在討論三磷酸肌醇(IP3)和PTEN蛋白變化在三羥異黃酮(genistEIn)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡中的作用中發(fā)現(xiàn)三羥異黃酮能減少IP3生成，上調(diào)

5、PTEN基因表達(dá)，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。這些原因?qū)е聦?duì)黃酮類物質(zhì)的攝食量無限制的增大。然而，人們往往忽略了過多的攝食黃酮類物質(zhì)的潛在危險(xiǎn)。1黃酮的潛在危害一些有安康意識(shí)的個(gè)人開始膳食含高濃度的植物黃酮或黃酮類保健產(chǎn)品，但是不少黃酮產(chǎn)品的消費(fèi)廠商在廣告中時(shí)常過分渲染他們的無毒治療效果，實(shí)際上其中大部分是沒有經(jīng)過臨床實(shí)驗(yàn)校準(zhǔn)證實(shí)的。即使有充足的證據(jù)說明富含黃酮類的飲食可能促進(jìn)安康而且能起到預(yù)防年齡帶來的某些疾病,但仍然存在關(guān)于攝取黃酮必然造成潛在安康危險(xiǎn)的攝取量和狀況的不確定性。近年來，國內(nèi)外對(duì)葛根素引起發(fā)熱體溫多驟然升高38.840.69、皮疹10、急性左心衰11及過敏性休克12等病例已見報(bào)道，葛根

6、素的化學(xué)名為4,7二羥基8D葡萄糖異黃酮，葛根素致急性溶血反響死亡案例13中的葛根素是在正常用法、用量范圍內(nèi)使用下而出現(xiàn)的急性溶血反響，說明葛根素在臨床廣泛使用的同時(shí)，其新的嚴(yán)重的不良反響逐漸顯現(xiàn)。在波麗寶豐胸陷阱這一典型案例14中高學(xué)敏主任指出葛根中含有的葛根異黃酮和波麗寶產(chǎn)品中本身就有的大豆異黃酮都是植物性的雌激素，不但不具有豐胸成效，而且長期服用還有可能導(dǎo)致女性內(nèi)分泌紊亂，產(chǎn)生月經(jīng)周期紊亂、長青春痘等不良反響，嚴(yán)重的還會(huì)引起子宮內(nèi)膜的炎癥。還有研究指出攝食高劑量的黃酮類物質(zhì)可能會(huì)使未誕生的胎兒置于險(xiǎn)境15。在細(xì)菌和哺乳動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中一些研究指出了黃酮類化合物的誘變性和基因毒性，這有可能是黃酮

7、類化合物作為氧化強(qiáng)化劑產(chǎn)生游離的自由基損壞DNA15，早在20世紀(jì)70年代末，人們就發(fā)現(xiàn)槲皮素3,4,3,5,7-五羥基黃酮可能是某些細(xì)菌的移碼突變劑，隨后還發(fā)現(xiàn)槲皮素對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞具有遺傳毒性，近年來有研究發(fā)現(xiàn)大豆異黃酮，尤其是三羥異黃酮，可導(dǎo)致或促進(jìn)生殖系統(tǒng)腫瘤，如乳腺癌、子宮癌、陰道癌及非生殖系統(tǒng)腫瘤如肺癌、結(jié)腸癌的發(fā)生1620。此外，消費(fèi)商對(duì)他們的黃酮類產(chǎn)品的推薦攝入量可能遠(yuǎn)超過從一份標(biāo)準(zhǔn)的素食餐飲中獲得的黃酮類化合物的劑量。又加之人們通常的誤解，認(rèn)為假設(shè)說吃一點(diǎn)就很好，那么吃越多就會(huì)更好，這就更可能造成個(gè)人極端高劑量的攝取這些黃酮類化合物15。2DNA嵌入劑與DNA的交互作用及其毒性

8、在1961年，leran發(fā)現(xiàn)了吖啶和小牛胸腺DNA存在非共價(jià)的互相作用，進(jìn)而提出了這類化學(xué)物質(zhì)與DNA堿基互相作用的一種嵌入方法。其中DNA嵌入劑又稱靶向分子有兩類：一類是金屬配合物，例如金屬仆啉配合物，鉑配合物；另一類是靶向抗生素，例如多肽及蛋白質(zhì)類抗生素，蒽環(huán)抗生素，烯二炔抗生素等，DNA及其靶向分子結(jié)合方式可分為非共價(jià)鍵結(jié)合，共價(jià)結(jié)合和剪切作用三類。其中非共價(jià)結(jié)合又分為靜電結(jié)合(分子通過非特異性的互相作用結(jié)合于帶負(fù)電荷的DNA雙螺旋外)，嵌插結(jié)合(堿基對(duì)之間嵌入平面的或幾乎平面的芳香環(huán)體系)，溝結(jié)合(DNA靶向分子與DNA的大溝或小溝的堿基對(duì)邊緣發(fā)生互相作用)三種21，22。一些嵌入劑如

9、2-氨基蒽、三苯氧胺(taxinfenTA)等與DNA形成共價(jià)化合物23。蒽環(huán)化合物作為抗生素類的DNA靶向分子受到了很高重視。蒽環(huán)抗生素成為一類研究較多的抗癌抗生素。蒽醌類化合物分子是一個(gè)剛性的大平面構(gòu)造，有人指出其具有良好的DNA光斷裂特性，它們易于插入DNA堿基對(duì)之間，以不同的作用機(jī)理使DNA斷裂，阻礙DNA在DNA及RNA復(fù)制中的模板作用。蒽醌衍生物是優(yōu)良的DNA插入試劑，它以插入方式插入到DNA堿基對(duì)之間，光照下通過對(duì)鄰近核酸堿基的氧化(堿基到蒽醌的電子轉(zhuǎn)移)和附近脫氧核糖單位的氧化(蒽醌奪取脫氧核糖單位的氫原子)這兩種途徑的競(jìng)爭(zhēng)作用，使DNA斷裂。蒽醌衍生物是一項(xiàng)重要的一類抗癌藥物

10、，因?yàn)樗鼈兊钠矫姘l(fā)色團(tuán)插入DNA螺旋構(gòu)造的兩個(gè)堿基對(duì)之間，導(dǎo)致密碼錯(cuò)編且可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這些化合物對(duì)DNA的嵌插和抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶是的。一般認(rèn)為DNA是抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)之一24，藥物分子可以通過共價(jià)結(jié)合、插入作用、溝結(jié)合方式或靜電結(jié)合方式與DNA分子締合，對(duì)DNA的構(gòu)象產(chǎn)生微擾，到達(dá)抑制腫瘤生長的目的25。但是這些分子也能嵌入到其他DNA中，阻礙DNA在DNA及RNA復(fù)制中的模板作用。蒽醌由于它嵌入DNA，常常帶來并發(fā)癥引起全身毒性2627，即使沒有光熱誘導(dǎo)法也會(huì)引起氧化損傷。嵌入劑嵌入結(jié)果會(huì)影響DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄時(shí)雙螺旋的解旋和延長，可能會(huì)抑制或阻礙DNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，而且DNA嵌入劑可

11、能是誘導(dǎo)有機(jī)體突變的物質(zhì)，會(huì)造成致毒和突變2831。因此，DNA嵌入劑往往是致癌物質(zhì)，比方反式二羥環(huán)氧苯并芘BPDE、溴化乙錠EB、吖啶、黃曲霉毒素等。不過，由于其抑制DNA轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的性能，它們也用在化療上以抑制迅速增長的癌細(xì)胞，例如阿霉素、柔紅霉素或紅比霉素和米托蒽醌。DNA嵌入劑能嵌入兩對(duì)相鄰堿基對(duì)之間由于其抗腫瘤活性，已引起特別注意。DNA嵌入劑產(chǎn)生細(xì)胞毒性是由于DNA-嵌入劑-拓?fù)鋸?fù)合體形成穩(wěn)定構(gòu)造造成毒性的結(jié)果。3黃酮與DNA嵌入劑黃酮是一類具有三環(huán)苯基苯并吡喃構(gòu)造的呈色化合物。根本構(gòu)造由兩個(gè)苯環(huán)連接一含氧吡喃基組成，是一種平面剛性分子，一些黃酮類化合物具有DNA嵌入劑的才能23。

12、RiardSliani研究流動(dòng)二向色譜方法證明了黃酮類的槲皮素通過幾何學(xué)嵌入結(jié)合在DNA上，并且這類黃酮的A環(huán)與B環(huán)在一個(gè)平面，即整個(gè)黃酮分子在一個(gè)平面上如圖3的a和圖4所示，并指出有這種空間構(gòu)造的黃酮分子其嵌入DNA才能非常強(qiáng)；相對(duì)的，A環(huán)與B環(huán)不在一個(gè)平面上的黃酮構(gòu)造分子如圖3的a構(gòu)造，其嵌入才能就相對(duì)較弱31。郭玉華等32的研究結(jié)果說明7-羥基黃酮及磷酰化7-羥基黃酮兩種化合物與DNA間均存在弱互相作用，均可與DNA形成復(fù)合物,與7-羥基黃酮相比，磷?；?-羥基黃酮對(duì)DNA更具親和力。此外，他們還從細(xì)胞抑制程度上進(jìn)一步驗(yàn)證了7-羥基磷?；S酮比7-羥基黃酮具有更強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞活性。三羥異黃酮到達(dá)90l/L濃度時(shí)作用18h，可導(dǎo)致中國倉鼠肺細(xì)胞和S-7721肝癌細(xì)胞DNA斷裂33。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.4結(jié)論本文通過引入DNA嵌入