肺曲霉病診治進(jìn)展課件

1、肺曲霉病的診斷和治療進(jìn)展林 勇東南大學(xué)中大醫(yī)院曲霉菌煙曲霉黃曲霉Dagenais TRT, Keller NP. Clin Microbiol Rev 2009; 447-465侵襲性曲霉菌病的發(fā)病機(jī)制 肺曲霉病分類 一. 過敏 變應(yīng)性支氣管肺曲霉病 曲霉致敏的支氣管哮喘二.侵襲性肺曲霉病三. 慢性肺曲霉病 曲霉菌氣管支氣管炎 慢性空腔性肺曲霉病 肺曲霉球Interaction of Aspergillus with the hostA unique microbial-host interactionImmune dysfunctionFrequency of aspergillosisIm

2、mune hyperactivityFrequency of aspergillosisAcute IPASubacute IPATracheobronchitis AspergillomaChronic cavitaryABPAAllergic asthma. www.aspergillus.man.ac.ukNormal immune function男性，52歲，白血病化療后侵襲性肺曲霉病男性，30歲，健康者原發(fā)性侵襲性肺曲霉病致謝:華西醫(yī)院呼吸科提供病例宿主因素臨床特征微生物檢查IPA的四個組成部分組織病理學(xué)臨床診斷IPA時要結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。I

3、PA的診斷標(biāo)準(zhǔn)級 別宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確 診（proven）臨床診斷（probable）擬 診（possible）+ _注：有，無，肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性加入地塞米松后中性粒細(xì)胞對曲霉菌絲的殺滅效果減少Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11激素抑制中性粒細(xì)胞殺曲霉作用激素降低單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的抗曲霉免疫能力激素體外促進(jìn)曲霉生長Ng TTC, et al. Microbiology 1994; 140: 2475-247930-40% 增長速率馬德里57例患者進(jìn)行了為期十年的研究98% 有服用激素的病史73

4、.6%的患者服用累積激素劑量 700 mg GOLD 分級：III (63.2%); IV (33.8%)病死率： 72% 侵襲性肺曲霉病 - COPD和激素Guinea J, et al. ICAAC 2008 COPD疾病特點(diǎn)妨礙了IPA的診斷COPD：纖毛運(yùn)動及氣道上皮破壞，氣道防御能力受損更易于曲霉定植痰培養(yǎng)曲霉陽性的臨床意義？COPD患者多為老年人，病程遷延，肺功能差、肺氣腫、肺大泡等因素限制了創(chuàng)傷性檢查與活檢氣道結(jié)構(gòu)破壞COPD合并IPA的診斷基礎(chǔ)情況差，重度/極重度COPD非特異性肺部浸潤（持續(xù)或快速進(jìn)展）抗生素治療無效近期使用大劑量糖皮質(zhì)激素氣急加重、持續(xù)支氣管痙攣激素不緩解短

5、期內(nèi)病情惡化血清GM試驗較基線升高真菌檢查有條件者BAL GM試驗纖支鏡有時可發(fā)現(xiàn)黏膜潰瘍、假膜等支氣管真菌病表現(xiàn)組織病理學(xué)診斷COPD合并IPA病例患者歲，既往曾確診侵襲性肺曲霉病，GOLD IV級 a) 胸片影像學(xué)顯示右下肺葉結(jié)節(jié)樣浸潤左下肺葉實變 b) 胸部顯示右下肺葉結(jié)節(jié)樣損害左下肺炎性改變c) 內(nèi)窺鏡顯示粘膜散在淡黃色偽模樣結(jié)節(jié)一直延伸至右主支氣管。 d) 顯微鏡下顯示大量曲霉菌絲侵犯氣管粘膜。 COPD合并IPA病例患者歲，GOLD級胸片示右上肺楔形實變及右肺中部多個結(jié)節(jié)CT示右上肺楔形實變梗塞處多個結(jié)節(jié)歲患者，級，顯示，擬診侵襲性肺曲霉菌病，可以發(fā)現(xiàn)大量多中心結(jié)節(jié)，部分顯示“月輪

6、征”。 COPD合并IPA病例5歲， 級，顯示兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)影 COPD合并IPA病例致謝:西安交大一附院呼吸科提供病例結(jié) 論 激素治療AECOPD是引起IPA的主要高危因素高致死率和診治延誤有關(guān)：無特異癥狀，診斷困難下氣道分泌物與痰培養(yǎng)(+)定植CT早期無明顯特征，晚期以非特異性的實變?yōu)橹鱃M試驗陽性檢出率低，病理組織檢查是確診依據(jù)，但通常難以獲取COPD患者出現(xiàn)快速進(jìn)展,抗生素治療無效的肺炎,結(jié)合痰培養(yǎng)曲霉菌需考慮抗曲霉菌治療 Florence Ader,et al., Inter J COPD 2009:4 279-287慢性重度哮喘合并IPA男，67歲,服自購平喘中藥3年。2011年1月

7、和2月CT片比較,兩上肺出現(xiàn)空腔病變，多次痰培養(yǎng)為曲霉菌。 血漿血活檢痰 細(xì)針穿刺支氣管鏡 毛刷支氣管肺泡 灌洗活檢血培養(yǎng)20 mL樣本抗原PCR獲取樣本真菌定植致病機(jī)制Respiratory samples +ve for Aspergillus in ICUVandewoude KH. Critical Care 2006;10:R31重癥患者中分離出曲霉菌預(yù)示不良預(yù)后表：比較擬診或確診侵襲性曲霉菌病人和氣道定植病人的預(yù)后天數(shù)預(yù)計病死率實際病死率痰培養(yǎng)曲霉菌的陽性預(yù)測值差異很大 (15-77%) 根據(jù)宿主的高危因素 異基因骨髓移植 60% 白血病 + 粒細(xì)胞缺乏 70%-80% 實體器官移

8、植 20%-60% HIV/AIDS 14%-20% 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 20%Perfect ,et al. Clin Infect Dis , 2001,33: 1824Yu, et al,.Am J Med , 1986,81: 249Horvath and Dummer.Am J Med , 1996,100: 171曲霉菌評分(aspergillus score)260例患者404次培養(yǎng)為煙曲霉菌31 (12%)確診為侵襲性曲霉病患者，其中90 次培養(yǎng)陽性(22.3%) 培養(yǎng)陽性 1次 6% 2次 18% 3次 38% 曲霉菌評分 1-2 10% 3-4 40% 5 70%評分標(biāo)準(zhǔn) 積

9、分創(chuàng)傷性操作 1培養(yǎng)陽性 2次 1白血病 2糖皮質(zhì)激素 2粒細(xì)胞缺乏 5Bouza, et al.J Clin Microbiol 2005,43: 2075Platelia Aspergillus“Galactomannan （GM）test”檢測血清中的GM抗原（IA活動時釋放入血）EORTC/MSG推薦作為IA診斷標(biāo)準(zhǔn)之一2003年5月FDA批準(zhǔn)用于癌癥患者IA的臨床診斷局限性結(jié)果陰性不能排除IA -高危患者1周監(jiān)測2次應(yīng)在經(jīng)驗性抗真菌治療前進(jìn)行檢測出現(xiàn)陽性結(jié)果應(yīng)取另一份標(biāo)本再次測定青霉菌、交鏈包屬真菌、擬青霉菌可出現(xiàn)交叉反應(yīng)GM假陽性假陽性：除了侵襲性曲霉病外導(dǎo)致的GM檢測陽性 - 食

10、物 - 抗生素 - 其它真菌假陽性：同其它分子表面的基團(tuán)的交叉反應(yīng) - 雙歧桿菌脂多糖 - 隱球菌GM Sensitivity and Specificity at Different Index Cutoffs Cut-off 的演變Sanofi Pasture/BioRadJCM 1999;37:3225-8JCO 2002;20:1898-1906USA20.5BJH 2004;126:852-602008 IDSA 真菌診治指南經(jīng)驗性或預(yù)防性治療可采用較低的cut-off值初始標(biāo)準(zhǔn); 連續(xù)兩份標(biāo)本陽性( I 值 1.0-1.5)美國; 同一標(biāo)本重復(fù)檢測 ( I 值 1.0-1.5)歐洲

11、; ( I 值 0.5-0.7), 動態(tài)連續(xù)檢測,結(jié)果最佳 非粒缺IPA患者血GM檢測陽性率低David Denning. Aspergillosis who gets what, why and when. 4th Trends in Medical Mycology. Meersseman et al. Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy. AJRCCM 2004BALF GM檢測優(yōu)于血清GM檢測Galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid-a

12、 tool for diagnosing aspergillosis in ICU patients. Am J Resp Crit Care Med, 2008; 177: 27-34BAL GM閾值0.5敏感度 88%特異度 87%血GM閾值0.5敏感度 42%特異度 78%110例ICU患者納入分析，其中中性粒細(xì)胞減少患者占22%半乳甘露聚糖 小結(jié)標(biāo)準(zhǔn)化血清檢測有助于診斷BAL液檢測有助于診斷成人患者中是較好的檢測方法動態(tài)觀察更有價值G 試驗1-3-D-Glucan 葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的細(xì)胞壁中，能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗，此過程稱為G試驗?？谘什磕钪榫』蛘婢ㄖ睪試驗

13、結(jié)果陰性。隱球菌,毛霉菌感染G試驗假陰性。50(13)-D-葡聚糖檢測是酵母菌及絲狀真菌細(xì)胞壁上的一種成分內(nèi)毒素檢測方法應(yīng)用范圍：曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉、毛孢子菌、 酵母菌、足分支菌隱球菌、毛霉菌除外已在美國和一些歐洲國家得到批準(zhǔn) (13)-D-葡聚糖檢測美國主要針對念珠菌血癥進(jìn)行了研究侵襲性曲霉菌病無特異性沒有真菌感染的患者血液中也會出現(xiàn)-D-葡聚糖： - 血液透析 - 使用血制品（白蛋白、丙球） - 使用含有葡聚糖的紗布臨床上陽性結(jié)果出現(xiàn)較晚使用某種抗生素是否會導(dǎo)致假陽性？ G試驗商品化試劑盒 Fungitec-G glucan (Seikagaku) Obayashi 1992 cuto

14、ff ： 20pg/ml Fungitell Assay (Associates of CAPE COD) cutoff ：80 pg/ml 國產(chǎn)試劑有待進(jìn)一步臨床研究54不同的真菌 不同的水平Odabasi et al Med Mycol 2006;44:267-27205001000150020002500念珠菌曲霉菌擬青霉屬鐮孢菌根霉菌足放線菌隱球菌P假阿利什菌毛霉菌培養(yǎng)基毛孢子菌濃度 (ng/L)念珠菌曲霉菌擬青霉屬鐮孢菌毛孢子菌 根霉菌足放線菌隱球菌P-假阿利什菌毛霉菌Beta-D-葡聚糖 小結(jié)標(biāo)準(zhǔn)化可以檢測許多真菌有診斷價值假陽性較多容易出現(xiàn)交叉反應(yīng)需要更多的研究PCR診斷侵襲性真

15、菌病PCR識別核酸 - 沒有標(biāo)準(zhǔn)化 - 處于研究中研究結(jié)果不一致 - 最佳目標(biāo)：哪個片斷？18S rRNA最常使用 診斷困難，界定容易發(fā)生IPA的高危人群，選擇適當(dāng)?shù)闹委煵呗钥梢燥@著提高臨床有效率及患者生存率IPA的治療流程臨床和胸部影像學(xué)征象疑似IPA高危因素低(或無)危險因素急性、重癥亞急性或慢性、輕中癥抗原檢測擬診治療或按臨床診斷治療有創(chuàng)性診斷技術(shù)療效評價有效無效組織學(xué)+微生物學(xué)診斷按確診治療繼續(xù)治療調(diào)整治療真菌監(jiān)測中華內(nèi)科雜志。2006;25(8):697-700。經(jīng)皮肺活檢證實IPA高?；颊呖赡芨腥究梢筛腥敬_診感染臨床預(yù)防和治療肺部真菌感染實用策略預(yù)防用藥經(jīng)驗性治療 先發(fā)治療目標(biāo)性治

16、療感染病程感染類型 治療首選備選侵襲性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIV q12h,隨后4mg/kg IV q12h；口服劑量為200mg q12h 一次）L-AMB (3-5 mg/kg/d IV),ABLC(5 mg/kg/d IV),卡泊芬凈（第一天 70mg IV,隨后50 mg/d IV),米卡芬凈（100150 mg/d IV；尚未確定標(biāo)準(zhǔn)劑量),泊沙康唑（初始劑量200mg QID,病情穩(wěn)定后改為400mg BID po.)伊曲康唑（劑量根據(jù)不同的劑型來確定)2008 IDSA 侵襲性肺曲霉病診治指南2008年IDSA曲霉病治療指南推薦建議狀況首選備選備注曲霉病侵襲性肺曲霉

17、病伏立康唑兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體、脂質(zhì)體兩性霉素B、卡泊芬凈、米卡芬凈、泊沙康唑、伊曲康唑由于缺乏臨床證據(jù)，不推薦初始聯(lián)合治療氣管、支氣管曲霉病與侵襲性肺曲霉病相似與侵襲性肺曲霉病相似與侵襲性肺曲霉病相似中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病與侵襲性肺曲霉病相似與侵襲性肺曲霉病相似此病死亡率在侵襲性曲霉病中最高曲霉性骨髓炎和膿毒性關(guān)節(jié)炎a與侵襲性肺曲霉病相似外科切除無活性骨及軟骨是重要的治療方向皮膚曲霉病a與侵襲性肺曲霉病相似有指征時可行外科切除曲霉球無或外科切除伊曲康唑、伏立康唑，或與侵襲性肺曲霉相似藥物治療曲霉腫療效尚未確定過敏性支氣管肺曲霉病伊曲康唑口服伏立康唑或泊沙康唑應(yīng)用皮質(zhì)類激素是基礎(chǔ)治療策略經(jīng)驗性及搶

18、先性抗真菌治療伏立康唑、脂質(zhì)體兩性霉素B、卡泊芬凈、伊曲康唑搶先性治療是經(jīng)驗性治療的適當(dāng)擴(kuò)展，用于治療具有顯著侵襲性真菌感染高危因素患者預(yù)防性治療侵襲性曲霉病泊沙康唑伊曲康唑泊沙康唑治療高?；颊忒熜б驯蛔C實a：多數(shù)病例初始應(yīng)用兩性霉素B脫氧膽酸鹽治療。雖然在伏立康唑的隨機(jī)研究中多數(shù)病例為侵襲性肺曲霉病，但依據(jù)伏立康唑成功治療肺外或播散性曲霉病的經(jīng)驗，可推斷伏立康唑在治療上述感染同樣有效。因此對上述感染的大部分患者推薦首63感染類型 治療首選備選經(jīng)驗性抗真菌治療和搶先抗真菌治療經(jīng)驗性抗真菌治療用藥如下：L-AMB (3-5 mg/kg/d IV),卡泊芬凈（第一天 70mg IV,隨后50 mg/d IV),伊曲康唑（ 200mg/d IV或200mg bid 口服）伏立康唑（第一天6m