間質(zhì)性肺病課件

1、肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進(jìn)展中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科容中生現(xiàn)代呼吸系統(tǒng)疾病四大疾病譜感染性疾病(包括結(jié)核)、支氣-肺腫瘤性疾病、氣流阻塞性疾病(包括COPD和哮喘)和肺間質(zhì)性疾病(ILD)。前三者的臨床診斷已基本解決，而ILD在診斷與治療方面尚存在問題，該類疾病有很強的致纖維化傾向，貽誤早期診斷，?？芍虏豢赡婧蠊?。 間質(zhì)性肺疾病的概念I(lǐng)LD是指以肺泡炎為主要病變所引起的一組疾病群，隨病變進(jìn)展發(fā)生間質(zhì)纖維化乃至蜂窩肺的病理改變。ILD病變不僅限于肺泡壁，也可波及細(xì)支氣管領(lǐng)域，由于細(xì)支氣管和肺泡壁纖維化，使肺順應(yīng)性，肺容量減少和限制性通氣功能障礙。細(xì)支氣管的炎癥及肺小血管閉塞引起通氣/血流比例失

2、調(diào)和彌散功能降低，最終發(fā)生低氧血癥和呼吸衰竭。ILD病因譜及分類肺泡充盈性疾病：彌漫性肺泡出血、Goodpasture綜合征、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥、肺泡蛋白沉積癥、嗜酸性肺炎等。肺血管病群ILD：Wegeners 肉芽腫、Churg-strans綜合征、過敏性血管炎、壞死性結(jié)節(jié)性肉芽腫等。遺傳性疾?。杭易逍蕴匕l(fā)性肺纖維化、結(jié)節(jié)硬化癥、Gaucher病、Niemann-pick病等。原發(fā)性間質(zhì)性肺疾?。篒PF、UIP、DIP、結(jié)節(jié)病、BOOP、LIP、組織細(xì)胞病等。其他ILD病因譜及分類間質(zhì)性肺疾病(ILD)一般被分為原因不明和原因已明兩大類。前者除結(jié)節(jié)病、結(jié)締組織病肺疾病外，特發(fā)性肺纖維化

3、(IPF)是較為常見的一種疾病。后者中有矽肺、外源性過敏性肺炎等。 特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)本病雖較少見，但臨床時有發(fā)現(xiàn)，臨床診斷有一定難度。其病因未明，目前認(rèn)為遺傳、感染(病毒感染)和免疫功能異?？赡芷鹨欢ㄖ虏∽饔谩０l(fā)病機(jī)制 慢性炎癥機(jī)制是IPF發(fā)病基礎(chǔ)。但炎癥和免疫效應(yīng)性細(xì)胞究竟是怎樣損傷肺實質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致結(jié)締組織成分增生，最終引致肺纖維化仍未清楚。IPF發(fā)病進(jìn)程可概括為肺泡炎、肺實質(zhì)損傷和修復(fù)(或纖維化)三個重要環(huán)節(jié)。 一、肺泡炎 Am被激活：釋放多種酶類、細(xì)胞因子、補體成分等啟動或維持炎癥過程。釋放中性粒細(xì)胞氧化物質(zhì)如LTB4、IL、血小板衍生生長因子(PDGF)、血小板活化因子(P

4、AF)等吸引粒細(xì)胞進(jìn)入肺泡腔加重肺泡炎癥。Am與粒細(xì)胞一起可釋放毒性氧化物，氧自由基是肺實質(zhì)尤其是上皮細(xì)胞的強損傷物質(zhì)。Am還有直接釋放許多間質(zhì)細(xì)胞的生長因子和纖維連接素(FN)、PDGF和胰島素樣生長因子。 除此外，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等都參與肺泡炎的發(fā)生。某些抗原類物質(zhì)直接刺激，引起一系列免疫病理反應(yīng)，一系列炎癥、損傷作用發(fā)生。肺泡炎發(fā)生有許多細(xì)胞參加，其中肺泡巨噬細(xì)胞(AM)起關(guān)鍵作用。三、修復(fù)和纖維化與肺損傷同時，復(fù)雜的修復(fù)過程也在進(jìn)行，包括間質(zhì)細(xì)胞增殖、基質(zhì)成分生成增多，膠原代謝異常、肺纖維化過程持續(xù)進(jìn)展，以蜂窩肺告終。 綜上所述，可假設(shè)在某種持

5、續(xù)存在的抗原性物質(zhì)刺激下，肺內(nèi)淋巴細(xì)胞聚集，免疫球蛋白產(chǎn)生，在某些細(xì)胞因子如-干擾素的作用下，同時還有免疫復(fù)合物一起使Am激活，活化的Am趨化白細(xì)胞形成肺泡炎，造成結(jié)締組織和上皮、內(nèi)皮細(xì)胞的廣泛損傷。在Am釋放生長因子的作用下，成纖維細(xì)胞增殖的成分不能拮抗，F(xiàn)B持續(xù)復(fù)制，纖維化不斷進(jìn)展。伴有平滑肌細(xì)胞的增殖，肺內(nèi)血管也被累及。正常肺功能單位閉鎖，形成大片疤痕組織而呈峰窩的終局改變。炎癥細(xì)胞 實質(zhì)細(xì)胞肺纖維化O2 OH H2O2嗜酸性細(xì)胞肥大細(xì)胞巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞上皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞 IL-4 IL-4 FGF-2 TGF TNF IL-1 PDGF IGF-4 HB-EGF TGF- IL

6、-4IFNET-1 PDGF TGF TGF ET-1 PGE2FGFD 成纖維細(xì)胞生長因子TGF 轉(zhuǎn)移生長因子IGF-1 胰島素生長因子HB-EGF 肝素結(jié)合表皮樣生長因子 IFN 干擾素PGE 前列腺素E2ET-1內(nèi)皮素-1 胸部X線：早期雙下肺野模糊如磨砂玻璃樣密度增高影，肺泡性浸潤性病變，隨病情進(jìn)展，肺野內(nèi)出現(xiàn)線性條狀紋理，如細(xì)網(wǎng)格樣，稱網(wǎng)狀陰影，在網(wǎng)狀陰影上同時出現(xiàn)多數(shù)15mm大小結(jié)節(jié)，則為網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀陰影。病情晚期肺體積因纖維化而縮小，纖維條索影間可見環(huán)形小囊性透亮區(qū)稱蜂窩肺，為纖維化伴終末細(xì)支氣管擴(kuò)張成腔所致。95%以上的肺間質(zhì)病變可經(jīng)胸部平片發(fā)現(xiàn)，5%左右病者胸片可正常。 實驗室

7、檢查2. CT和高分辨CT(HRCT)檢查3. 肺功能檢查 通過功能測定可發(fā)現(xiàn)限制性通氣功能障礙；一氧化碳彌散數(shù)量下降。 PaO2降低不伴有PaCO2升高，或運動后PaO2明顯下降是IPF肺功能檢查特點。4. 血清學(xué)檢查 ESR常、血清免疫球蛋白、類風(fēng)濕因子、抗核抗體陽性、部分病人血清中抗肺膠原抗體陽性。5. 纖支鏡檢查和BAL6. 肺活檢 ILD影像學(xué)征象應(yīng)拍肺部平片、胸部高千伏片、高分辨力CT(HRCT)。主要征象：磨玻璃影：為模糊的密度增高影，反映肺泡滲出，浸潤、為病變早期或急性階段，屬可逆性改變。網(wǎng)狀影：雙肺底部網(wǎng)狀形、提示間質(zhì)水腫或纖維化，隨病情發(fā)展，出現(xiàn)粗網(wǎng)狀影，至病變晚期可出現(xiàn)環(huán)

8、狀條紋影。結(jié)節(jié)影：結(jié)節(jié)大小、形狀和邊緣可各不相同，為肺內(nèi)肉芽腫和肺血管炎。網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影大片彌漫性或節(jié)段性浸潤和實變多見于嗜酸性肺炎和Boop等。 肺功能檢查肺功能以限制性通氣功能障礙為主，肺活量減少，殘氣量隨病情進(jìn)展而減少，隨之肺容量也減少。最明顯改變?yōu)橐幻肼?FEVI/FVC%)出現(xiàn)高值，如已達(dá)90%對支持ILD診斷最可靠。殘氣量降低情況下發(fā)生MEFV為最大峰值和V50、V25增大對ILD診斷也有用。動態(tài)觀察VC、FEV1.0%、DLco、PaO2、PaCO2的變化對ILD預(yù)后有意義。影響生存率的指標(biāo)：VC在80%以下、FEV1.0% 90%以上、DLco 50%以下及PaO2在8.01 KP

9、a以下。支氣管肺泡灌洗液（BAL）BAL對某些種類的ILD診斷有意義。對病因不明的許多ILD診斷意義不大。但BALF中淋巴細(xì)胞增多者，預(yù)期對糖皮質(zhì)激素有良好反應(yīng)；而PMN、EOS顯著增多者單純激素療效不佳。肺間質(zhì)疾病具有下列特征應(yīng)考慮開胸肺活檢相對年輕者50歲2. 隱襲起病或無法解釋的呼吸困難3. 病程3個月4.雙肺聽到吸氣性帛裂音(velcro羅音)臨床符合以上4條主要標(biāo)準(zhǔn)和3次要標(biāo)準(zhǔn)可考慮診斷IFP特發(fā)性肺纖維化分類(Idiopathic pulmonary fibrosis) Liebow 1975尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)細(xì)支氣管炎性間質(zhì)性肺炎(BIPORBO

10、OP)淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(LIP)巨細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(GIP)Katzenstein 1998尋常型間質(zhì)性肺炎=特發(fā)性肺纖維化(UIP=IPF)脫屑性肺炎/呼吸性細(xì)支氣管炎ILD(RBILD)急性間質(zhì)性肺炎(AIP)非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)1998年Katzenstein和Myers提出的病理分型UIP中年人常見臨床起病隱襲，慢性經(jīng)過，干咳、進(jìn)行性呼吸困難，杵狀指50%X-Ray:肺容積減少，不同程度蜂窩肺病理：病變不均一，分布多變，成纖維細(xì)胞、膠原纖維疤痕和蜂窩肺改變。預(yù)后不良，死亡率5070%，平均生存期2.86年激素治療反應(yīng)尚好DIP/RBILD男性多發(fā)起病隱襲，干咳、氣促半數(shù)有杵

11、狀指(趾)1/4肺底部呈模糊、磨玻璃樣變，通常無蜂窩肺改變肺泡腔內(nèi)見巨噬細(xì)胞均勻分布60%病人對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好AIP起病急劇病前多有“感冒”樣癥狀，咳嗽、呼吸困難，半數(shù)有發(fā)熱雙肺彌漫細(xì)結(jié)節(jié)及磨玻璃樣影肺泡上皮細(xì)胞損害，炎性細(xì)胞進(jìn)入肺泡腔，透明膜形成預(yù)后不良，死亡率高5080%(平均62%)生存期短，多在12個月內(nèi)死亡激素治療效果不佳NSIP任何年齡咳嗽、氣促，10% 發(fā)熱雙側(cè)間質(zhì)浸潤影及磨玻璃影肺泡壁增厚及不同程度炎癥、纖維化，肺泡間隔內(nèi)由淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞混合浸潤預(yù)后較好激素反應(yīng)尚好 治療一、一般IPF患者中僅15-50%有較好反應(yīng) 1. 腎上腺皮質(zhì)激素：Prednison 1-1.5

12、mg/kg/d。維持3個月，減至0.5mg/kg/d，6個月再慢慢減量至一年。 2. 環(huán)磷酰胺：1-2mg/kg/d(不超過200mg/d)口服，或200mg 一周2次或 1000mg一周一次，靜滴。 3. 硫唑嘌呤：3mg/kg/d 4. 氨甲嘌呤：可用100mg每周一次口服方案 5.D-青霉胺：先予125-250mg/d，如無反應(yīng)漸加至75-100mg/d 6. 秋水仙堿二、肺移植三、對癥治療：氧療目前主要治療措施為腎上腺皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，對炎癥滲出病變有一定效果。確立診斷、判定病癥活動進(jìn)展強的松11.5mg/kgd，口服3個月如惡化繼續(xù)強的松同時環(huán)磷酰胺12mg/kgd口服3個月如進(jìn)

13、步或穩(wěn)定逐漸減至0.5mg/kgd，3個月如進(jìn)步或穩(wěn)定逐漸減至0.25mg/kgd ，持續(xù)約一年如惡化增加劑量至1mg/kgd或再加環(huán)磷酰胺12mg/ kgd 3個月繼續(xù)環(huán)磷酰胺漸減強的松至0.5mg/kg d 3個月如惡化如惡化如改善或穩(wěn)定此后靜脈給甲強龍+環(huán)磷酰胺35天排除其它疾病合并可能考慮肺移植如改善或穩(wěn)定繼續(xù)環(huán)磷酰胺漸減強的松至0.25 mg/kgd 一年 1. 秋水仙堿 具抗炎及抗纖維化作用，能抑制PMN趨化和纖維粘連蛋白和膠原的合成，可使多種酶恢復(fù)正常。 有作者統(tǒng)計23例患者，使用后22%臨床和肺功能改善，39%病情穩(wěn)定無發(fā)展。 秋水仙堿劑量 0.6g/d，病人耐受性良好。2、紅

14、霉素 具抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，其抗纖維化作用在于抑制PMN向肺內(nèi)聚集，減少其反應(yīng)性氧自由基和膠原酶的釋放，從而達(dá)到治療肺纖維化目的。一般主張紅霉素用小劑量(0.25g/d)口服。 北醫(yī)大譚偉等觀察紅霉素對肺纖維化的影響： 28只 BLM致肺纖維化 大鼠35只 7只健康對照組 結(jié)果：1. BLM組 1wk肺泡炎 4周肺間質(zhì)纖維化 EM組 1wk肺泡炎 4周肺纖維化較對照組輕 2. 肺組織膠原蛋白測定 EM治療4WK流腺源蛋白合成較對照組少 3. AM TNF：EM治療組TNF mRNA表達(dá) (53.8%)高于對照組(41.7%) 提示：EM能抑制PNM對趨化因子的反應(yīng)，抑制PNM在肺上皮細(xì)胞的粘附

15、，減少PNM肺泡內(nèi)聚集，因而減輕肺損傷的發(fā)生。關(guān)于EM對AM TNF表達(dá)的影響目前仍有不同看法，有待研究。14只 EM治療組14只 治療對照組 3、細(xì)胞因子拮抗劑目前主要集中在AM所釋放的細(xì)胞因子上，如TGF-，TNF，PDGF、胰島素樣生長因子(IGF-1)、IL1和IL8等。中國醫(yī)大趙亞濱等通過實驗將肺AM培養(yǎng)上清液與成纖維細(xì)胞株共同孵育，并加入不同劑量TGF-1單克隆抗體，用3H胸腺嘧啶摻入法觀察成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成的影響。結(jié)果：抗TGF-1單克隆抗體能抑制AM條件上清液引起的FB增殖，在一定劑量范圍內(nèi)（10g/ml）呈劑量-效應(yīng)關(guān)系。抑制作用在10g/ml時達(dá)到最大并使FB培養(yǎng)上清

16、IV型膠原合成減少32%。結(jié)論：提示抗TGF-1單克隆抗體的應(yīng)用可能為肺纖維化的治療提供潛在的新途徑。4. 抗氧化劑對肺纖維化治療作用 目前認(rèn)為下呼吸道氧化失衡是IPF肺損傷機(jī)制之一，IPF中AM及PMN釋放大量活性氧自由基。 體內(nèi)抗氧化劑包括酶類和非酶類氧自由基。 酶類抗氧化劑有超氧化物岐化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)及輔酶等。 非酶類抗氧化劑有胡蘿卜素類、抗壞血酸、含硫化物如N-乙酰半胱胺酸(N-acetylcystein，NAC)及植物類化合物。5. 血漿置換、肺移植：是IPF終末期患者治療方法之一。 N-acetylcystein, NAC 6

17、0年代起本藥作為化痰藥被廣泛應(yīng)用于臨床，近年來NAC用作抗氧化劑已逐步被重視，NAC經(jīng)去乙酰化形成半胱氨酸，而半胱氨酸正是細(xì)胞合成GSH的前體，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為GSH，還原型谷胱甘肽(GSH)及其還原酶構(gòu)成肺內(nèi)主要抗氧化系統(tǒng)。通過穩(wěn)定性保護(hù)機(jī)制對肺損傷具有治療保護(hù)作用。 NAC用于干預(yù)肺纖維化治療一般推薦劑量600mg 3次/d，口服，可明顯提高肺內(nèi)NAC水平。NADP+NADPHGSHGSSGGSH過氧化酶GSH過氧化酶葡萄糖G6PD6GPD6磷酸葡萄糖O2 H2O2 H2O過氧化氫酶超氧岐化酶SOD超氧陰離子 過氧化氫 + MPO 髓過氧化物酶Fe+ 離子OH 氫氧自由基HOCL低氯酸-中國醫(yī)

18、大通過實驗觀察幾種治療對大鼠肺氧化-還原狀態(tài)的干預(yù)作用 1.BLM組 25只 2.NAC處理組 25只大鼠125只 3.EM處理組 25只 4.NAC+EM處理組 25只 5.鹽水對照組 25只NS 0.20.3cc NS 0.20.3cc 分別測各組 BALF GSH和MDA 肺組織 HYP（羥脯氨酸）結(jié)果： BALF GSH：NAC能顯著提高BALF中GSH水平，并使其保持在較高水平，EM對其無明顯影響，NAC+EM則可明顯提高GSH水平。 BALF MDA：NAC能顯著降低BALF中MDA水平，7天即可使BALF MDA水平恢復(fù)正常，EM對BALF中MDA無顯著影響，NAC+EM與單獨用NAC相似。 肺組織HYP：NAC組肺組織HYP的變化趨勢與BLM組相同，但HYP水平略高于BLM組，但兩組間無顯著差異，單用EM及EM+NAC可顯著減少肺臟HYP含量。氣管內(nèi)注入BLM5mg/kg溶于分別于1,3,7,14,28天處死動物IFIGENIA-大劑量NAC對特發(fā)性肺纖維化的治療作用 (Demedts M 2000)雙盲、隨機(jī)、對照 病人 150名 18-75歲(IPF，除外其它間質(zhì)性肺疾