風(fēng)濕免疫藥物

1、風(fēng)濕免疫藥物風(fēng)濕免疫藥物第1頁分類非甾體抗炎藥NSAIDs糖皮質(zhì)激素改進(jìn)病情抗風(fēng)濕藥品DMARDS生物制劑風(fēng)濕免疫藥物第2頁花生四烯酸COX1組織型要素酶COX2炎癥刺激誘導(dǎo)表示胃腸保護(hù)作用血小板活性腎保護(hù)作用加重炎癥前列腺素前列腺素炎癥疼痛發(fā)燒組織修復(fù)慢性炎癥抗炎作用COX2選擇性NSAIDs非選擇性NSAIDs不良反應(yīng)：消化道出血腎臟損害血液系統(tǒng)毒性NSAIDs風(fēng)濕免疫藥物第3頁NSAIDs分類：COX非特異性抑制：吲哚美辛、布洛芬、萘普生； COX-1特異性抑制：小劑量ASA; COX-2選擇性抑制：美洛昔康、依靠考昔； COX-2特異性抑制：塞來昔布不良反應(yīng)： 胃腸道不良事件（COX-

2、2、腸溶性、非口服） 心血管事件羅非昔布、乏地考昔退市 腎毒性（高血壓、水腫、腎功效不全） 過敏（光過敏、S-J Syn、 哮喘） 其它（肝毒性、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、軟骨） 妊娠（動脈導(dǎo)管早閉、畸形、出血） 風(fēng)濕免疫藥物第4頁NSAIDs選擇標(biāo)準(zhǔn)NSAIDs各自作用特點盡可能降低藥品劑量和療程不聯(lián)合使用，適時換藥依據(jù)病種 （風(fēng)濕熱、川崎病大劑量ASA；AS吲哚美辛）評定患者風(fēng)險 （GI西樂葆；腎病酌情減量）過敏史 （磺胺過敏塞來昔布；哮喘ASA；ReyeASA）藥品相互作用風(fēng)濕免疫藥物第5頁常見NSAIDs洛索洛芬（樂松） 胃腸和心血管安全性（前體藥品/COX1和COX2平衡抑制） 起效快（1

3、5分鐘），60180mg/d美洛昔康（莫比可） COX2選擇性抑制劑，可增加MTX毒性，7.515mg/d塞來昔布（西樂葆） COX2特異性抑制劑，磺胺過敏慎用，200mg400mg/d依靠考昔（安康信） COX2選擇性抑制劑，抗炎止痛作用強，60mg120mg/d風(fēng)濕免疫藥物第6頁糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)作用機(jī)理：經(jīng)糖皮質(zhì)激素受體，特異性受體或非特異性膜介導(dǎo)免疫調(diào)整機(jī)制：T細(xì)胞抑制活性和誘導(dǎo)凋亡，細(xì)胞因子調(diào)整抗炎機(jī)制：抑制前列腺素產(chǎn)生風(fēng)濕免疫藥物第7頁糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制風(fēng)濕免疫藥物第8頁糖皮質(zhì)激素短效 氫化可松中效 強松、甲強龍、曲安西龍長期有效 地塞米松、倍他米松混合制劑：得寶松-復(fù)方倍他米松 二丙

4、酸倍他米松+倍他米松磷酸鈉 難溶長期有效 可溶短效風(fēng)濕免疫藥物第9頁GC等效劑量等效劑量（mg）相對糖皮質(zhì)激素活性相對鹽皮質(zhì)激素活性(水鈉潴留、排鉀)蛋白結(jié)協(xié)力血漿半衰期（h）生物半衰期（h）短效可松250.80.80.5812氫化可松20111.52812中效甲潑尼龍450.53.51836潑尼松龍540.62.13.51836潑尼松540.63.43.81836曲安西龍450251836長效地塞米松0.752030034.53654倍他米松0.620300353654風(fēng)濕免疫藥物第10頁糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用給藥劑量：給藥方式：每日/隔日、頓服/分次、靜脈/口服/關(guān)節(jié)內(nèi)/肌注預(yù)防骨質(zhì)疏松，預(yù)防

5、GIB，BG&BP監(jiān)測低劑量100mg/d潑尼松或等效劑量沖擊量250mg/d潑尼松或等效劑量，維持一天或數(shù)天風(fēng)濕免疫藥物第11頁糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用怎樣減量：30mg/d，5mg/12w； 2030mg/d，2.5mg/2w 20mg/d，2.5mg/24w 10mg/d，1mg/m或2.5mg/78w靈活掌握，小劑量時慢減，探索個體最低維持劑量圍手術(shù)期、應(yīng)激保護(hù)；感染性發(fā)燒小劑量GC調(diào)整肝?。簼娔崴?vs潑尼松龍，可松vs氫化可松妊娠和哺乳：轉(zhuǎn)運蛋白親和力 & 胎盤11-羥甾類脫氫酶 胎兒：生長遲緩/唇裂（尤其孕早期） 哺乳：用藥4小時內(nèi)防止哺乳風(fēng)濕免疫藥物第12頁糖皮質(zhì)激素副作用 骨骼：骨

6、質(zhì)疏松、骨壞死肌肉：類固醇肌病胃腸道：消化性潰瘍、出血、胰腺炎、脂肪肝免疫：感染（包含TB）心血管：高血壓、早發(fā)動脈硬化、心律失常代謝內(nèi)分泌：糖、脂代謝紊亂、水鈉儲留、電解質(zhì)紊亂、HPA軸抑制、性腺抑制、食欲和體重增加眼：白內(nèi)障、青光眼皮膚：痤瘡、紫紋、皮膚變脆、瘀斑、多毛、傷口不愈合精神行為：失眠、情緒不穩(wěn)、認(rèn)知障礙青光眼、白內(nèi)障動脈硬化消化道出血骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死TB肌病風(fēng)濕免疫藥物第13頁激素與其它藥品相互作用風(fēng)濕免疫藥物第14頁激素與感染流行病學(xué)調(diào)查發(fā)覺激素10mg/日，感染幾率不增加或者僅僅輕度增加（only slightly）20-40mg/日：感染幾率增加，RR值1.3-3.6

7、風(fēng)險增加幅度與劑量和療程呈正相關(guān)感染幾率因疾病而各異風(fēng)濕免疫藥物第15頁激素沖擊治療MP Pulse therapy嚴(yán)格把握適應(yīng)癥:病情顯著活動且存在“危象”organ/life-threatening親密篩查禁忌癥：妊娠、泌乳，感染，當(dāng)前消化性潰瘍，青光眼、難以控制高血壓、糖尿病是否增加感染風(fēng)險？尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)疾病活動本身亦可增加感染風(fēng)險低白蛋白血癥增加死亡風(fēng)險風(fēng)濕免疫藥物第16頁激素沖擊治療MP pulse therapy標(biāo)準(zhǔn)做法：甲強龍1000mg/d3-5天作用機(jī)制更多是免疫調(diào)劑作用，而不是免疫抑制作用降低循環(huán)中單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計數(shù)抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化抑制炎癥因子TNF-a, IFN-

8、a, IL-1, IL-2, IL-37產(chǎn)生對于HPA軸抑制小過長久口服激素風(fēng)濕免疫藥物第17頁ISD/DMARDs（immunosuppressive drugs/disease modifying anti-rheumatic drugs） 通用名縮寫商品名通用名縮寫商品名環(huán)磷酰胺CTX/CYC酶酚酸酯MMF驍悉，賽可平，扶異環(huán)孢素CsA田可他克莫司FK506普樂可復(fù)，異力抗甲氨蝶蛉MTX來氟米特LEF愛若華，妥抒硫唑嘌呤AZA依木蘭雷公藤多苷TII羥氯喹HCQ紛樂、賽能柳氮磺胺吡啶SASP/SSZ維柳芬沙利度胺Thalidomide反應(yīng)停白芍總苷TGP帕夫林風(fēng)濕免疫藥物第18頁環(huán)磷酰胺

9、(Cyclophosphamide) CTX/CYC【特殊不良反應(yīng)】 骨髓抑制 出血性膀胱炎 性腺毒性 繼發(fā)腫瘤 卵巢早衰 精子降低 致畸，尤其孕早期，孕前停1-3個月 SLE主要臟器損害（LN、NPSLE） 系統(tǒng)性血管炎； RA血管炎、RA肺間質(zhì)病變；炎癥性眼病細(xì)胞毒免疫抑制抗炎腎損害、腎功效不全患者烷化劑【使用方法與用量】 口服：100mg qod 靜脈：200mg Qod 400600mg/w 800mg1g/2w1m風(fēng)濕免疫藥物第19頁環(huán)孢素A (Cyclosporin) CsA【特殊不良反應(yīng)】 腎毒性 高血壓 齒齦增生 多毛、震顫 可逆性后部白質(zhì)腦?。≒RES） 高鉀、低鎂、高尿酸

10、增加皮癌、淋巴瘤風(fēng)險 藥品相互作用多【使用方法與用量】 口服：35mg/kg d 鈣調(diào)磷酸酶難治RASLE-LN、AIH、PLtPM/DM 縱隔氣腫BD眼病 HPS與親環(huán)蛋白形成復(fù)合物IL-2基因轉(zhuǎn)錄T細(xì)胞激活監(jiān)測血壓、肝腎功效、電解質(zhì)血藥濃度 200pg/ml血Cr升高30%應(yīng)減量；Cr仍連續(xù)升高需停藥；血壓顯著增高需停藥優(yōu)勢：沒有骨髓抑制起效較快2w4w孕期小劑量使用相對安全哺乳期禁用風(fēng)濕免疫藥物第20頁可逆性后部白質(zhì)腦病風(fēng)濕免疫藥物第21頁他克莫司（tacrolimus）FK506 與CsA相同抑制T細(xì)胞比CsA作用強100倍難治性RA；SLE-LN、頑固皮疹其它本身免疫性疾病【特殊不良

11、反應(yīng)】 高血壓、Af 高鉀、高糖 腎損害 凝血異常 藥品相互作用（伊曲威凡）【使用方法與用量】 口服： 0.15-0.3mg/Kg.d 有效血藥濃度：3-10ng/ml風(fēng)濕免疫藥物第22頁霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil) MMF【不良反應(yīng)】 感染 骨髓抑制【注意事項】 費用昂貴 起效慢，最少3月方能判斷療效 因感染停藥后免疫系統(tǒng)恢復(fù)慢【使用方法與用量】 口服：13g/d抑制活化淋巴細(xì)胞增殖抑制B細(xì)胞合成抗體抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖抑制血管平滑肌增殖阻斷嘌呤核苷酸經(jīng)典合成路徑SLE-LN血管炎優(yōu)勢：不良反應(yīng)少，肝腎毒性小，缺點；起效慢，警覺重癥感染不推薦和AZA聯(lián)用WBC3.

12、0109/L，減半WBC2.0109/L，停藥淋巴細(xì)胞缺乏補救合成路徑風(fēng)濕免疫藥物第23頁甲氨蝶呤 (Methotrexate) MTX 【使用方法與用量】 68周起效，6月后達(dá)峰；7.5mg/周起始1020mg/周，每七天用藥一次！ 鞘注 10mg/次； 副作用處理：葉酸、亞葉酸24小時后服用。【特殊不良反應(yīng)】 肺損害: 急性間質(zhì)性肺炎 肺間質(zhì)纖維化 非心源性肺水腫 胸膜炎 肺結(jié)節(jié) 口腔潰瘍、脫發(fā)、皮疹 肝損害 骨髓抑制葉酸類似物抑制DHFR 嘌呤和嘧啶合成RA JIA 血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病 AOSD；多肌炎及皮肌炎；SLE中樞受累鞘內(nèi)注射；生育方面：女性影響小，男性可逆性不育致畸作用孕前3個

13、月停藥，并主動補充葉酸哺乳期禁用與TMPco聯(lián)用需小心！炎細(xì)胞增殖凋亡單核和淋巴細(xì)胞因子風(fēng)濕免疫藥物第24頁來氟米特 (Leflunomide) LEF【特殊不良反應(yīng)】 腹瀉 皮疹 肝損 白細(xì)胞下降 脫發(fā) 【使用方法與用量】 口服：1020mg qd抑制二氫乳酸脫氫酶抑制嘧啶從頭合成抑制活化淋巴細(xì)胞RAAS、銀屑病SLE、SS、 SSc、PM WG、BD半衰期長（2W，腸肝再循環(huán)，90%洗脫需28d）生育方面：致畸作用 孕前洗脫： 洗脫用消膽胺（考來烯胺）8g tid11天 洗脫后再等3個月 血漿濃度要小于0.02mg/L妊娠期及哺乳期禁用風(fēng)濕免疫藥物第25頁硫唑嘌呤 (Azathioprin

14、e) AZA【不良反應(yīng)】 骨髓抑制（初始4-10周） GI反應(yīng)【使用方法與用量】 口服1.52.5mg/kgd，50mg/d，最大劑量150mg/d。 妊娠期可用聯(lián)合或維持用藥系統(tǒng)性血管炎 SLE/DM/銀屑病皮損/Weber-Christian【注意事項】WBC3.0109/L停藥;適用別嘌醇者（XO抑制劑），劑量降低至1/41/3；腎功效不全者應(yīng)依據(jù)Ccr減量；適用ACEI血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率增高AZA6-MPS期 抑制嘌呤合成及代謝6-MP代謝：TPMT：巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶 HGPRT：次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 XO：黃嘌呤氧化酶遺傳 1/300風(fēng)濕免疫藥物第26頁雷公藤 (Tr

15、ipterygium Wilfordii Hook) T2【常見不良反應(yīng)】 生殖系統(tǒng)毒性 肝損害 皮膚變黑【使用方法與用量】 口服：1020mg tid【注意事項】兒童、未婚女性和準(zhǔn)備生育患者慎用；性腺抑制與劑量、療程、患者年紀(jì)相關(guān)：育齡婦女服藥23個月后可出現(xiàn)月經(jīng)紊亂；服藥六個月后約50%出現(xiàn)閉經(jīng)，停藥后約70%患者可恢復(fù)；40歲以上者、服藥3年以上者較易出現(xiàn)永久性閉經(jīng)；抗炎免疫抑制性細(xì)胞抑制RASLE風(fēng)濕免疫藥物第27頁羥氯喹 (hydroxychloroquine) HCQ/紛樂【特殊不良反應(yīng)】 眼部病變： 視網(wǎng)膜黃斑水腫、異常色素從容、視野縮窄“牛眼”征； 視網(wǎng)膜病變停藥后仍會進(jìn)展?！?/p>

16、注意事項】 （1）非光敏性牛皮癬及卟啉癥慎用； （2）定時眼科檢驗； 【使用方法與用量】 200mg Bid光保護(hù)作用抗血栓調(diào)整脂代謝降糖 光過敏、SLE皮損、DLE 關(guān)節(jié)炎 ：RA、SLE、SS APS妊娠期使用較安全歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟年指南：低危人群5年內(nèi)不需要眼科檢驗，5年后每年檢驗1次；而高危人群應(yīng)每年檢驗一次 抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化抑制漿細(xì)胞活性抗炎作用風(fēng)濕免疫藥物第28頁柳氮磺胺吡啶 (Sulfasalazine) SASP【特殊不良反應(yīng)】 過敏反應(yīng)； 血液系統(tǒng)毒性， 男性生殖系統(tǒng)影響 經(jīng)過胎盤，分泌入乳汁; 尿色變黃、出汗、流淚【使用方法用量】 0.5g bid11.5g bid 48周起

17、效，最大療效、副作用23月后 RA、JIA SpA外周關(guān)節(jié)炎 IBD抑制花生四烯酸級聯(lián)反應(yīng) 免疫調(diào)整5-ASA+SP磺胺和水楊酸過敏者血小板、粒細(xì)胞降低尿路梗阻G-6-PD缺乏（蠶豆?。M生育男性生育方面：男性精子降低，停藥二三月可恢復(fù)女性生育和胎兒影響小哺乳期慎用小兒出血性腹瀉case風(fēng)濕免疫藥物第29頁沙利度胺 (Thalidomide) 【不良反應(yīng)】 嗜睡 便秘 致畸 血栓 周圍神經(jīng)炎【使用方法與用量】 口服：25mg 睡前服用，逐步加量300mg/d?？寡酌庖哒{(diào)整抑制血管新生降低TNF-表示 結(jié)節(jié)紅斑皮膚黏膜損害BD、AS、RA【注意事項】服藥前4周停藥后4周內(nèi)嚴(yán)格避孕;同時服用blo

18、cker，警覺心衰和血栓；中性粒細(xì)胞少于750/ul者不要服用 風(fēng)濕免疫藥物第30頁白芍總甙 (Total Glucosides of Paeony) TGP抗炎免疫調(diào)整肝臟保護(hù)改進(jìn)睡眠輔助用藥，安全【不良反應(yīng)】 腹瀉【注意事項】有肝保護(hù)作用，適于肝功效異常、便秘患者輔助用藥可能拮抗CTX、CsA作用；【使用方法與用量】 口服：600mg tid優(yōu)勢：無骨髓抑制無生殖系統(tǒng)毒性無肝腎損害 缺點： 效果弱風(fēng)濕免疫藥物第31頁聯(lián)適用藥RA/JIA：小劑量激素+ MTX/ MTX+生物制劑SLE（血管炎）：激素+CTXPM/DM(無ILD)：激素+MTXPM/DM(有ILD)：激素+CTXSLE伴PLT下降：激素+FK506CsASLE僅有皮損、發(fā)燒、關(guān)節(jié)炎：中等劑量激素+HCQ近絕經(jīng)期婦女：可聯(lián)合使用T2；孕婦：HCQ、AZA、FK506/CsA風(fēng)濕免疫藥物第32頁生物制劑單克隆抗體受體Fc融合蛋白受體抗體細(xì)胞因子拮抗劑 TNFa 、IL-1、IL-6、BAFF共刺激信號阻斷劑 CTLA-4細(xì)胞去除 CD20風(fēng)濕免疫藥物第33頁T、B細(xì)胞是本身免疫病靶細(xì)胞CTLA4-Ig風(fēng)濕免疫藥物第34頁商品名英文名成份使用方法適應(yīng)癥益賽普Enbrel/Etanercept重組TNF-受體融合蛋白50mg biw50mg qwRA、AS、JIA、PsA、BD類克Re