抗生素新制劑發(fā)展趨勢

1、我國抗生素新制劑進展趨勢2002年全球抗生素銷售額為260億美元，隨著各國衛(wèi)生預防事業(yè)的進展，該市正以2.4%的年增長率增長，預測至2009年接近310億美元。推動此市場的因素是人口老齡化、世界傳染病率上升、免疫妥協(xié)患者增多（要緊是HIV患者，需長期使用抗生素治療）和細菌的耐藥性增加。該市增長的其它因素還有：一些暢銷藥品專利到期和通用名藥品的市場激烈競爭。我國抗感染藥年銷售額超過200億元人民幣，已連續(xù)多年銷售額排名第一，約占全國藥品總銷售額的30%，全國生產各種抗生素制劑的企業(yè)達1000多家，產品競爭也異常激烈。關注國外抗生素新制劑進展動向，有助于促進國內新產品的研發(fā)和企業(yè)在市場競爭力方面的

2、提高?？股刂苿┑倪M展趨勢是提高療效、方便用藥、減少服用次數(shù)和單劑用藥。最近國外新上市的抗生素新制劑有口服控釋制劑、咀嚼片、口服分散片、小兒口服混懸劑、口服復方制劑、外用泡沫劑、陰道乳膏、眼用乳劑、復方眼用混懸劑和復方滴耳液等。1 口服制劑1.1 控釋制劑抗生素口服控釋制劑進展趨勢是一日1次和有的抗生素單劑使用，藉此方便患者服藥、提高療效和減少細菌耐藥性。1.1.1 一日1次的頭孢氨芐控釋片印度盧頻（Lupin）公司在國內上市了一日1次的頭孢氨芐口服控釋片（商品名：Ceff-ER 750mg），用于治療呼吸道、尿路、皮膚和軟組織感染。它是盧頻公司的頭孢類藥物中的首個新釋藥系統(tǒng)制劑，該公司稱在服

3、務方便方面是目前一日3次一般制劑的一個“大飛躍”。1.1.2 一日1次的環(huán)丙沙星控釋片拜耳制藥公司一日1次的環(huán)丙沙星控釋片（商品名：Cipro XR），用于治療并發(fā)性尿路感染和急性非并發(fā)性腎盂腎炎或腎臟感染。新制劑可一日1次1000mg，用于714日。Cipro XR一日1次給藥可改善患者的順應性，有助于減少尿路感染的復發(fā)和耐藥性感染。Cipro XR系一特制片劑，僅一日1次即可殺滅造成尿路感染的某些細菌?；钚猿煞汁h(huán)丙沙星儲于雙層骨架型片劑內，以兩種不同的釋藥機制釋藥。第一層快速釋出環(huán)丙沙星，迅速分布于血清和組織；第二層緩釋出環(huán)丙沙星，維持24小時內尿中所需的治療藥物濃度。1.1.3 單劑阿齊

4、霉素口服控釋混懸劑輝瑞公司的單劑阿齊霉素口服控釋混懸劑（商品名：Zmax），用于治療成人輕至中度急性細菌性鼻竇炎和社區(qū)感染的肺炎。本品采納微球制備技術制成，治療時完全釋出阿齊霉素2g。給藥后最初24小時，藥物進入組織的量是阿齊霉素一般速釋制劑的3倍。Zmax創(chuàng)新的微球制備技術使藥物在小腸釋出而不是胃部，可減少藥物的不良反應。此外，藥物對組織的滲透性大，半衰期長使得在整個治療過程能夠僅一次給藥。由此，改善順應性并使抗生素產生需藥性的可能減至最小程度。1.2 咀嚼片蘭巴克斯制藥（Ranbaxy Pharmaceuticals）公司的頭孢克洛咀嚼片（商品名：Raniclor），劑量規(guī)格有：125mg

5、、187mg、250mg和375mg。測試表明該產品各規(guī)格分不與禮來公司對應劑量的頭孢克洛口服液125mg、187mg、250mg和375mg對比品呈生物利用等效性和相同的療效。1.3 口服分散片蘭巴克斯制藥公司的頭孢氨芐口服分散片125mg和250mg（商品名：Panixine DisperDose）由蘭巴克斯品牌產品分公司銷售。測試表明Panixine DisperDose 125mg和250mg分散片，其療效與頭孢國際（Ceph Intenational）公司相應劑量的Keflex（頭孢氨芐口服混懸劑125mg/5ml，250mg/5ml）相同。因Panixine DisperDose為

6、一片劑，不需低溫儲存，攜帶方便。而且通過加水可成為口服溶液，尤其適用于不能吞咽固體制劑的病人，同時又較口服混懸劑有優(yōu)勢。1.4 小兒頭孢地尼新口服混懸劑雅培公司的小兒頭孢地尼新口服混懸劑（商品名：Omnicef OS），供6個月至12歲兒童使用。較濃的制劑（250mg/5ml），使父母能夠每劑較小的體積喂患兒服藥。譬如，體重18kg的兒童只需1湯匙Omnicef OS 250mg/5ml。臨床研究證明，Omnicef OS口服混懸劑可有效地治療耳、鼻竇、喉和皮膚等的輕至中度細菌感染。關于需服抗生素液體制劑的兒童來講，此新制劑可減少服藥液體總量。同時有許多特點：汲取不受食物阻礙，不需低溫儲存，草

7、莓香味令人喜愛。1.5 復方制劑阿克斯凱制藥（Axcan Pharma）公司治療幽門螺旋桿菌的三聯(lián)復方膠囊（商品名：Helicide），用于根除已被人們認為是造成胃酸過多和十二指腸潰瘍的幽門螺旋桿菌。擁有專利的產品每粒膠囊含檸檬酸二鉀鉍40mg，甲硝唑125mg，鹽酸四環(huán)素125mg，可與質子泵抑制劑合用。Helicide可特不有效地根除耐甲硝唑幽門螺旋桿菌，而目前根除幽門螺旋桿菌處方量最大的奧美拉唑、阿莫西林和克拉霉素（OAC）合用治療方案不能有效治療耐克拉霉素的幽門螺旋桿菌。而Helicide不是以克拉霉素為用藥基礎，因此既可有效地用于感染耐甲硝唑幽門螺旋桿菌的患者，還可有效地用于感染耐克

8、拉霉素幽門螺旋桿菌的患者。1.6 新給藥方案2005年8月，美國FDA批準左氧氟沙星片（商品名：Levaqin）750mg/d，5日治療急性細菌性鼻竇炎。此給藥方案制劑以方便給藥的Leva-pak包裝，是治療細菌性鼻竇炎首個和迄今唯一一個短期給藥方案的氟喹酮類藥。此次批準是基于其短期療程的療效與左氧沙星500mg/d，10日日常規(guī)療程臨床療效相同結果的基礎上的。2 注射劑2.1 新廣譜抗生素注射劑2005年6月，美國FDA批準惠氏制藥公司的新廣譜抗生素替吉環(huán)素（tigecycline）50mg注射劑（商品名：Tigacil）上市，用于治療成人腹內感染和復雜性皮膚和皮膚軟組織感染。本品是首個包括

9、對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有活性的廣譜抗生素。本品可單一用藥治療各種醫(yī)院和社區(qū)引起的腹內感染和復雜性皮膚和皮膚軟組織感染，包括并發(fā)性闌尾炎、燒傷感染、腹內化膿、深部軟組織感染和感染的潰瘍。因此對某些尚未認識存在的特異細菌可采納此廣譜新抗生素進行治療。此外，對腎功能損傷患者本品不需調節(jié)劑量。而且可方便地12小時給藥1次。替吉環(huán)素是新型甘氨?；h(huán)素類抗生素中第一個上市的品種，全新的抗菌作用機制有效地克服了細菌的耐藥性。Tigacil遞交的新藥申請文件中包括治療腹內感染和復雜性皮膚和皮膚軟組織感染的安全性和有效性4項關鍵的期臨床研究結果。遞交的文件還包括顯示本品抗革蘭陰性和陽性、厭氧菌和某些耐藥致病

10、菌的體外試驗活性的資料。在臨床研究中，單一使用本品對復雜性皮膚和皮膚軟組織感染的臨床治愈率可與萬吉霉素/氨曲南聯(lián)合用藥相媲美。單一使用本品對腹內感染的臨床治愈率可與亞胺培南/西司他丁聯(lián)合用藥相媲美。2.2 伏立康唑靜脈注射新制劑輝瑞（日本）公司的抗真菌藥伏立康唑靜脈注射新制劑（商品名：Vfend）采納輔料Captisol（多陰離子-環(huán)糊精）制成。1993年，輝瑞公司從CyDex公司獵取了Captisol技術，用于制備抗真菌藥和該公司自已的其它新藥制劑。Captisol技術可改善藥物的溶解度、穩(wěn)定性和生物利用度，由此達到提高藥物療效和安全性的目的。此技術是將輔料與難溶性藥物形成絡合物使其水溶性增

11、加。當注射時助于載藥進入患者血流中，而后藥物與輔料解離，使其發(fā)揮所需的藥物作用。對曲霉病患者進行的最大展望性臨床比較研究結果顯示，使用Vfend治療12周，有效率為53%，兩性霉素B對比組為32%；Vfend治療組存活率為71%，兩性霉素B組為58%。 3 輸液劑3.1 鹽酸莫昔沙星輸液2005年7月，歐洲批準德國拜耳保健公司的鹽酸莫昔沙星輸液（商品名：Avelox IV）治療復雜性皮膚和皮膚軟組織感染。本品以使用方便、無膠乳的250ml柔軟塑袋包裝，含莫昔沙星400mg和0.80%氯化鈉的無菌、無防腐劑水溶液，pH值為4.14.6。嚴峻的復雜性皮膚和皮膚軟組織感染會造成死亡，本品的批準給患者

12、帶來了福音。治療這些感染通常聯(lián)合使用抗生素，且需每日多次給藥，因本品可一日1次單一用藥治療，為患者提供了方便、有效的治療方法。本品的批準是基于國際臨床研究的結果，其顯示患者使用本品后的臨床總有效率達80%以上。3.1 頭孢曲松輸液（新包裝）百特保健公司的頭孢曲松輸液（新包裝），用于各種急性感染。單劑塑袋內裝凍干藥粉、易預混合成1g/50ml和2g/50ml的溶液。本品方便醫(yī)護人員對患者治療，減少人工配藥時可能引起的差錯。本品采納了百特公司的Galaxy專利生產工藝：治療藥的混合、藥液三次過濾，在無菌環(huán)境中填充入柔軟的塑袋內，成品為凍干藥物的靜脈輸液。4 外用制劑4.1 克林霉素泡沫劑痤瘡類局部

13、處方藥品是美國皮膚科藥品市場最大的部分之一，據(jù)可能每年銷售額逾12億美元。約1700萬美國人罹患痤瘡，每年就診數(shù)約550萬例?？肆置顾厥侵委燄畀徸畛Ｓ玫耐庥每股?，約占到痤瘡局部治療藥市場的1/3?？祪忍婵怂梗–onnetics）公司的1%克林霉素泡沫劑（商品名：Evoclin，原名：Actiza）是該公司欲搶占痤瘡藥品市場的首個獲準上市的產品，采納其VersaFoam載體專利技術制成，規(guī)格有50g/管和100g/管。本品優(yōu)點：一日1次，用藥后殘留物少，與皮膚接觸后藥物溶出快，使用方便。4.2 1%環(huán)吡酮洗發(fā)劑梅迪西斯（Medicis）公司的1%環(huán)吡酮洗發(fā)劑（商品名：Loprox Shampo

14、o）是美國首個批準用于治療頭皮脂溢性皮炎和迄今唯一的處方用抗真菌洗發(fā)劑，120ml瓶裝供應。Loprox Shampoo將有3年的產品專賣權，且已申請專利。若專利批準，可顯著延長此產品的專賣權。5 陰道乳膏KV制藥公司的2%磷酸克林霉素陰道乳膏（商品名：Clindesse），單劑處方用藥治療細菌性陰道?。˙V）。本品采納KV制藥公司的VagiSite生物粘附專利釋藥技術制備，是首個批準的單劑治療最常見的陰道炎細菌性陰道病的產品。臨床研究顯示，本品單劑可有效地治療BV，療效可與同一藥物陰道乳膏（商品名：Cleocin）用藥7日相媲美。目前，批準治療BV上市的其它產品一般需310日療程。Clind

15、esse的治療方法對BV患者是重大的革新。臨床研究結果支持此產品的批準，對Clindesse治療方案順應性的患者達95%，對比組Cleocin陰道乳膏用藥7日的順應性患者為65%。據(jù)可能，美國治療細菌性陰道病產品的年銷售額達1.38億美元。6 眼用制劑6.1 1.5%左氧氟沙星滴眼液日本參天（Santen）公司的1.5%左氧氟沙星滴眼液（商品名：Iquix），用于治療細菌性角膜潰瘍。Iquix系一含有1.5%左氧氟沙星滴眼液，強效氟喹酮類藥物具有廣譜抗革蘭陽性和革蘭陰性致病菌的活性。左氧氟沙星在中性pH值時溶解度大，可制成1.5%左滴眼液，溶液濃度是市場上其它氟喹酮類眼用制劑的3倍。本品不含任

16、何防腐劑。在兩項多中心隨機雙首對比研究中，Iquix臨床治愈率達73%和87%。6.2 加替沙星滴眼液阿勒干（Allergan）公司的加替沙星滴眼液（商品名：Zymar），用于治療細菌性結膜炎。本品含有的加替沙星極易水溶，也是一種強效氟喹酮類抗生素，可有效地對組織滲透，MIC90s值小，抗菌譜廣。Zymar具有獨特的作用機制，發(fā)生耐藥性慢。該分子結構含有給予其雙重作用機制的8-甲氧基：增強對DNA回旋酶和拓撲異構酶的抑制。其批準上市是基于兩項總共24例細菌性結膜炎患者的多中心隨機雙肓對比的期臨床研究結果。在一項研究中，用加替沙星治療5日的結果可與第三代氟喹酮類抗生素0.3%氧氟沙星滴眼液（商品

17、名：Ocuflox）相媲美。關鍵數(shù)據(jù)顯示，加替沙星滴眼液的治愈率顯著高于對比組。在設安慰劑組的研究中，使用加替沙星的患者臨床治愈率較氧氟沙星滴眼液對比組高33%。此外，統(tǒng)計顯示加替沙星滴眼液對致病菌根治率為92%，對比組為72%。6.3 莫昔沙星滴眼液阿爾康（Alcon）公司的莫昔沙星滴眼液（商品名：Vigamox），用于治療細菌性結膜炎。本品含第四代強效氟喹酮類抗生素莫昔沙星，可有效地治療成人和1歲以上的兒童細菌性結膜炎。除了其治療優(yōu)點外，由于莫昔沙星內在的抗菌活性，配制滴眼液時不需添加防腐劑苯扎氯銨，故Vigamox滴眼液易配制。而且，其溶液pH值接近中性，對眼刺激性小，這對兒童治療尤為重

18、要。Vigamox滴眼液可特不行地滲入眼組織發(fā)揮療效。阿爾康公司在多達1400例患者的三項重要臨床研究中對Vigamox滴眼液進行了廣泛的研究，證明其安全有效。6.4 環(huán)孢素眼用乳劑阿勒干公司上市的0.05%環(huán)孢素眼用乳劑，商品名：Restasis。此具有消炎作用的局部免疫調節(jié)劑適用于因干燥性角結膜炎引起的眼內炎癥抑制淚液產生，增加患者的淚液產生。4項多中心隨機對比研究的對象包括約1200例中度至嚴峻干燥性角膜炎患者。6個月后，因眼內炎癥抑制淚液產生的患者用環(huán)孢素眼用乳劑較無藥對比品顯著提高席默（Schirmer）潤濕值。6.5 復方依碳酸氯替潑諾/妥布霉素眼用混懸劑博士倫（Bausch Lomb）公司的復方5%依碳酸氯替潑諾/0.3%妥布霉素眼用混懸劑（商品名：Zylet），用于治療眼內皮質腎上腺素激素類藥敏感性的炎癥、眼睛表面細菌感染或預防有感染的危險。此處方滴眼液有3種包裝規(guī)格：2.5m、l5ml、10ml。Zylet中的皮質甾體激素分氯替潑諾是博士倫公司局部專用專利甾體藥物，首次與妥布霉素合用成為美國FDA批準后者間隔15年之后又批準的首個新穎的復方皮質