《75歲以上老年抗栓治療專家共識》解讀

1、75歲以上老年抗栓治療專家共識解讀隨著社會進步和經(jīng)濟發(fā)展, 我國正快速步入老年化社會, 我國現(xiàn)有65歲以上人口1.6億, 是世界上惟一老年人口過億的國家。心臟病是65歲以上老年人群首要死因, 8594歲的高齡老人首次心血管事件的年發(fā)生率為7.4%。因此, 老年患者心血管疾病防控任務(wù)十分艱巨。2017年6月由海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會老年醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會主持的75歲以上老年抗栓治療專家共識 (簡稱“共識”) 正式發(fā)布, 是國內(nèi)首個針對75歲以上 (75歲) 患者血栓栓塞性疾病防治的文件。該共識參考了國內(nèi)外諸多有影響的臨床試驗和相關(guān)指南或共識建議, 涵蓋了冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 (冠心病) 、心房顫

2、動/心房撲動 (房顫/房撲) 、深靜脈血栓形成 (deep venous thrombosi, DVT) 等常見老年疾病, 從藥理角度對不同抗栓藥物進行梳理并提出推薦。本文就該共識進行闡述和解讀, 旨在為臨床決策提供參考。1高齡患者血栓病理生理和藥代動力學(xué)變化高齡患者多種凝血因子水平顯著升高, 血漿黏稠度增加, 形成易栓基礎(chǔ)。高齡患者肝血流減少、結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致細胞色素P450酶活性下降;腎血流減少、腎小球濾過率下降, 導(dǎo)致抗栓藥物排出減少;血漿蛋白水平明顯降低, 藥物的蛋白結(jié)合率下降, 游離藥物濃度增加;上述改變使藥物半衰期延長, 發(fā)生蓄積, 是影響高齡患者藥物應(yīng)用的重要因素。2抗血小板治療2.

3、1 口服抗血小板藥物2.1.1 阿司匹林阿司匹林在動脈粥樣硬化性心血管疾病 (ASCVD) 一級預(yù)防存在很大爭議, 迄今已有多項臨床試驗發(fā)表, 其中美國男醫(yī)師健康研究 (PHS)、女性健康研究 (WHS)和低劑量阿司匹林用于2型糖尿病患者動脈粥樣硬化事件的一級預(yù)防研究 (JPAD)均顯示, 阿司匹林一級預(yù)防可減少心肌梗死 (簡稱心梗) 、心血管事件和動脈粥樣硬化事件, 但不能外推至高齡人群。其中, PHS試驗亞組分析了納入的7084歲老年患者, WHS納入患者中10%65歲, JPAD患者平均年齡64.5歲。相反, 阿司匹林在低踝臂指數(shù)患者預(yù)防心血管事件研究 (AAA)評價62歲人群, 有動脈

4、硬化危險因素的日本老年患者以低劑量阿司匹林預(yù)防心血管事件的研究 (JPPP)納入70歲人群, 這兩項研究顯示阿司匹林并未降低復(fù)合終點事件。阿司匹林一級預(yù)防針對無ASCVD人群, 該人群事件發(fā)生率低, 缺血及出血的權(quán)衡難度大, 現(xiàn)有風險獲益比的評估方法不夠準確。研究顯示, 年齡每增加10歲、種族、男性、糖尿病、吸煙和高血壓均與出血相關(guān), 而這些因素同時也是心血管事件危險因素, 即心血管事件風險越大, 阿司匹林的獲益越大, 出血風險也越大。只有在預(yù)防心血管事件的獲益顯著超過出血風險時, 阿司匹林一級預(yù)防才有意義。基于此, 2016年美國預(yù)防服務(wù)工作組 (USPSTF) 指出:對70歲人群尚無足夠證

5、據(jù)推薦應(yīng)用阿司匹林進行一級預(yù)防。因此, 共識基于安全考慮, 對75歲人群不推薦應(yīng)用阿司匹林進行冠心病一級預(yù)防。大量證據(jù)支持阿司匹林用于心腦血管疾病的二級預(yù)防, 尤其是在老年患者從阿司匹林的獲益更大。50%高齡女性和70%80%高齡男性罹患冠心病, 因此高齡患者的心血管事件發(fā)生率顯著增加。抗栓治療研究協(xié)作組 (ATTC) 匯總分析顯示, 65歲人群從阿司匹林獲得血管事件4.5%的絕對下降, 2年內(nèi)每治療20例患者即可減少1次血管事件。Mahe等報道, 阿司匹林每治療67例患者即可避免1例死亡, 缺血性卒中減少21% (6.3%對8.1%, P=0.05) 。ISIS-2研究納入17187例患者,

6、 阿司匹林160 mg/d可使血管性死亡下降21% (17.6%對22.3%, P0.01) , 與6070歲患者比較, 70歲患者獲益更顯著。Krumholz等納入5490例患者的多變量分析顯示, 心梗后使用阿司匹林導(dǎo)致更好的生存和心功能、較少糖尿病、較短住院時間, 服用阿司匹林者和不用者6個月病死率分別為8.4%對17% (P80歲為12%, 而阿司匹林可使6個月病死率下降10%, 即每治療1000例可挽救12例。鑒于此, 共識推薦:阿司匹林是ASCVD治療和長期二級預(yù)防的基石, 目前盡管新型抗血小板藥不斷涌現(xiàn), 但仍不能動搖阿司匹林的地位。年齡是冠狀動脈病變和缺血性卒中的獨立預(yù)測因素,

7、同時也是出血性卒中及嚴重出血的重要預(yù)測因素, 阿司匹林引起高齡患者出血風險是非高齡患者的23倍。2.1.2 噻吩吡啶類 (Thienopyridines)是P2Y12受體不可逆的競爭性抑制劑。包括噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷等多種藥物。2.1.2. 1 氯吡格雷 (Clopidogrel)是目前最常用的噻吩吡啶類藥物。在穩(wěn)定冠心病患者中, 氯吡格雷可以作為阿司匹林抵抗或不耐受的替代治療。急性冠脈綜合征 (ACS) 或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 (PCI) 術(shù)后阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療12個月是抗血小板治療的標準方案。匯總分析納入5項有關(guān)急性心肌梗死 (AMI) 的隨機對照試驗不穩(wěn)定型心絞痛服用氯吡格

8、雷預(yù)防復(fù)發(fā)事件研究 (CURE) 、氯吡格雷降低事件研究 (CREDO) 、氯吡格雷輔助再灌注治療 (CLARITY) 、氯吡格雷和美托洛爾心梗研究 (COMMIT) 和氯吡格雷用于血栓高?；颊呒皩θ毖录奶幚硌芯?(CHARISMA) 共79624例患者, 結(jié)果顯示與單用阿司匹林比較, 阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用進一步降低全因死亡率6% (6.3%對6.7%, P=0.026) , 減少心梗和卒中發(fā)生率18% (2.7%對3.3%, P0.0001;1.2%對1.4%, P=0.002) , 大出血發(fā)生率增加26% (P0.0001) , 但未增加致死性出血 (P=0.79)。CURE研究中6

9、5歲亞組分析顯示, 阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療 (DAPT) 至少12個月能顯著減少心梗、心源性死亡、腦卒中等終點事件。入選ST段抬高性心肌梗死 (STEMI) 患者的COMMIT研究中, 接受溶栓及口服阿司匹林的患者, 聯(lián)用氯吡格雷75 mg/d, 4周后凈獲益明顯增加, 70歲人群獲益類似。近期DAPT研究中, 接受12個月或30個月DAPT結(jié)果顯示, 75歲亞組患者中, 長期應(yīng)用DAPT者較短期應(yīng)用者缺血事件減少, 微小出血事件增加。因此, 共識推薦:(1) 穩(wěn)定冠心病接受藥物洗脫支架 (DES) 植入患者DAPT 6個月, 置入金屬裸支架 (BMS) 者DAPT 1個月;(2)

10、 ACS患者接受PCI, DAPT至少12個月, 如出血風險較高推薦應(yīng)用氯吡格雷而非普拉格雷或替格瑞洛;(3) 75歲患者中, 接受溶栓治療者不推薦負荷氯吡格雷。2.1.2. 2 替格瑞洛 (Ticagrelor)是新型環(huán)戊基三唑嘧啶類口服P2Y12受體拮抗劑, 無需代謝活化、起效迅速, 停藥后血小板功能恢復(fù)較快, 在接受急診PCI治療的非ST段抬高ACS (NSTE-ACS) 患者中推薦級別高于氯吡格雷;抗血小板作用不受具有多態(tài)性的藥物轉(zhuǎn)運體 (ABCB1) 和代謝酶 (CYP2C19) 基因型的影響;主要經(jīng)CYP3A4代謝。PLATO研究顯示, 接受阿司匹林的ACS患者中, 替格瑞洛組 (

11、180 mg負荷、90 mg每日2次口服維持) 缺血事件及全因死亡率較氯吡格雷組低。高齡患者合并危險因素較多, 替格瑞洛組獲益更明顯。隨年齡增加, 相關(guān)嚴重出血事件的發(fā)生率無明顯增加。老年腎功能不全患者使用替格瑞洛較氯吡格雷獲益增加。我國進行的大禹研究證實, 中國人群替格瑞洛治療的嚴重出血發(fā)生率較低。隨訪2年出血事件發(fā)生率僅為2.3%, 遠低于PLATO研究中替格瑞洛組隨訪1年時大出血發(fā)生率 (7.9%) , 也低于其他亞洲 (10.0%) 或東亞人群 (8.0%)。因此, 共識推薦:(1) 75歲ACS患者, 無禁忌證 (如活動性出血、既往顱內(nèi)出血) 情況下, 可使用替格瑞洛;(2) 在心動

12、過緩事件風險較高的患者中, 如患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯或心動過緩相關(guān)暈厥但未植入起搏器者, 及有哮喘、慢性阻塞性肺疾病者使用替格瑞洛時需謹慎。2.1.2.3其他口服抗血小板藥物西洛他唑 (cilostazol) 選擇性地抑制磷酸二酯酶活性, 使血小板及平滑肌細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度增加, 發(fā)揮抗血小板和舒張血管作用。美國胸科醫(yī)師學(xué)會缺血性腦卒中治療指南推薦西洛他唑用于既往有非心原性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作 (transient ischemic attack, TIA) 患者的二級預(yù)防。2016年美國下肢動脈病指南推薦下肢間歇性跛行患者使用西洛他唑可減輕癥狀、增加步行距離

13、。有研究顯示, PCI術(shù)后應(yīng)用三聯(lián)抗血小板治療 (阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑) , 能增加冠狀動脈最小腔內(nèi)直徑, 降低術(shù)后6個月再狹窄率。目前在高齡患者中的應(yīng)用較少, 仍需進一步積累證據(jù)。因此, 共識推薦:(1) 西洛他唑多作為阿司匹林或氯吡格雷的替代藥物應(yīng)用, 高齡患者中推薦應(yīng)用劑量為50100 mg每日2次;(2) 下肢動脈病引發(fā)間歇性跛行的高齡患者, 推薦使用西洛他唑50100 mg每日2次可減輕癥狀、增加步行距離。2.2 靜脈應(yīng)用的抗血小板制劑共識推薦:糖蛋白b/Ia受體拮抗劑:替羅非班 (Tirofiban) 適用于高危PCI或ACS患者, 患者肌酐清除率 (Cr Cl) 1.52

14、.5, INR1.5為無效抗凝。亞洲人群中, 在預(yù)測缺血性卒中方面, CHA2DS2-VASc評分優(yōu)于CHA2DS2。3.3 口服抗凝藥物3.3.1 維生素K拮抗劑華法林 (Warfarin)華法林引起的大出血事件在75歲以下患者中發(fā)生率為1.7%3.0%, 在75歲患者中, 則上升至4.2%5.2%。因此, 高齡患者抗凝治療中應(yīng)減少華法林的用量。此外, 在服用華法林的高齡患者中, 過高的INR恢復(fù)到目標治療窗所需時間較長, 這使得高齡患者更長時間暴露在危險梯度之上。老年房顫患者服用華法林獲益, 且不建議阿司匹林替代華法林。因此, 共識推薦:(1) 75歲瓣膜性或非瓣膜性房顫患者, 應(yīng)用阿司匹

15、林帶來的風險超過獲益, 不建議阿司匹林替代華法林;(2) 75歲房顫患者華法林抗凝的INR目標值定為1.62.5。3.3.2 直接凝血酶抑制劑達比加群酯 (Dabigatran) 是直接凝血酶抑制劑, 特異性阻斷凝血酶活性而發(fā)揮強效抗凝作用。達比加群酯是前體藥物, 在血漿和肝臟由酯酶催化水解為活性成份達比加群發(fā)揮作用。隨達比加群藥物濃度增加, 活化部分凝血活酶時間 (APTT) 逐漸延長。在非瓣膜性房顫患者中, 達比加群酯150 mg每日2次治療組較華法林組顯著降低卒中的發(fā)生, 但出血較華法林組顯著增加。達比加群酯約80%經(jīng)腎臟代謝, 當Cr Cl30 m L/min時, 是應(yīng)用的絕對禁忌證。

16、年齡是達比加群酯血藥濃度的重要影響因素。美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準在合用決奈達隆、酮康唑時或Cr Cl30m L/min的患者中, 推薦使用達比加群酯的劑量為75 mg每日2次。80歲患者中, 歐洲指南推薦使用達比加群酯110 mg每日2次, 7579歲患者中適當考慮應(yīng)用。與非亞洲人群相比, 亞洲普通人群采用達比加群酯150 mg每日2次治療, 較華法林組更好的預(yù)防腦卒中和血栓疾病, 且大出血發(fā)生率也較低。因此, 共識推薦:(1) 達比加群酯預(yù)防非瓣膜性房顫所致血栓栓塞, 具有與華法林同等的臨床證據(jù)水平, 用于高齡患者安全有效, 但應(yīng)針對栓塞和出血事件進行評估, 明確風險獲益比;

17、75歲患者, 推薦使用達比加群酯110 mg每日2次;(2) Cr Cl75歲, 阿哌沙班 (Apixaban) 5 mg每日2次, 腦卒中發(fā)生率較華法林組低;顱內(nèi)出血等致命性出血、大出血的發(fā)生率降低, 且總病死率降低。與在80歲患者中的研究結(jié)果一致。合并腎功能不全的患者中, 阿哌沙班的優(yōu)勢更明顯。ENGAGE AF-TIMI 48研究 (平均CHA2DS22.8分) 中, 40%入選者75歲, 依度沙班 (Edoxaban) 60 mg或30 mg組, 腦卒中發(fā)生率較華法林組更低;出血事件包括顱內(nèi)出血等致命性出血、嚴重出血的發(fā)生率降低, 且總病死率降低。該研究在同類研究中入選亞洲人數(shù)最多 (

18、1943例) 、追蹤時間最長 (2.8年) 。FDA建議:Cr Cl在5095 m L/min時, 依度沙班可采用60 mg/d;1550 m L/min組采用30 mg/d。因此, 共識推薦:(1) 直接Xa因子抑制劑 (利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班) 可用于老年房顫、DVT的抗凝治療, 應(yīng)用前須行血栓事件和出血事件量化評分, 評估風險獲益比;(2) 在Cr Cl15 m L/min的75歲非瓣膜性房顫患者中, 推薦應(yīng)用直接a因子抑制劑;(3) 75歲非瓣膜性房顫患者的推薦劑量:利伐沙班15 mg每日1次;阿哌沙班2.5 mg每日2次;依度沙班30 mg每日1次;(4) 75歲下肢靜脈血栓栓

19、塞和肺栓塞治療推薦劑量:利伐沙班15 mg每日2次共使用21 d, 繼以20 mg每日1次, 若Cr Cl 1550 m L/min則減至15 mg每日1次;阿哌沙班5 mg每日2次, 如符合以下2項則減至2.5 mg每日2次:80歲, 體重60 kg, 血肌酐13.26mol/L;依度沙班60 mg每日1次, 若Cr Cl 1550m L/min則減至30 mg每日1次。預(yù)防推薦劑量:利伐沙班10 mg每日1次。4 非口服抗凝藥物4.1 肝素 (UFH) 、低分子肝素 (LMWH)SYNERGY研究顯示, 75歲患者出血事件發(fā)生率在LMWH組隨增齡而增加。一項針對STEMI患者的研究發(fā)現(xiàn), LMWH組顱內(nèi)出血發(fā)生率較UFH組更高 (5.5%對0.5%) 。如果根據(jù)年齡和腎功能情況調(diào)整LMWH劑量, 則LMWH較UFH的獲益增加, 且出血風險無差異。因此, 共識推薦:(1) 75歲或嚴重腎功能不全的患者, UFH仍可作為口服抗凝藥物的替代或橋接選擇;(2) LMWH方面, 以依諾肝素為例