膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略

1、膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第1頁膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略概述發(fā)病機制病因診療治療繼發(fā)癥狀治療膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第2頁膽汁淤積定義原因：膽汁分泌或排泄障礙臨床：黃疸、瘙癢、尿色深、糞色變淺和黃斑瘤試驗室：膽紅素、ALP、GGT升高，ALT和AST 升高提醒有肝細胞損傷膽道影像學:有利于提醒有否膽道梗阻或未閉組織學：匯管區(qū)內可觀察到膽汁，肝細胞可見淤 膽，發(fā)生肝外梗阻時小葉內膽管和肝 組織內可見膽汁呈“膽汁湖”或“膽汁 塊”樣分布膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第3頁膽汁分泌解剖生理學基礎膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第4頁膽汁分泌解剖學基礎肝細胞膽管細胞毛細膽管Heri

2、ng管細膽管葉間小膽管間隔膽管區(qū)域膽管節(jié)段膽管右肝管左肝管總肝管膽囊膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第5頁毛細膽管毛細膽管膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第6頁膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第7頁毛細膽管肝血竇Herring管和膽管細胞膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第8頁膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第9頁膽汁酸代謝結構分為游離膽汁酸：膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、石膽酸結合膽汁酸：甘氨膽酸和甘氨鵝脫氧膽酸 ?；悄懰岷团；蛆Z脫氧膽酸起源分為初級膽汁酸：膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸和?；撬峤Y 合產物（肝細胞合成）次級膽汁酸：脫氧膽酸、石膽酸（腸菌作用）功效促進脂類消化和吸收抑制膽汁中膽固醇析出膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第

3、10頁衰老紅細胞破壞血紅蛋白200250mg“旁路性”膽紅素非衰老紅細胞起源15-30 mg非酯型膽紅素與血漿白 蛋白結合肝竇與白蛋白分離小膽管總膽管腸道原膽元小個別尿膽原（約1020%）體循環(huán)尿膽素糞膽素Z蛋白Y蛋白高爾基氏體微粒體內各種酶UDGT毛細膽管酯化膽紅素腎臟尿膽元尿膽元光面內質網正常膽紅素代謝肝細胞膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第11頁膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略概述發(fā)病機制病因診療治療繼發(fā)癥狀治療膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第12頁膽汁淤積發(fā)病機理NaK+-ATP酶泵活性抑制和肝內膽汁淤積膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第13頁膽汁淤積發(fā)病機理膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第14頁膽汁淤積發(fā)病機

4、理膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第15頁轉運蛋白轉運功效遺傳缺點活性表現(xiàn)肝竇基側膜 NTCP膽鹽不明顯著降低 OATP2有機陰離子中度降低毛細膽管膜 BSEP膽鹽PFIC2中度降低 MDR1各種特異性有機溶質無改變 MDR3磷脂酰膽堿PFIC3無改變 MRP1有機陰離子增加 MRP2有機陰離子，葡萄糖醛酸膽紅素Dubin-Johnson綜合征降低 MRP3有機陰離子，膽鹽增加 CFTR氯離子囊性纖維化 FIC1氨基磷脂PFIC1無改變膽汁淤積時肝細胞分子轉運系統(tǒng)改變 膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第16頁膽汁淤積時肝細胞受累部位基側膜 肝細胞內毛細膽管膜病毒性肝內膽汁淤積癥藥品性肝內膽汁淤積癥新生兒黃

5、疸Byler病感染致肝內膽汁淤積癥全腸道外營養(yǎng)致膽汁淤積癥手術致膽汁淤積癥膽管阻塞Stieger B, et al. Curr Opinion Biol 1998；10:462-467 膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第17頁膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略概述發(fā)病機制病因診療治療繼發(fā)癥狀治療膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第18頁成人膽汁淤積阻塞性膽汁淤積膽結石惡性腫瘤胰腺癌，膽管腺癌總膽管狹窄膽管病變原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性硬化性膽管炎移植物抗宿主病急性，慢性移植排斥急性，慢性移植繼發(fā)于肝動脈阻塞致膽管梗死膽管消失綜合征布洛芬，氯丙嗪膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第19頁成人膽汁淤積非阻塞性膽汁淤積感染病毒性肝

6、炎，內毒素血癥，膿毒血癥毒性物質藥品，全腸外營養(yǎng),酒精副瘤綜合征Hodgkin病遺傳性疾病Wilson病，家族性膽汁淤積綜合征妊娠妊娠期肝內膽汁淤積浸潤性疾病淀粉樣變，轉移性腫瘤肝硬化任何原因先天性非溶血性膽紅素代謝缺點Gilbert綜合征，Dubin-Johnson綜合征膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第20頁新生兒和兒童膽汁淤積阻塞性膽汁淤積 膽道閉鎖肝外膽道閉鎖，“早期嚴重”膽道閉鎖總膽管阻塞膽汁淤渣，膽結石膽汁淤渣伴膽總管囊腫濃縮膽汁/粘液栓塞非阻塞性膽汁淤積細菌感染革蘭氏陰性腸道菌血癥，梅毒，李斯特菌，弓形體病毒感染巨細胞病毒，單純皰疹病毒，帶狀皰疹病毒，B19細小病毒，腺病毒，風疹病毒，

7、呼吸道腸道病毒，腸病毒，HBV和HCV 毒性物質藥品，全腸外營養(yǎng)膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第21頁新生兒和兒童膽汁淤積代謝性疾病膽管損害性疾病-抗胰蛋白酶貯積病，囊性纖維化無膽管損害性疾病半乳糖血癥，酪氨酸血癥，脂肪酸氧化缺點，脂質貯積病，糖原貯積病，過氧化物酶體病膽管功效特異性缺點膽汁酸生物合成缺點，進行性家族性肝內膽汁淤積（PFIC），和型膽管缺失Alagille綜合征，各種原因所致膽管缺失綜合征休克/血流灌注不足組織細胞增多癥新生兒自發(fā)性肝炎肝硬化先天性非溶血性膽紅素代謝缺點病Rotor綜合征，Crigler-Najjar綜合征，Lucey-Driscoll綜合征膽汁淤積發(fā)生機制和診治策

8、略第22頁膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第23頁膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略概述發(fā)病機制病因診療治療繼發(fā)癥狀治療膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第24頁診療和判別診療：病史和臨床癥狀病史年紀性別 飲食和營養(yǎng)職業(yè)與環(huán)境 家族史用藥史 輸血及手術史臨床癥狀發(fā)燒與寒戰(zhàn)消化道癥狀 腹痛皮膚瘙癢 膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第25頁診療和判別診療：體征體格檢驗 - 黃疸：色調、連續(xù)時間、深度 - 肝臟 - 膽囊腫大 - 脾腫大灰色或白色糞便 尿液顏色皮膚黃色瘤 淋巴結腫大 腹水腹壁靜脈曲張、蜘蛛痣、男子乳房發(fā)育膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第26頁診療和判別診療：輔助檢驗血清總膽紅素、結合膽紅素血清轉氨酶、膽固醇凝血酶原

9、時間、國際標準化比值（INR)血清病毒標志物免疫球蛋白和本身抗體影像學檢驗（B超、CT、MRI和MRCP)肝活檢病理檢驗內窺鏡（ERCP)腹腔鏡檢驗剖腹探查其它：銅蘭蛋白、血清鐵和鐵蛋白等檢驗膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第27頁超聲檢驗膽管擴張膽管不擴張CT、MRCP、ERCP、PTC依據(jù)臨床資料？膽管疾病？肝內淤膽MRCP/ERCP肝活檢膽汁淤積診療步驟結石胰腺或壺腹部腫瘤膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第28頁膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略概述發(fā)病機制病因診療治療繼發(fā)癥狀治療膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第29頁治療策略病因治療基礎治療藥品治療繼發(fā)癥狀治療膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第30頁病因治療停頓使用

10、引發(fā)膽汁淤積藥品戒酒治療本身免疫性肝炎病毒性肝炎感染所致者抗病毒治療細菌感染者抗菌治療針對病因進行手術治療，包含內鏡介入治療和外科手術治療如肝移植等膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第31頁基礎治療注意補充脂肪 限制膽固醇攝入 補充分夠熱量 注意蛋白質補充膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第32頁藥品治療熊去氧膽酸S腺苷蛋氨酸激素和免疫抑制劑中藥膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第33頁熊去氧膽酸(UDCA)親水、非細胞毒性膽汁酸熊膽汁成份之一UDCA在人體膽汁中含量非常低，約1%-3%1981年，Leuschner等首先成功地應用UDCA使膽石癥伴慢性肝炎患者膽結石得以溶解原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和原發(fā)性硬化性

11、膽管炎（PSC）有療效慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等有效膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第34頁抑制膽固醇合成，促進其排泌和轉化促進膽酸排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性膽酸細胞毒，保護肝細胞免疫調整炎癥抑制去除自由基抗氧化UDCA作用機制膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第35頁 硫氨基酸衍生物，肝細胞轉甲基中起主要作用 膜磷脂甲基化可恢復肝細胞膜結構流動性和Na-K -ATP酶活性 促進膽酸轉運，含有解毒和細胞保護作用 肝病時內源性SAMe合成降低，造成谷胱甘肽降低 或耗竭 補充外源性SAMe對肝內膽汁淤積有防治作用S-腺苷蛋氨酸(SAMe)膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第36頁腺

12、苷蛋氨酸轉甲基路徑腺苷蛋氨酸甲基HHH質膜磷脂CH3轉甲基激素神經遞質藥品核酸C膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第37頁 腺 苷 蛋 氨 酸 轉硫基路徑解毒膽汁酸硫化與膽汁酸結合硫酸鹽牛磺酸谷胱甘肽半胱氨酸高胱氨酸半胱蛋氨酸腺苷高胱氨酸腺苷蛋氨酸CH3膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第38頁腺苷蛋氨酸代謝蛋氨酸腺苷蛋氨酸 轉硫化通路高胱氨酸胱硫醚半胱氨酸S-腺苷高胱氨酸谷胱甘肽牛黃酸硫酸鹽 轉甲基反應腺苷絲氨酸腺苷蛋氨酸 合成酶半胱氨酸 合成酶ATP磷酸CH3膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第39頁高劑量SAMe可減輕妊娠肝內膽汁淤積（IIa）18例ICP患者隨機單盲分成三組治療20天 Group I：200

13、mg per day of i.v. Group II：800 mg per day of i.v. Group III：control 治療10和20天后，高劑量組轉氨酶、結合膽紅素和總膽汁酸較治療前顯著降低，其它兩組未見治療結束后高劑量組相關指標較其它兩組低瘙癢癥狀（0-4級）改進僅見于高劑量組結論：高劑量SAMe可減輕妊娠肝內膽汁淤積Frezza M，et al.Hepatology 1984;4:274-8膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第40頁激素：常見劑量為強松1030mg/d,以后逐步減量?；虻厝姿?10mg，加入葡萄糖液中靜脈點滴，3-5天后遞減甲氨喋呤(MTX)：對于本身免疫性疾

14、病引發(fā)肝內膽汁淤積有一定療效。常見劑量為0.1mg/kg/d環(huán)孢素(CSA) ：可用于免疫反應引發(fā)膽汁淤積性肝病 2.5-3mg/kg/d皮質激素和免疫抑制膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第41頁中 藥 茵梔黃注射液等有一定退黃作用 復方丹參注射液、川芎注射液等經過改進肝臟微 循環(huán)起輔助退黃作用膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第42頁膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略概述發(fā)病機制病因診療治療繼發(fā)癥狀治療膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第43頁瘙癢治療 瘙癢是膽汁淤積患者一個非常痛苦癥狀，嚴重時可造成患者失眠，精神抑郁，甚至自殺瘙癢發(fā)生原因仍未說明，其程度與血清或皮膚膽汁酸水平高低無明確相關最近認為內源性鴉片系統(tǒng)、羥色胺

15、、膽汁酸和組織胺與其發(fā)生相關膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第44頁瘙癢治療消膽胺UDCASAMe抗組胺藥肝藥酶誘導劑阿片受體拮抗劑5-HT受體拮抗劑膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第45頁一個陰離子交換樹脂，可阻斷膽汁酸腸肝循環(huán)，從而降低血清膽汁酸水平，對控制瘙癢有良好療效消膽胺結合能力是非特異性，許多藥品也能與消膽胺結合，所以服用消膽胺后最少間隔2-4h才能服用其它藥品消膽胺有異味，可引發(fā)消化道癥狀，如便秘、腹脹，因而耐受性較差盡管從理論上來講消膽胺對治療瘙癢有效，但在臨床實際應用中不多消膽胺膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第46頁UDCA和消膽胺治療妊娠肝內膽汁淤積有效性和安全性（I)Kondrackie

16、ne J, et al.Gastroenterology ;129:894-901UDCA（14d）消膽胺（14d）P值例數(shù)4242劑量8-10 mg/kg/d8g/d瘙癢66.619.0%P .005ALT78.5%21.4P .01AST73.8%21.4%P .01膽汁酸59.5%19.0%P .02膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第47頁抗組胺藥苯海拉明和非那根緩解瘙癢作用可能與鎮(zhèn)靜相關，可作為夜間瘙癢患者輔助用藥膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第48頁肝藥酶誘導劑確切機制還未說明，可能是經過誘導肝細胞內酶發(fā)揮作用利福平每日300-450mg或10mg/kg，可在天內使瘙癢緩解，6周內使50%患者

17、瘙癢消失。使用利福平后患者尿色變紅，還可出現(xiàn)中毒性腎損害、肝毒性，偶有溶血發(fā)生。也有認為利福平有鴉片受體拮抗劑作用苯巴比妥(60mg,tid)可增加膽汁酸非依賴性膽汁流，誘導細胞色素P450，增加膽汁酸羥化，對瘙癢有改進作用膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第49頁鴉片受體拮抗劑內源性阿片物質與瘙癢發(fā)病機制相關，阿片受體拮抗劑如納美芬、納絡酮和納曲酮對緩解瘙癢和疲勞有效。一對照臨床研究顯示，用0.4mg納絡酮連續(xù)靜脈滴注（0.2g/kg/min）可顯著有效地緩解慢性膽汁淤積性肝病瘙癢。納曲酮和納美芬口服生物利用度高，對鴉片受體拮抗作用強，長久應用對膽汁淤積瘙癢也有很好療效，并含有良好耐受性，但對膽汁淤積本身無作用。膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第50頁5-羥色胺拮抗劑中樞5-羥色胺（5-HT）可能參加誘發(fā)膽汁淤積瘙癢昂丹司瓊為選擇性5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊 48mg靜推，3060分鐘后瘙癢顯著減輕，連續(xù)時間達26小時口服8 mg Tid，一周后起效膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第51頁肝移植手術經上述治療無效頑固性瘙癢患者，如因嚴重影響患者生活質量，可考慮進行肝移植手術膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略第52頁骨質疏松癥治療慢性膽汁淤積疾病如PBC、PSC可加重骨質疏松癥，一些膽汁