病例對(duì)照研究

1、六章病例對(duì)照研究病例對(duì)照研究(case-control study)是分析性流行病學(xué)研究最常用的方法，在病因研究 中得到廣泛應(yīng)用。文獻(xiàn)最早記載的病例對(duì)照研究是WA Guy于1843年發(fā)表在Journal of theRoyal Statistical Society第6期的一篇報(bào)告，他研究職業(yè)性體力活動(dòng)強(qiáng)度與肺結(jié)核的關(guān)系。1844年Guy的老師PCA Louis首先敘述了病例對(duì)照研究最早的概念。1926年Lane Claypon所做的生殖經(jīng)歷與乳腺癌關(guān)系的研究，是第一次十分類(lèi)似現(xiàn)代概念的病例對(duì)照研究。第二次世界大戰(zhàn)以后，病例對(duì)照研究的理論、方法的研究及應(yīng)用空前地發(fā)展。如Schreck和Leno

2、wiTy(1947)關(guān)于包皮環(huán)切及性衛(wèi)生與陰莖癌、Doll和Hill (1950)對(duì)吸煙與肺癌、Stewart等(1958)對(duì)孕期腹部照射 X線與兒童白血病、 Weicker等(1963)對(duì)反應(yīng)停(Thalidomide) 與先天畸形、Herbst (1970)對(duì)孕婦使用己烯雌酚與其女兒陰道腺癌關(guān)系的病例對(duì)照研究， 都是成功的范例。20世紀(jì)中葉以來(lái)，Cornfield提出的相對(duì)危險(xiǎn)度、比值比分析，Woolf和Miettinen的可信限計(jì)算法，Mantel和Haensyel的分層分析方法，以及 Cox模型、Logistic回歸模型等的應(yīng)用，極大地豐富了病例對(duì)照研究，推動(dòng)了病因研究和疾病防治工作進(jìn)

3、程。第一節(jié) 第一節(jié)基本概念一、病例對(duì)照研究的定義根據(jù)研究目的，研究開(kāi)始時(shí)選擇一定數(shù)量患某種疾病的人作為病例組，同時(shí)選擇一定 數(shù)量未患該種疾病的人作為對(duì)照組，調(diào)查兩組過(guò)去或最近研究因素暴露情況，包括有無(wú)暴露、暴露的質(zhì)和量，然后比較兩組研究因素暴露的程度有無(wú)差異。假如病例組某研究因素的暴露比例或暴露程度顯著高于對(duì)照組，則可認(rèn)為該研究因素與某種疾病之間存在著聯(lián)系。病例對(duì)照研究中的所謂病例可以是某疾病的患者，或某病原體的感染者，或具有某特征事件的人。對(duì)照可以是未患該疾病的其他病人，或健康人。研究因素(interest factors)又稱(chēng)為暴露因素 (exposure factors)。凡接觸過(guò)某種研

4、究因素 或具備某種特征，都可以稱(chēng)為暴露，如接觸過(guò)某種物理因素或化學(xué)物質(zhì)，吃過(guò)某食品，如服過(guò)某藥物，具備性別、年齡、身高、膚色、職業(yè)、文化、宗教信仰等某種特征，或處于何種 疾病狀態(tài)或行為等。 病例對(duì)照研究中涉及的暴露因素不一定都是危險(xiǎn)因素(risk factors ),也可能是屬于保護(hù)因素(protective factors )。基本設(shè)計(jì)型的病例對(duì)照研究是從研究的疾病(或某特征事件)病例出發(fā)，收集過(guò)去的 暴露因素，從時(shí)間順序上看是回顧性的，因此又稱(chēng)回顧性研究( retrospective study)。類(lèi)似 的英文名詞尚有 case-reference study、 case-compared

5、 study, 但以 case-control study 最常用。二、特點(diǎn)從結(jié)構(gòu)模式可以看出有以下特點(diǎn)： (一)屬觀察性研究對(duì)兩組客觀地收集暴露因素，收集的暴露因素是自然存在的，不是研究者人為控制的， 沒(méi)有干預(yù)因素，故而屬觀察性研究。(二)設(shè)立對(duì)照組必須設(shè)立對(duì)照組，目的是為病例組提供一個(gè)作比較用的危險(xiǎn)因素的暴露率。 (三)從果到因追溯調(diào)查研究開(kāi)始時(shí)是已知結(jié)果，即掌握了患某病或未患該病的對(duì)象，從他們追溯與疾病有關(guān)的原因，其調(diào)查方向是回顧性的和縱向性的，因此，這種研究方法可以闡明研究因素與疾病先后時(shí)間順序，同時(shí)得出結(jié)果的速度較快。(四)一般不能確定因果聯(lián)系病例對(duì)照研究收集暴露因素的方法是依據(jù)對(duì)象

6、回憶或查閱有關(guān)記錄，不是按從“因”到“果”前瞻觀察其發(fā)展過(guò)程，因此，發(fā)現(xiàn)的“聯(lián)系” 一般不能確定是因果聯(lián)系。但如果多次病例對(duì) 照研究的結(jié)果存在“聯(lián)系的一致性”，則有助于因果假設(shè)的驗(yàn)證?；驹O(shè)計(jì)型病例對(duì)照研究的結(jié)構(gòu)模式如圖6- 1?；仡櫺允占┞肚闆r暴露未暴露暴露未暴露對(duì)照組病例對(duì)照研究的結(jié)構(gòu)模式三、設(shè)計(jì)類(lèi)型(一)基本型.按研究目的分型(1)探索性病例對(duì)照研究研究時(shí)沒(méi)有形成明確的病因假說(shuō)，而是進(jìn)行初步探索，廣泛探尋可能的危險(xiǎn)因素，以便提出病因假說(shuō)待以后檢驗(yàn)。在研究設(shè)計(jì)上，對(duì)病例和對(duì)照不作特殊限制，只要病例組和對(duì)照組是相應(yīng)的人群隨機(jī)樣本，且樣本大小適當(dāng)即可。(2)驗(yàn)證性病例對(duì)照研究對(duì)描述性研究或探

7、索性病例對(duì)照研究后提出的病因假說(shuō)，再采用對(duì)病例和對(duì)照作出某些限制的病例對(duì)照研究，對(duì)有關(guān)因素進(jìn)行深入調(diào)查，以檢驗(yàn)其病因假說(shuō)是否成立。.按是否采用配比對(duì)照組分型(1)非配比病例對(duì)照研究從規(guī)定的病例和對(duì)照人群中隨機(jī)抽取一定數(shù)量的樣本組成病例組和對(duì)照組，除要求對(duì)照符合對(duì)照條件及對(duì)照組人數(shù)應(yīng)等于或多于病例組人數(shù)外，沒(méi)有其它規(guī)定及限制。(2)配比病例對(duì)照研究配比(matching)就是要求對(duì)照組某些因素或特征與病例組保持相同。按配比情況分為兩種：成組配比病例對(duì)照研究( category matching case-control study)又稱(chēng)頻數(shù)配比病例對(duì)照研究(frequency matching

8、case-control study)。要求對(duì)照組中 配比的因素所占比例與病例組一致，例如病例組中男女性各半，60歲以上者占1/3,則選擇對(duì)照組時(shí)也需要這樣的比例；個(gè)體配比病例對(duì)照研究( individual matching case-controlstudy)是以病例和對(duì)照個(gè)體為單位進(jìn)行配比選擇對(duì)照的方法。配比對(duì)照的個(gè)數(shù)為1時(shí)稱(chēng)為1:1配比或配對(duì)(pair matching ),對(duì)照數(shù)多于1個(gè)的稱(chēng)為1:2、1:3、1:R。實(shí)際應(yīng)用中 配比一般不超過(guò)1:4,超過(guò)1:4時(shí)統(tǒng)計(jì)效率難以提高，且增加調(diào)查難度。(二)雜交型將基本型病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究結(jié)合起來(lái)設(shè)計(jì)，稱(chēng)為雜交設(shè)計(jì)( hybrid de

9、sign )。 例如巢式病例對(duì)照研究、病例-隊(duì)列研究等。此處僅介紹巢式病例對(duì)照研究。巢式病例對(duì)照研究(nested case-control study )又稱(chēng)嵌入式病例對(duì)照研究、雙向病 例對(duì)照研究(ambidirectional case-control study )。其設(shè)計(jì)原理是在一個(gè)實(shí)施中的隊(duì)列 研究?jī)?nèi)實(shí)行一項(xiàng)病例對(duì)照研究。以隊(duì)列研究中發(fā)生的病例為“病例”，從同隊(duì)列內(nèi)相應(yīng)暴露危險(xiǎn)群組(risk sets )未發(fā)病者中隨機(jī)抽樣獲得“對(duì)照”。一般可為每個(gè)病例配 510個(gè)對(duì)照。巢式病例對(duì)照研究的主要特點(diǎn)如下：1、在發(fā)病前收集暴露信息，可避免或減少回憶偏倚。因該研究以隊(duì)列研究為基礎(chǔ)，暴 露因素

10、的基線資料，包括有關(guān)標(biāo)本(如血清)均已事先采集備用，屆時(shí)調(diào)出或檢驗(yàn)即可，不 必依靠回憶提供。2、減少花費(fèi)，出結(jié)果快。研究的樣本較隊(duì)列小，有關(guān)實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)只針對(duì)病例和對(duì)照進(jìn)行，可減少花費(fèi)。在隊(duì)列研究觀察期，一旦發(fā)生足夠數(shù)量的病例即可完成巢式病例對(duì)照研究，可先于隊(duì)列研究得出結(jié)果。3、特別用于產(chǎn)生新的病因假設(shè)時(shí)的研究。當(dāng)按原來(lái)的病因假設(shè)進(jìn)行隊(duì)列研究過(guò)程中， 又產(chǎn)生了新的病因假設(shè)，采用巢式病例對(duì)照研究可滿(mǎn)足要求。4、一般不適用于非常罕見(jiàn)的疾病，如果需要研究，則須考慮較大的隊(duì)列研究樣本。5、可作因果聯(lián)系的推斷，因其研究程序是從暴露到發(fā)病。從設(shè)計(jì)思路看， 任何一個(gè)有暴露史記錄的人群， 例如某種職業(yè)暴露的人群，

11、 都是可以進(jìn)行巢式病例對(duì)照研究的隊(duì)列。 更一般地說(shuō)， 任何病例對(duì)照研究， 都可以看成是嵌入某隊(duì)列人群一項(xiàng)研究。（三）變體型這類(lèi)病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)， 多在選擇對(duì)照的方式上做了變換， 或在特殊背景下選擇對(duì)照。例如病例病例對(duì)照研究（ case-case control study ） 、 累積病例對(duì)照研究（ cumulative casecontrol study ） 、病例交叉對(duì)照研究（ case-cross over study ） 、病例雙親對(duì)照研究（ case-parental study ）等等均屬于變體型病例對(duì)照研究。在本章第二節(jié)“設(shè)計(jì)方法”中，主要敘述基本型病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，一般不涉及變

12、體型。四、用 途（一）病因探索對(duì)病因不明的疾病， 采用探索性病例對(duì)照研究方法對(duì)可疑危險(xiǎn)因素進(jìn)行廣泛探索。 例如對(duì)胃癌危險(xiǎn)因素的研究中，曾對(duì)家族遺傳因素、精神因素、血型、先前胃部所患疾病、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、職業(yè)、飲食因素、煙、酒嗜好等因素進(jìn)行了研究，獲得了一些有價(jià)值的信息。（二）藥物有害作用的研究臨床藥物的應(yīng)用， 對(duì)病人發(fā)揮治療作用的同時(shí)， 也可能產(chǎn)生有害作用 （副作用或毒性作用） 。例如， Herbst 等 1971 年采用探索性病例對(duì)照研究調(diào)查陰道腺癌的危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)患者的母親在妊娠頭3 個(gè)月服用過(guò)己烯雌酚治療是研究因素中聯(lián)系最為顯著的因素， 后經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)妊娠早期使用己烯雌酚可使雌性子代發(fā)生陰

13、道腺癌的危險(xiǎn)性增高。（三）疾病預(yù)后因素的研究同一疾病可有不同的結(jié)局， 如殘廢與痊愈， 有并發(fā)癥無(wú)并發(fā)癥等等， 如果把較差的結(jié)局作為病例組， 較好的結(jié)局作為對(duì)照組， 進(jìn)行回顧性研究， 可以分析產(chǎn)生較差結(jié)局的有關(guān)因素，從而采取有效措施，改善疾病的預(yù)后，或者對(duì)影響預(yù)后的因素作出正確的解釋。（四）檢驗(yàn)病因假說(shuō)對(duì)描述性研究或探索性病例對(duì)照研究提出的初步病因假說(shuō)， 可再用驗(yàn)證性病例對(duì)照研究進(jìn)行深入檢驗(yàn)。 例如，最初的探索研究， 提出吸煙與肺癌有聯(lián)系的病因假說(shuō)，后來(lái)圍繞吸煙與肺癌的關(guān)系經(jīng)過(guò)許多次大型病例對(duì)照研究，表明吸煙與肺癌的聯(lián)系存在一致性。（五）為進(jìn)一步前瞻性研究提供依據(jù)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證性病例對(duì)照研究確證的病因

14、假說(shuō)， 是進(jìn)行前瞻性研究的重要依據(jù)。 根據(jù)假說(shuō)中的一個(gè)或一組危險(xiǎn)因素開(kāi)展隊(duì)列研究或?qū)嶒?yàn)流行病學(xué)研究， 以證實(shí)該假說(shuō)。 例如吸煙是肺癌的主要病因這一假說(shuō)，由 Doll 與 Hill 做的一項(xiàng)隊(duì)列研究予以證實(shí)。（六）評(píng)價(jià)防治措施的效果例如， 當(dāng)預(yù)防接種記錄資料不全， 無(wú)法獲得人群接種率時(shí)， 可用病例對(duì)照研究來(lái)評(píng)價(jià)疫苗的流行病學(xué)效果。第二節(jié) 第二節(jié)設(shè)計(jì)方法一、 一、 病例的選擇（一）病例診斷納入研究的病例必須正確診斷， 采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)盡量是國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)內(nèi)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 如腫瘤病例的確診最好以活組織檢查或外科手術(shù)為依據(jù)。 任何時(shí)候都要防止將似是而非的病例納入研究。（二）對(duì)病例其它規(guī)定根據(jù)研究目的

15、，有時(shí)需要對(duì)病例的年齡、性別、民族、職業(yè)等作出限定，以控制外部因素。 新發(fā)病例、 現(xiàn)患病例和死亡病例都可以選為研究病例， 但在提供暴露因素信息的準(zhǔn)確性上可能很不相同。新發(fā)病例對(duì)暴露因素記憶猶新， 信息較可靠，但對(duì)發(fā)病率低的疾病， 短期內(nèi)不易獲得足夠數(shù)量的病例。 采用現(xiàn)患病例， 數(shù)量易于滿(mǎn)足， 但提供的暴露史易受到病程遷延及病后行為方式的影響， 不易判定疾病和研究因素的時(shí)間順序。 死亡病例的暴露因素主要由親屬或他人提供，信息偏倚較大。（三）病例來(lái)源1、社區(qū)人群的病例樣本從社區(qū)人群中普查或抽樣調(diào)查獲得的病例，這種病例樣本代表好，但不易得到。單位或集團(tuán)人群的體檢提供的病例也是較好的樣本，如職工例行體

16、檢、新生入校、新兵入伍體檢等。2 、醫(yī)院病例 可用一所醫(yī)院或多所醫(yī)院病房或門(mén)診一定時(shí)期診斷的全部病例，或從這 些病例中隨機(jī)抽取的樣本作為病例組。從醫(yī)院獲取病例雖較方便節(jié)省，但容易產(chǎn)生選擇偏倚。二、對(duì)照的選擇對(duì)照組的選擇是更為復(fù)雜、困難的工作，它關(guān)系到病例對(duì)照研究結(jié)果的成敗。(一)對(duì)對(duì)照組的規(guī)定對(duì)照的首要條件是未患所研究的疾病或感染者，而且要肯定其不處于潛伏期或隱性感染，防止錯(cuò)誤分類(lèi)。對(duì)照在某些特征方面應(yīng)盡可能與病例組可比，防止混雜偏倚。若選擇患其它疾病的病人作對(duì)照，可同時(shí)選擇數(shù)種不同疾病的病人組成對(duì)照組，但對(duì)照所患的疾病絕不可與所研究的疾病有相近的病因，例如，研究肺癌的病因，不能選擇肺氣腫、支

17、氣管炎、 哮喘等患者作對(duì)照， 以減少或避免混雜偏倚。 在疾病預(yù)后研究中， 則通常是把疾病較好的結(jié) 局作為“病例”，把同一種疾病較差的結(jié)局作為“對(duì)照”。(二)對(duì)照的來(lái)源對(duì)照的來(lái)源原則上應(yīng)與病例的來(lái)源一致，如病例來(lái)自社區(qū)人群，則對(duì)照應(yīng)是從同一人群中經(jīng)用相同診斷確認(rèn)為未患該疾病者隨機(jī)抽取的代表樣本，這種對(duì)照偏倚較小，但不易獲得。如病例選自醫(yī)院，則從同一醫(yī)院其他疾病病例中選擇對(duì)照，這是最常采用的選擇病例和對(duì)照的方法。也可以用病例的配偶、同胞、親戚、同班同學(xué)或同事作對(duì)照。有時(shí)可以從多種來(lái)源選擇對(duì)照，如一個(gè)對(duì)照組來(lái)自醫(yī)院，另一個(gè)對(duì)照組來(lái)自社區(qū)人群或病例的鄰居。在研究食物中毒的病因時(shí)，應(yīng)在與病例同一餐廳進(jìn)餐

18、而未發(fā)病的人群找對(duì)照。三、配比如果選擇對(duì)照時(shí)沒(méi)有特別限定的條件就叫做非配比，如果限定對(duì)照在若干個(gè)特征上與 病例一致，就叫做配比( matching),這種對(duì)照謂之配比對(duì)照( matching control)。配比的目的是控制、消除混雜因素的影響，提高分層分析的效率，改善對(duì)相對(duì)危險(xiǎn)度(比值比)估計(jì)的精確性。配比因素是既與研究的疾病有聯(lián)系，又與研究的暴露因素有聯(lián)系，而又非中間變量的因素，即混雜因素( confounding factor)。例如，研究飲酒與肺癌的關(guān)系， 發(fā)現(xiàn)兩者存在聯(lián)系；但這種聯(lián)系是由于吸煙既與飲酒又與肺癌有關(guān)而引起的，并非飲酒與肺癌有因果聯(lián)系，吸煙起了混雜作用，因此，吸煙應(yīng)作為

19、配比因素。性別、年齡是最常用的配比因素，因這兩個(gè)因素對(duì)大多數(shù)其他因素的影響產(chǎn)生混雜。根據(jù)實(shí)際研究目的，也可以把血型、血壓、身高、體重、職業(yè)、婚姻狀況、種族、出生地、 住址、經(jīng)濟(jì)狀況等作為配比因素。充當(dāng)配比的因素，其影響不能被評(píng)價(jià)；因此，確定配比因 素時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)研究的疾病而定，并不是越多越好。欲作為病因探索的因素不可作配比因素。如果把不可作配比的因素，或不必作配比的因素都加以配比，這叫做配比過(guò)頭(overmatching),則不僅會(huì)丟失某些重要信息，而且會(huì)增加選擇配比對(duì)照的難度和工作量。有時(shí) 配比不當(dāng)還可能引入新的混雜。在個(gè)體配比中，根據(jù)配比對(duì)照個(gè)數(shù)分為1:1、1:2、1:R。當(dāng)R4,配比分析

20、的效率提高不明顯，反而增加工作量。一般以采用1:1或1: 2配比為好。配比對(duì)照的原則也適用于巢式病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)。在巢式病例對(duì)照研究中，配予每個(gè)病例的對(duì)照個(gè)數(shù)，利用下式估計(jì)：從病例對(duì)照研究估計(jì)的 SD(61)因此，在提出研究從全隊(duì)列研究基礎(chǔ)估計(jì)WSD : R當(dāng)5W RW 10時(shí)，該比值略大于(一)提出研究因素的原則 在探索性病例對(duì)照研究中，1,認(rèn)為是比較合適的。四、研究的因素目的是篩選出可疑致病因素或危險(xiǎn)因素, 因素時(shí)應(yīng)遵循充分、合理的原則。充分是指考慮的研究因素盡可能包括所有可能有關(guān)的因素， 避免遺漏。提出研究因素不是想當(dāng)然， 而是需要深思熟慮， 可根據(jù)其他人已有的研究或自己相關(guān)知識(shí)的積累來(lái)

21、提出。充分還指當(dāng)提出某項(xiàng)研究因素時(shí)，應(yīng)盡可能從多個(gè)角度去研究它的暴露程度，如研究吸煙這一暴露因素，就要調(diào)查吸煙持續(xù)時(shí)間、何時(shí)開(kāi)始吸煙、每日吸煙支 數(shù)、吸入深度、吸什么牌號(hào)的煙、戒煙年數(shù)等等。在提出研究因素時(shí)，可能限于認(rèn)識(shí)水平, 致使某些重要可疑因素未被提出，這就有待通過(guò)不斷調(diào)查實(shí)踐，提高思維水平來(lái)解決。合理是指與研究目的無(wú)關(guān)的因素一項(xiàng)都不提。此外，在一次研究中，也不是因素愈多愈好，要考慮實(shí)施調(diào)查時(shí)所能承受的能力。（二）研究因素的測(cè)量對(duì)研究因素的暴露狀況應(yīng)有明確的規(guī)定，例如，一生中只吸過(guò)幾支或幾十支煙就不能 認(rèn)為有吸煙史，通常把每天吸1支以上而連續(xù)超過(guò)1年以上者記為有吸煙史； 又如調(diào)查用藥 史，

22、應(yīng)明確規(guī)定調(diào)查服用過(guò)哪些藥物。研究因素的測(cè)量有定性測(cè)量和定量測(cè)量。調(diào)查某因素的有或無(wú)，偶而接觸或經(jīng)常接觸等， 這屬定性測(cè)量。最好是定量測(cè)量或分級(jí)測(cè)量，能獲得較為準(zhǔn)確的暴露信息，如“每天吸幾支煙？”、“每天戶(hù)外活動(dòng)多少分鐘？”等都屬定量測(cè)量?！捌骄恐艹詭状稳?？” 這也含有定量的意義。 有的因素不易準(zhǔn)確定量測(cè)定，可采用間接指標(biāo)，如調(diào)查某化學(xué)物質(zhì)職業(yè)暴露程度，可按工齡、開(kāi)始接觸的年齡或工種分級(jí)記錄。如調(diào)查飲食營(yíng)養(yǎng)素的攝入量， 可采用膳食營(yíng)養(yǎng)調(diào)查專(zhuān)門(mén)方法。環(huán)境污染的暴露， 可直接測(cè)量空氣中某種化學(xué)物質(zhì)的濃度。五、樣本大小的估計(jì)（一）估計(jì)樣本大小的原則病例對(duì)照研究樣本大小的估計(jì)需遵循以下原則：人群（相

23、當(dāng)于對(duì)照人群）中暴露于某因素者所占比例（P0）；估計(jì)該研究因素引起的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或比彳1比（OR）;第一型錯(cuò)誤概率a ;把握度（1- B ）。當(dāng)這4項(xiàng)數(shù)值確定后，即可按相應(yīng)的計(jì)算公式計(jì)算或 查樣本含量表估計(jì)所需病例組和對(duì)照組人數(shù)。（二）非配比兩組人數(shù)相等的樣本大小估計(jì)估計(jì)樣本大小的公式如下：z、2Pq z . Poq。 Piqi2PlPo式中n為病例組或?qū)φ战M人數(shù)。 z與z分別為 與（6 2值對(duì)應(yīng)的正態(tài)分布分位數(shù)，可qo 1 Po(6-3)(6-4)從表6-1中查得。P。與Pi分別為對(duì)照組與病例組估計(jì)的某因素暴露率, q1 1 R, P P0 P1 2- , q 1 P , P1則可用下

24、式計(jì)算：P1 OR Po 1 Po OR Po公式（6-2 ）可簡(jiǎn)化為下式：c22 Pqz zn -P1 Po如果是成組配比設(shè)計(jì)，樣本大小估計(jì)同此法，但對(duì)照組人數(shù)可適當(dāng)增加。表6-1正態(tài)分布的分位數(shù)表或z （單側(cè)檢驗(yàn)）z （單側(cè)和雙側(cè)）z（雙側(cè)檢驗(yàn)）o.oo13.o9o3.29oo.oo22.8783.o9oo.oo52.5762.8o7o.o1o2.3262.576o.o2o2.o582.326o.o251.96o2.242o.o5o1.6451.96oo.1oo1.2821.6450.2000.8421.282計(jì)算舉例：現(xiàn)擬用非配比病例對(duì)照研究方法調(diào)查孕婦暴露于某因素與嬰兒先天性心臟病 之

25、間的關(guān)系，估計(jì)孕婦中該因素暴露率為30%假定暴露引起白比值比為2,=0.05(雙側(cè)),1-=0.90,需調(diào)查多少人？解：p00.3, q01 0.3 07 , OR 2,用上述有關(guān)公式計(jì)算如下：pi=(2 X 0.3)/(1-0.3+2 X 0.3)=0.46qi=1-0.46=0.54p =(0.3+0.46)/2=0.38q =1-0.38=0.62查表6-1得z =1.96 , z =1.282,再用公式6-2求n: TOC o 1-5 h z . -21.96 .2 0.38 0.62 1.282 .0.3 0.7 0.46 0.54n 2 191(0.46 0.3)即病例組和對(duì)照組各

26、需調(diào)查191人。如用公式6-4計(jì)算，估計(jì)n =193人，與上述結(jié)果很接近。亦可以根據(jù)已知的規(guī)定的條件查樣本含量表確定樣本大小。(一)配比研究的樣本大小估計(jì)1:1配比樣本大小的估計(jì)在配比研究中，只有病例與對(duì)照暴露情況不一致的對(duì)子才有比較的意義，這是估計(jì)配比研究樣本大小的基本根據(jù)，故異于非配比時(shí)的計(jì)算方法。設(shè)m為不一致對(duì)子數(shù)，則2z /2 z p(1 p)m 2 TOC o 1-5 h z (p 1/2)(6-5)OR RR p1 OR 1 RR(6-6)需要調(diào)查的總對(duì)子數(shù) M用下式計(jì)算：Mm Pe( 6-7 )Pe為配比中暴露不一致的對(duì)子出現(xiàn)的概率，用下式計(jì)算：Pep0q1p1q0(6-8)則有

27、(6-9)M m/( p0q1 p1q。)計(jì)算舉例：如采用1:1配比病例對(duì)照研究方法研究吸煙與心肌梗塞的關(guān)系。如果對(duì)照組(或人群)中吸煙率(p0) =0.3,吸煙者患心肌梗塞的危險(xiǎn)性為不吸煙者3倍(OR =3),設(shè) =0.05 , 3=0.1 ,單側(cè)檢驗(yàn)，則樣本大小計(jì)算步驟如下：用公式(6-3)求得病例組暴露率p1=(0.3 X3) / ( 1-0.3+3 X 0.3) =0.56 ,用公式(6-6)求得P =3/4，代入公式(6-5 )得301.645/2 1.282 (3/4)(1 3/4)2m(3 4) (12)2代入公式(6-9)得57300.3 0.44 0.56 0.7即需調(diào)查57

28、對(duì)。此例如采用非配比病例對(duì)照研究方法，所需樣本大小為n = 60,即病例與對(duì)照組各需60人，可見(jiàn)，在同樣條件下，配比研究可節(jié)約樣本含量。1:R配比樣本大小的估計(jì)可用Schlesselman推薦的簡(jiǎn)化公式估計(jì)：1R pq z z 22pip0（6-10）Pi Rpo/（1 R）（6-11）式中n為病例組樣本含量，R為配比對(duì)照的數(shù)目，則對(duì)照組樣本含量為 Rn, q 1 Po計(jì)算舉例：仍以研究吸煙與心肌梗塞的關(guān)系為例，已知的條件同上， 采用1:2配比研究方法，其樣本大小的計(jì)算如下：p1=0.56, p0=0.3, R=2,代入公式（6-10）求得：P1 0.56 2 0.3/（1 2） 0.39,則

29、 q 1 0.39 0.61 ,代入公式（6-11）得:1 1 0.39 0.61 1.645 1.282 2n 22 450.56 0.312人。即需調(diào)查45個(gè)病例和2X45=90個(gè)對(duì)照。較1:1配比研究少用病例數(shù)配比研究樣本大小的估計(jì)， 亦可查病例對(duì)照研究得樣本含量表 確定，參見(jiàn)有關(guān)專(zhuān)著。六、資料的收集病例對(duì)照研究的資料收集方法主要是利用專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的調(diào)查表進(jìn)行面訪。因此，調(diào)查表的設(shè)計(jì)是很重要的一個(gè)步驟。 有時(shí)也可利用調(diào)查表采用通訊調(diào)查和電話調(diào)查方法。查閱醫(yī)療記錄、報(bào)告登記資料、職業(yè)史檔案等，都可以作為詢(xún)問(wèn)調(diào)查的補(bǔ)充。某些研究還需要采集個(gè)人 的或環(huán)境的樣品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。在收集資料時(shí)要注意，病

30、例和其對(duì)照的調(diào)查時(shí)間愈近愈好，病例和對(duì)照接受調(diào)查的環(huán)境和方法應(yīng)相同（如病例和配比對(duì)照盡量由同一調(diào)查員調(diào)查、調(diào)查員對(duì)病例和對(duì)照進(jìn)行詢(xún)問(wèn)的方式、程序、態(tài)度相同等）。調(diào)查全過(guò)程要注意進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控，實(shí)行某些質(zhì)量檢查， 如Kappa一致性檢驗(yàn)等。第三節(jié)第三節(jié)分析方法一、資料整理（一） 資料質(zhì)量核查除了在資料收集過(guò)程中進(jìn)行質(zhì)量控制外，在資料收集完成后，仍須再仔細(xì)核查，對(duì)資 料不足或錯(cuò)誤之處加以彌補(bǔ)或糾正，使之盡可能準(zhǔn)確和完整。（二） 資料編碼、歸納、建庫(kù)如不使用計(jì)算機(jī)處理，則需要設(shè)計(jì)出整理表，將信息分類(lèi)計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)分析。如使用計(jì)算 機(jī)處理，則先將調(diào)查表的各項(xiàng)調(diào)查答案編碼，輸入計(jì)算機(jī)，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，利用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)

31、軟件統(tǒng)計(jì)分析。二、資料分析（一）描述性分析對(duì)調(diào)查結(jié)果一般特征的描述，如描述病例組和對(duì)照組的性別、年齡、職業(yè)、疾病臨床 類(lèi)型等特征在兩組的構(gòu)成情況，進(jìn)行均衡性檢驗(yàn)，以評(píng)價(jià)兩組的可比性。在惡性腫瘤病例對(duì)照研究中，需要描述病例的診斷級(jí)別。（二）聯(lián)系的分析1、1、未分層資料的分析（1）非配比資料的分析1）整理結(jié)構(gòu)模式單因素資料四格表的模式如表6-2。用例數(shù)據(jù)見(jiàn)表 6-3,是Stewart研究母親孕期腹部 X線照射史與出生兒童患癌癥關(guān)系的資料，病例組是患癌癥死亡的兒童， 對(duì)照是同年出生但沒(méi)有患癌癥的兒童，并同時(shí)調(diào)查兩組兒童的母親孕期腹部有無(wú)X線照射史。表6-2非配比病例對(duì)照研究資料分析表暴露因素病例組對(duì)

32、照組合計(jì)有abn1無(wú)cdno合計(jì)m1moT表6-3母親孕期腹部X線照射與兒童患癌關(guān)系非配比研究孕期照射X線兒童癌癥夕匕亡病例組對(duì)照組合計(jì)照過(guò)17893271未照過(guò)112112062327合計(jì)1299129925982)聯(lián)系的假設(shè)檢驗(yàn)研究的暴露因素如果與該疾病存在統(tǒng)計(jì)聯(lián)系，則病例組暴露率4格表檢驗(yàn)公式(公式 6-12或公式(6-12)(6-13)a /日明顯高于對(duì)照組暴露率b/m0,檢驗(yàn)此假設(shè)用 6-13),并用表6-3實(shí)例數(shù)據(jù)計(jì)算如下。2 (ad bc) 2T仃巾。2校正檢驗(yàn)公式為：22(| ad bc| T/2)2Tm1mon1n02實(shí)例計(jì)算(本例適用非校正檢驗(yàn))：2(178 1206 93

33、 1121)2 259829.77校12299 1299 271 2327自由度二1,查 值表，P0.001。 2檢驗(yàn)結(jié)果表明，孕期腹部 X線照射與兒童患癌癥有聯(lián)系。聯(lián)系強(qiáng)度的計(jì)算聯(lián)系強(qiáng)度用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk, RR)測(cè)量。RR為暴露組發(fā)病率或死亡率與非暴露組發(fā)病率或死亡率之比。但病例對(duì)照研究中無(wú)暴露組和非暴露組的觀察人數(shù)，故不能計(jì)算發(fā)病率或死亡率，因而不能求得RR只能計(jì)算比值比(odds ratio, OR)來(lái)近似估計(jì)RR。從表6-2中看，病例組有暴露的概率為a/m1,無(wú)暴露的概率為 c/m1,兩者的比值=(a/mi) /( c/m1)二a/c。同理，對(duì)照組的比值 二bd

34、。則比值比為：(ac) / (b/d) 二ad/bc。即ad(6-14)combined exposed andOR bc可以證明，如果嚴(yán)格要求對(duì)照組是從暴露與非暴露的聯(lián)合隊(duì)列(unexposed cohorts)按某一比例 K抽樣獲得，即對(duì)照組的選擇獨(dú)立于暴露時(shí)，則 OR與RR是一致的。比值比(OR)的流行病學(xué)意義：OR是估計(jì)或近似地估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度的，OR =1,表明研究因素沒(méi)有特殊的意義。OR1,表明研究因素與研究的疾病呈“正”聯(lián)系，數(shù)值愈大，該因素充當(dāng)危險(xiǎn)因素的可能性愈大。OR1 (在正數(shù)范圍)，表明研究因素與研究的疾病呈“負(fù)”聯(lián)系，數(shù)值愈小，該因素充當(dāng)保護(hù)因素的可能性愈大。以表6-3的

35、實(shí)例計(jì)算，其比值比為：178 1206OR 2.0693 1121表明母親孕期腹部 X線照射與兒童患癌癥呈正聯(lián)系，是兒童患癌癥的危險(xiǎn)因素，有此暴露因素的母親，她們的兒童患癌癥的危險(xiǎn)性為沒(méi)有此暴露因素的2倍，這一結(jié)果充實(shí)了前述2檢驗(yàn)結(jié)果的流行病學(xué)意義。OR可信限的計(jì)算 上述OR值是一個(gè)點(diǎn)估計(jì)值，它不能反映在大量抽樣調(diào)查時(shí)OR值的波動(dòng)范圍，如果用樣本 OR值的標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)估計(jì)總體 OR的可信區(qū)間就更精確。 Woolf法 計(jì)算OR值可信區(qū)間的步驟如下。Woolf法計(jì)算OR的可信限是基于OR的方差之上的。OR的自然對(duì)數(shù)方差為：、一、1111(6-15)(6-16)Var (ln OR) a b c dIn

36、OR的95%T信限(CI)的計(jì)算公式為lnOR(95%CI) lnOR 1.96, Var(ln OR)取其自然反對(duì)數(shù)值即為6-3實(shí)例計(jì)算：OR的95碗信限，以O(shè)Rl和ORu分別表示其下限和上限。 以表1111Var(ln OR)0.01809178 93 1121 1206ln OR(95%CI ) ln 2.06 1.96 0.018090.7227 0.260.9863, 0.4591取其自然反對(duì)數(shù) exp(0.9863,0.4591)=1.58,2.68即 ORl =1.58, ORu =2.68,本例 OR95%CI 為 1.58 2.68。(2)1:1配比資料分析成組配比病例對(duì)照研

37、究資料分析方法與非配比資料相同，這里只敘述個(gè)體配比資料的分資料整理結(jié)構(gòu)模式 每一個(gè)病例與其對(duì)照構(gòu)成 1個(gè)配對(duì)組(對(duì)子)，在做資料整 理時(shí)每個(gè)對(duì)子不拆開(kāi)，根據(jù)每個(gè)對(duì)子的暴露情況，歸納如表6-4模式，應(yīng)用實(shí)例如表6-5所列，這是一項(xiàng)鉤端螺旋體感染史與腦動(dòng)脈炎之間關(guān)系的研究。表6-4 1:1配比病例對(duì)照研究資料整理模式對(duì)照病例合計(jì)對(duì)子數(shù)有暴露史無(wú)暴露史有暴露史 無(wú)暴露史aba +bcdc +da cb da b c d表6-5鉤端螺旋體補(bǔ)體結(jié)合反應(yīng)與腦動(dòng)脈炎關(guān)系1: 1配比研究對(duì)照病例對(duì)子數(shù)抗體陽(yáng)性抗體陰性抗體陽(yáng)性抗體陰性41539195843206322)聯(lián)系的假設(shè)檢驗(yàn)用McNeme公式X-11計(jì)

38、算 值。2 (b c)2b c(6-17)2當(dāng)(b+c) 40時(shí)使用校正公式(6- 18)(619)2 (b c 1)2校正 b c自由度=13)聯(lián)系強(qiáng)度的計(jì)算用下式估計(jì)OR:OR cb4) OR可信區(qū)間的估計(jì)用Miettinen公式(公式6-20)。_(1 1.96/2OR95%CI OR(6-20)現(xiàn)用表6-5所述數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算：2(1 36.11 39, P 0.001OR = 39/1 = 39OR95%CI39(1 1.96 幅)14.29 106.42結(jié)果表明，鉤端螺旋體補(bǔ)體結(jié)合反應(yīng)陽(yáng)性（代表有鉤體感染史）與腦動(dòng)脈炎存在聯(lián)系，且有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其OR值95%DI為14.29 10

39、6.42。（3） 1:2配比資料分析1）資料整理結(jié)構(gòu)模式1:2 配比研究中，每個(gè)配比組為 3人，他們的暴露情況共有6種組合，其模式見(jiàn)表6-6。其應(yīng)用實(shí)例見(jiàn)表 6-7 ,這是某教研室對(duì)某大學(xué)40歲以上教職工高血壓與冠心病關(guān)系的 1:2配比病例對(duì)照研究的數(shù)據(jù)，共調(diào)查 56個(gè)配比組。表6-6 1:2配比病例對(duì)照研究資料結(jié)構(gòu)模式病例兩個(gè)對(duì)照中暴露于危險(xiǎn)因素情況兩個(gè)都暴露1個(gè)暴露1個(gè)未暴露兩個(gè)都未暴露暴露 未暴露rstuvw表6-7 某大學(xué)40歲以上教職工高血壓與冠心病關(guān)系的1:2配比病例對(duì)照研究病例兩個(gè)對(duì)照中是否啟高血壓兩個(gè)都有1個(gè)有1個(gè)無(wú)兩個(gè)都無(wú)后局血壓0421無(wú)高血壓18222)聯(lián)系的假設(shè)檢驗(yàn)用O

40、sborn介紹的公式：22 t E(t) S E(s)2V(t)V(s)(6 21) 式中E(t)為 t 的預(yù)期值,E(t) = (1/3)( t+v); V(t)為 E的方差,V(t) = (2/9)( t+v);E(s)為 s 的預(yù)期值，E(s) = (2/3)( s+u); V(s)為 E(s)的方差,V(s) = (2/9)( s+u)。自由度=13)聯(lián)系強(qiáng)度的計(jì)算仍用Osborn介紹的公式：ORs 2t2u v(6 22)4) OR可信限的估計(jì) 可用Miettinen法計(jì)算。 現(xiàn)以表6-7為例計(jì)算分析如下：E(t) = (1/3)(21+8) = 9.67, V(t) = (2/9)

41、(21+8) = 6.44E(s) = (2/3)(4+1) = 3.33, V(s) = (2/9)(4+1) = 1.1122(21 9.67 4 3.33)2-19.076.44 1.11, P 0.001OR (4 2 21) (2 1 8)4.6OR95%CI4.6(1 1.96 19.071)2.31 9.14從上述分析表明，患高血壓與發(fā)生冠心病存在著聯(lián)系，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義，比值比95%可信限為 2.319.14。2、分層資料分析(1) (1)資料整理結(jié)構(gòu)模式分層分析是把病例組和對(duì)照組按不同特征分解為不同層次，對(duì)每一層次進(jìn)行暴露因素與疾病之間聯(lián)系的分析，如按性別分為男性和女性?xún)?/p>

42、個(gè)層次，按年齡分組分為若干層次，按住址分為住城市和農(nóng)村兩層次，等等。分層分析的目的是為了控制混雜因素對(duì)聯(lián)系的干擾。分層實(shí)際上是按層分解成若干個(gè)4格表，其結(jié)構(gòu)模式見(jiàn)表6-9。其應(yīng)用實(shí)例見(jiàn)表6-8,因?yàn)榭紤]到母親懷孕次數(shù)可能是混雜因素，所以按懷孕次數(shù)分為兩層(不分層分析見(jiàn)表 6-3)。表6-8非配比病例對(duì)照研究分層分析模式暴露因素i層病例組對(duì)照組合計(jì)有aibini無(wú)Cidin0i合計(jì)timimi表6-9孕期腹部X線照射與兒童癌癥關(guān)系按不同胎次分層分析X線照 射a.母親懷孕一次b.母親懷孕多次病例組對(duì)照組合計(jì)病例組 對(duì)照合計(jì)組有無(wú)853612193571504253918166968151511合計(jì)

43、 51042793778987216612(2)聯(lián)系的假設(shè)檢驗(yàn)利用公式6-12計(jì)算各層的值。14.02,P0.00113.89,P 0.0012(85 391 36 425)2 937a層:b層:510 427 121 81622(93 815 57 696)2 1661789 872 150 1511表明各層的暴露與疾病之間的聯(lián)系均有顯著性意義。聯(lián)系強(qiáng)度的計(jì)算利用公式6-14計(jì)算各層OR值。a 層：OR = (85 X391)/(36 X425) = 2.17b 層：OR = (93 X815)/(57 X696) = 1.91計(jì)算總2值和總的OR值 在分層分析中，當(dāng)廣層 OR一致時(shí)(是否一

44、致需要進(jìn)行 層間比g比一致檢驗(yàn)來(lái)判斷)，可計(jì)算分層資料的總之值和總or川，如不一致，則不宜計(jì)算總 2值和總OR值，而需要計(jì)算標(biāo)化死亡率比(SRR)。計(jì)算總 2值用公式6-22,計(jì)算總OR值用公式6-23。2 MH自由度=1ORMH式中I為總層數(shù)，i 對(duì)表6-9資料計(jì)算如下：85 391I aidi be I m1im0i nin0ii 1 tii 1 (ti1)t2I aidtii 1 biG / ti為第各該層。236 425 93 815 57 696(6-22 )(6-23)2MH9371661510 427 121 816 789 872 150 1511 22936 9371660

45、166127.77,P 0.00185 391 93 815937166136 425 57 6962.029371661假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果表明，本例分層分析顯示孕期 著意義；分層后總 OR =2.02 ,與分層前的粗 度基本上沒(méi)有產(chǎn)生混雜影響。(5) 總OR值95碗信區(qū)間的估計(jì)應(yīng)用X線照射與兒童癌癥之間的聯(lián)系有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯 OR =2.06非常接近，說(shuō)明懷孕次數(shù)對(duì)聯(lián)系強(qiáng)Miettinen公式計(jì)算較為簡(jiǎn)單：(6-24 )ORu , ORlORMh1.96Mh )仍以上例計(jì)算： iORU , ORL 2.02(1 1.96 27.77)1.56, 2.62即該資料分層分析 ORmh 95%CI為1.56

46、2.62。3、暴露分級(jí)資料的分析如果在病例組和對(duì)照組同時(shí)收集暴露因素暴露程度的分級(jí)資料，就可以分析暴露與疾病之間的劑量反應(yīng)關(guān)系；如果存在劑量反應(yīng)關(guān)系，就有助于解釋因果聯(lián)系。表6-10所列數(shù)據(jù)是Doll和Hill (1956)研究每日吸煙支數(shù)與肺癌發(fā)生之間的暴露等級(jí)關(guān)系。表6-10 每日吸煙支數(shù)與肺癌發(fā)生之間的劑量反應(yīng)關(guān)系每日吸煙支數(shù)病例組對(duì)照組OR021(c)59(d)1.00140(a1)67(b1)1.685269(a2)303(b2)2.4915379(a3)280(b3)3.80合計(jì)709709-表6-10所列每日吸煙支數(shù)與肺癌發(fā)病之間的聯(lián)系強(qiáng)度計(jì)算：每日吸煙1支以上5支以下的OR =

47、 40 59 / 67 21 = 1.68,同理可算得每日吸煙 5 、215 支的OR分別為2.49和3.80。本資料暴露與疾病之間的聯(lián)系可采用行列表 檢驗(yàn)，2=41.76,自由度=3, P 0.001,表明每日吸煙支數(shù)與肺癌發(fā)病之間存在極為顯著的統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義。表6-10中還表明，隨著每日吸煙支數(shù)的增加，OR值亦逐漸增大，顯示出劑量反應(yīng)關(guān)系，更增強(qiáng)了吸煙與肺癌之間因果聯(lián)系的說(shuō)服力。對(duì)于暴露分級(jí)資料的 OR值變化趨勢(shì)是2否有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，可進(jìn)行趨勢(shì)檢驗(yàn)，本例趨勢(shì)檢驗(yàn)，=5.21 ,自由度=1 , P 0.05,2具有顯著性意義（行 列表 檢驗(yàn)、趨勢(shì)檢驗(yàn)方法參閱有關(guān)專(zhuān)著） 。第四節(jié) 調(diào)查偏倚及其

48、控制在病例對(duì)照研究中有三類(lèi)常見(jiàn)的偏倚，即選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚。一、選擇偏倚（一）基本概念在病例對(duì)照研究中，當(dāng)選擇研究對(duì)象的方法不正確，使選入的對(duì)象與未選入的對(duì)象之間，某些特征出現(xiàn)系統(tǒng)誤差，研究結(jié)果偏離實(shí)際情況，稱(chēng)為選擇偏倚（ selection bias）。這種偏倚 一般發(fā)生在研究設(shè)計(jì)階段。（二）選擇偏倚的種類(lèi)1、入院率偏倚又稱(chēng)Berksons bias。在以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究中，常發(fā)生這種偏倚。由于許多因素的影響， 不同特征的病人入院概率不同，故在醫(yī)院選擇病例作為病例組或?qū)φ战M，往往不是代表該種疾病患者的隨機(jī)樣本，選擇偏倚由此產(chǎn)生。假設(shè)某人群有A、B兩種病人各有6000例，他們的吸煙率均為 20%,但他們病后入院率卻不同：不吸煙者A病入院率為60%, B病卻為25%;而吸煙者兩病入院率均為40%。這樣就出現(xiàn) A病住院總?cè)藬?shù)高于B病住院總?cè)藬?shù)，兩病吸煙者住院人數(shù)卻相同，因而導(dǎo)致住院者中患A病者吸煙率顯著高于A病，如以住院患者資料研究吸煙與疾病的關(guān)系，就會(huì)夸大吸煙與B病的聯(lián)系。2、現(xiàn)患-新發(fā)病例偏倚 又稱(chēng)Neyman