甲狀腺功能亢進癥用藥指南

1、甲狀腺功能亢進癥用藥指南【概述】甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢），是指由于多種病因?qū)е录谞钕偌に胤置谶^多，引起機體高代謝狀態(tài)，臨床表現(xiàn)為心動過速、多食、消瘦、畏熱、多汗、易激動及甲狀腺腫大等癥群的一組疾病的總稱，故通常所指的甲亢是一種臨床綜合征，而非具體的疾病。隨著人們生活和工作節(jié)奏的不斷加快，近年甲亢的發(fā)生在明顯增多。我國一組流行病學(xué)調(diào)查表明，總發(fā)病率為3%，女性是4.1%，男性為1.6%。本病可發(fā)生于任何年齡，從新生兒時期到老年人均可能患甲亢病，而最多見于青年及中年的女性。甲亢病因多種，其中以Graves病(GD)最常見，約占所有甲亢患者的85%，其次為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢和亞急性甲狀腺炎伴甲

2、亢?！九R床表現(xiàn)】GD的典型表現(xiàn)可分為下列三大癥群：甲狀腺激素分泌過多癥候群；甲狀腺腫及眼征。值得注意的是老年患者的臨床表現(xiàn)常不典型。1、甲狀腺激素分泌過多癥候群(1)高代謝癥候群：病人常出現(xiàn)怕熱、多汗、體重下降、肌肉萎縮等癥狀。(2)精神、神經(jīng)系統(tǒng)：注意力分散、情緒激動、失眠好動，甚至出現(xiàn)幻覺、狂躁等。舌和雙手平舉向前伸出時有細震顫。(3)心血管系統(tǒng)：心悸、氣促是大部分甲亢患者的突出主訴。突出的臨床表現(xiàn)為持續(xù)性心動過速，休息或睡眠時心率仍高于正常，系本病的特征之一。亦可出現(xiàn)心律失常，以房性早搏最常見，其次為陣發(fā)性或持續(xù)性房顫。嚴重甲亢可出現(xiàn)收縮壓升高、舒張壓降低和脈壓增大。(4)消化系統(tǒng)：表現(xiàn)

3、為食欲亢進，大便次數(shù)增加，甚至呈頑固性腹瀉。(5)肌肉骨骼系統(tǒng)：主要表現(xiàn)為肌肉軟弱無力。(6)生殖系統(tǒng)：女性患者常有月經(jīng)稀少，甚至閉經(jīng)。男性多陽痿。2、甲狀腺腫：不少患者以甲狀腺腫大為主訴，甲狀腺呈程度不等的彌漫性、對稱性腫大，隨吞咽動作上下移動；質(zhì)軟、無壓痛，久病者較韌。腫大程度與甲亢輕重無明顯關(guān)系。有時可在甲狀腺上、下葉外側(cè)觸及震顫，及聽到血管雜音。（詳見甲亢圖-1與甲亢圖-2：甲狀腺腫大）3、眼征：大致分為兩種類型，一類由甲亢本身所起，系由于交感神經(jīng)興奮眼外肌群和上瞼肌所致，又稱為單純性突眼；另一類為GD所特有，為眶內(nèi)和球后組織體積增加、淋巴細胞浸潤和水腫所致，又稱為GD眼病或浸潤性突眼

4、。單純性突眼：(1)眼球向前突出，突眼度一般不超過18cm；(2)瞬目減少（Stellwag征）；(3)上眼瞼攣縮，瞼裂寬(Dalrymple征)，向前平視時，角膜上緣外露；(4)雙眼向下看時，上眼瞼移動遲緩(von Graefe征)；(5)向上看時，前額皮膚不能皺起(Joffroy征)；(6)兩眼內(nèi)聚減退或不能(Mobius征)。浸潤性突眼的臨床分級如下(美國甲狀腺病協(xié)會)：(1)0級，無癥狀或體征；(2)1級，僅有體征，無癥狀，突眼度在22cm以內(nèi)；(3)2級，軟組織受累，有癥狀和體征，如結(jié)膜充血水腫，畏光、流淚等；(4)3級，突眼度22mm；(5)4級，眼外肌受累（復(fù)視）；(5)5級，角

5、膜受累（潰瘍）；(6)6級，視神經(jīng)受累，視力下降。4、實驗室檢查(1)血清游離甲狀腺素（FT4）與游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）：不受血中TBG變化的影響，直接反應(yīng)甲狀腺功能狀態(tài)。其敏感性和特異性均明顯高于TT3、TT4。為現(xiàn)在現(xiàn)在診斷甲亢的主要指標之一。(2)血清總甲狀腺素（TT4）與總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）：是判定甲狀腺功能基本的篩選指標。受TBG等蛋白量和結(jié)合力的影響。(3)TSH測定：用IRMA（免疫放射法）法測定的sTSH和用ICMA（免疫化學(xué)發(fā)光法）法測定uTSH的靈敏度非常高。TSH的波動較T3、T4更迅速而顯著，尤其對亞臨床型甲亢和亞臨床甲減的診斷有重要意義。對甲狀腺疾病的

6、診斷來說，TSH的測定已成為目前最常用、最可靠和最有臨床意義的檢測項目。(4)甲狀腺攝131I率：正常值：3小時及24小時值分別為5%-25%和20%-45%，高峰在24小時出現(xiàn)。甲亢者：3小時25%，24小時45%，且高峰前移。(5)甲狀腺自身抗體測定：未經(jīng)治療的GD患者血TSH受體抗體(TRAb)陽性檢出率可達80%-100%，有早期診斷意義，對判斷病情活動、是否復(fù)發(fā)亦有價值；還可作為治療后停藥的重要指標。因Graves病是自身免疫性甲狀腺病的一種，所以也可同時出現(xiàn)甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽性。上述為甲狀腺功能亢進癥典型的臨床表現(xiàn)與實驗室檢查改變

7、。此外，臨床中還存在著一些特殊類型的Graves病，如下。1、甲狀腺危象：是在原有甲亢的基礎(chǔ)上突然發(fā)生致命的加劇，病死率極高。危象的發(fā)生是由于久患甲亢而未及時治療控制，又外加手術(shù)，放射碘治療后，妊娠，嚴重的應(yīng)激等誘因所致。臨床表現(xiàn)：(1)發(fā)熱，體溫超過39；(2)脈搏超過140次/分，伴心律失?；蛐牧λソ撸?3)煩燥不安，大汗淋漓，脫水；(4)意識障礙，譫妄、昏迷；(5)明顯的消化道癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉。死亡原因多為高熱虛脫、心力衰竭、肺水腫及嚴重水電解質(zhì)的紊亂等。因病死率高，需緊急搶救。2、甲狀腺功能亢進性心臟?。杭s占甲亢的10%-22%，臨床表現(xiàn)為心臟增大、嚴重心律失?；蛐牧λソ摺Ｒ岳夏?/p>

8、甲亢和病史較久未能良好控制者多見。其特點為甲亢完全控制后心臟功能可完全恢復(fù)正常。3、甲亢性肌病：可分為四種。急性甲亢性肌?。浩鸩〖保跀?shù)周內(nèi)可出現(xiàn)說話和困難，發(fā)音不準，并可導(dǎo)致呼吸肌癱瘓，威脅生命。慢性甲亢性肌?。浩鸩÷嘁?，早期累及近端肌群和肩或髖部肌群，其次是遠端肌群，患者往往訴進行性肌無力，尤其是在登樓、蹲位起立或是梳頭時困難。甲亢伴周期性麻痹：多見于亞洲地區(qū)的年輕男性。發(fā)作時常伴血鉀過低。甲亢伴重癥肌無力：主要累及眼部肌群，有眼瞼下垂，眼球運動障礙和復(fù)視，晨輕暮重。對新斯的明有良好反應(yīng)。4、脛前粘液性水腫早期皮膚增厚、變粗，有廣泛大小不等的棕紅色或紅褐色或暗紫紅色突起不平的斑塊或結(jié)節(jié)

9、，邊界清楚，直徑5-30mm不等。后期皮膚粗厚如橘皮或樹皮樣，皮損融合、有深溝，覆以灰色或黑色疣狀物，下肢粗大似象皮腿。5、淡漠型甲狀腺功能亢進癥：與一般典型甲亢癥狀相反，表現(xiàn)為食欲不振，無怕熱、多汗及急躁、心率不快、情緒淡漠，容易誤診，得不到恰當治療。此型甲亢臨床特點為：(1)中老年病人多見，女性多于男性；(2)起病隱匿，高代謝癥候群、眼征及甲狀腺腫均不明顯；(3)常以某一系統(tǒng)的表現(xiàn)為突出，尤其是心血管和胃腸道癥狀，但少見心動過速；(4)表現(xiàn)為神志淡漠、乏力、嗜睡、反應(yīng)遲鈍、消瘦，有腹瀉、厭食等消化系癥狀，可有房顫和心衰及心肌梗死；(5)肌肉萎縮、身材瘦小且多惡病質(zhì)狀態(tài)；(6)甲狀腺常不腫大

10、，但甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率高。一般無突眼，可有眼瞼下垂，眼神呆滯。6、妊娠期甲狀腺功能亢進癥：妊娠和甲亢可相互影響，對妊娠的不利影響為早產(chǎn)、流產(chǎn)、妊娠毒血癥及死胎等，而妊娠時可加重甲亢病人的心血管負擔。故病情屬中重型甲亢者應(yīng)盡量避免妊娠，如已妊娠，可行人工流產(chǎn)術(shù)。【診斷依據(jù)】1、高代謝的臨床表現(xiàn)：如怕熱多汗、多食易饑、體重下降、心悸氣促等。2、查體：甲狀腺多呈彌漫性腫大。3、實驗室檢查：TSH降低，F(xiàn)T3和FT4均可增高。甲狀腺攝131I率升高，TRAb陽性可進一步證實為Graves病。【治療原則與方法】目前對GD治療的選擇意見并不統(tǒng)一，在歐洲多優(yōu)先選用手術(shù)治療，理由是GD病因復(fù)雜，發(fā)病機制尚未闡

11、明，有時還可能在腫大的甲狀腺組織中隱藏有腫瘤。而在美國，認為放射性碘治療療效可靠，創(chuàng)傷小，療程短。除少數(shù)病人外，多用放射性碘治療。國內(nèi)首選藥物治療，但僅能獲得40-60的治愈率。這三種治療各有優(yōu)缺點，對GD的治療方案可能要個體化。1、一般治療：如適當休息、補充足夠的熱量和營養(yǎng)，忌碘飲食等。2、抗甲狀腺藥物治療：其優(yōu)點是(1)療效較肯定；(2)一般不引起永久性甲減；(3)方便、經(jīng)濟、使用較安全。其缺點是(1)療程長，一般需2年，有時長達數(shù)年；(2)停藥后復(fù)發(fā)率較高；(3)少數(shù)嚴重肝損害或粒細胞缺乏癥等。常用的抗甲狀腺藥物有丙基硫氧嘧啶(PTU)與甲巰米唑(MM)兩種。適應(yīng)癥：(1)病情輕、甲狀腺

12、呈輕度至中度腫大者；(2)年齡在20歲以下，或孕婦、年老體弱或合并嚴重心、肝、腎疾病等而不宜手術(shù)者；(3)術(shù)前準備；(4)甲狀腺次全切除后復(fù)發(fā)而不宜用131I治療者；(5)作為131I治療前后的輔助治療。劑量與療程：初治期：PTU300-450mg/d，或MM30-40mg/d，分2-3次口服；減量期：約每2-4周減量一次，待癥狀完全消除，體征明顯好轉(zhuǎn)再減至最小維持量；維持期：PTU50-100mg/d，MM或CMZ 5-10mg/d，如此維持2年。副作用：主要有粒細胞減少，嚴重時可致粒細胞缺乏癥，但多發(fā)生于用藥后2-3月內(nèi)。此外，藥疹較常見，可用抗組胺藥控制，不必停藥。極少數(shù)病例可發(fā)生中毒性

13、肝炎、肝壞死，需用甲基強的松龍等激素治療。為減少復(fù)發(fā)，要求嚴格掌握停藥指征：臨床癥狀全部消失，血T3、T4、TSH正常；維持量?。ㄈ鏟TU2550mg/L）；抗甲狀腺自身抗體轉(zhuǎn)為陰性。輔助藥物治療：復(fù)方碘口服溶液：僅用于術(shù)前準備和甲狀腺危象。給藥后2-3周內(nèi)癥狀減輕，繼而又可使甲亢癥狀加重。受體阻滯劑：常用普萘洛爾（心得安），改善甲亢初期的癥狀，近期療效顯著，此藥可與碘劑合用于術(shù)前準備，也可用于131I治療前后及甲狀腺危象時。3、放射性131I治療：具有簡便、安全、療效明顯等優(yōu)點。適應(yīng)證：(1)中度甲亢、年齡在25歲以上者；(2)對抗甲狀腺藥有過敏等反應(yīng)不能繼用，或長期治療無效，或治療后復(fù)發(fā)者

14、；(3)合并心、肝、腎等疾病不宜手術(shù)，或術(shù)后復(fù)發(fā)，或不愿手術(shù)者；(4)某些高功能結(jié)節(jié)者；(5)非自身免疫性家族性毒性甲狀腺腫者。禁忌證：(1)妊娠、哺乳期婦女；(2)年齡在25歲以下者；(3)嚴重心、腎、肝功能衰竭或活動性肺結(jié)核者；(4)外周血白細胞在3109/L以下或中性粒細胞低于1.5109/L者；(5)重癥浸潤性突眼癥；(6)甲狀腺危象；(7)甲狀腺不能攝碘者。劑量及療效：一般主張每克甲狀腺組織一次給予131I 2.6-3.7MBq(70-100Ci)放射量。治后2-4周癥狀減輕，甲狀腺縮小，體重增加，3-4個月后約60%以上患者可治愈。如半年后未緩解可進行第二次治療。并發(fā)癥：(1)甲狀

15、腺功能減退：有報告第1年發(fā)生率4.6%-5.4%，以后每年遞增1%-2%。一旦發(fā)生均須用TH替代治療；(2)放射性甲狀腺炎：見于治療后7-10天，個別可誘發(fā)危象；(3)可能導(dǎo)致突眼惡化。4、手術(shù)治療：甲狀腺次全切除術(shù)的治愈率可達70%以上，但可引起多種并發(fā)癥，部分病例于術(shù)后多年仍可復(fù)發(fā)或出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥。適應(yīng)證：(1)中、重度甲亢，長期服藥無效，停藥后復(fù)發(fā)，或不愿長期服藥者；(2)甲狀腺巨大，有壓迫癥狀者；(3)異位甲狀腺腫伴甲亢者；(4)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢者。禁忌證：(1)較重或發(fā)展較快的浸潤性突眼者；(2)合并較重心、肝、腎、肺疾病；(3)妊娠早期（第3個月前）及晚期（第6個月后）；

16、(4)輕癥可用藥物治療者。5、甲亢危象的搶救：去除誘因，防治基礎(chǔ)疾病是預(yù)防危象發(fā)生的關(guān)鍵。尤其要注意積極防治感染和作好充分的術(shù)前準備。一旦發(fā)生危象積極搶救。抑制TH合成：此項措施應(yīng)在確診后立即并最先進行。首選PTU，首次劑量600mg口服。繼用PTU200mg，每日口服3次，等癥狀減輕后改為一般劑量。抑制TH釋放：服PTU后1小時再加用復(fù)方碘口服溶液，首劑30-60滴，以后每6-8小時逐漸減量，一般使用3-7日停藥。抑制組織T4轉(zhuǎn)換為T3和（或）抑制T3與細胞受體結(jié)合：應(yīng)用普萘洛爾30-50mg，每6小時口服一次。氫化可的松100mg靜滴，每6-8小時一次，可抑制T4轉(zhuǎn)換為T3，降低周圍組織對TH的反應(yīng)，還可增加機體的應(yīng)激能力。降低血TH濃度：如上述常規(guī)治療不滿意，可選用血透、腹透或血漿置換等措施迅速降低血TH濃度。支持及對癥治療：如監(jiān)護心、肝、腎功能，糾正水電解質(zhì)紊亂；高熱者予物理降溫，必要時，可應(yīng)用中樞類解熱藥。6、甲亢合并妊娠：甲亢合并妊娠時治療的目的是使母親達到輕微甲亢或甲狀腺功能正常上限，并預(yù)防胎兒甲亢或甲減。治療措施如下：(