內(nèi)分泌口服降糖藥

1、口服降糖藥品分類及應(yīng)用第1頁口服降糖藥分類 磺脲類 非磺脲類促泌劑 雙胍類 葡萄糖抑制劑 噻唑烷二酮類 GLP-1類似物 DPP-抑制劑（腸促胰素）第2頁口服降糖藥意義 2型糖尿病人中，僅15%-30%病人發(fā)病開始時(shí)單純飲食運(yùn)動(dòng)療法可到達(dá)滿意血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。 一年后，這部分中多半病人血糖逐步升高，必須在飲食療法基礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。所以，這意味著在2型糖尿病發(fā)病1年后，90%以上病人必須使用口服降糖藥。朱禧星. 當(dāng)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，.7:192.第3頁Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.口服降糖藥品作用位點(diǎn)葡

2、萄糖 胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑雙胍類噻唑烷二酮類藥品第4頁胰島素促泌劑磺脲類胰島素促泌劑非磺脲類胰島素促泌劑第5頁磺脲類藥品作用機(jī)理 胰腺內(nèi)作用機(jī)制-刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素可與細(xì)胞膜上SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca2+通道，細(xì)胞內(nèi) Ca2+升高，促使胰島素分泌胰外作用機(jī)制可使人體外周葡萄糖利用增加10% 52% (平均29%) , 此作用可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用改進(jìn)。朱禧星. 當(dāng)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，.7:192-193第6頁磺脲類藥品種類甲磺丁脲（D860）格列苯脲（優(yōu)降

3、糖）格列齊特（達(dá)美康） 格列齊特緩釋片（達(dá)美康緩釋片）格列吡嗪（美吡噠、迪沙） 格列吡嗪控釋片（瑞易寧）格列喹酮（糖適平）格列美脲（亞莫力、萬蘇平）第7頁磺脲類特點(diǎn)格列苯脲:降糖作用最強(qiáng)，半衰期最長，代謝產(chǎn)物仍有降糖活性。格列喹酮：95%從腸道中排出，可用于輕度腎功效不全患者格列美脲：作用時(shí)間長，可增加胰島素敏感性和受體后效應(yīng)，但不能用作增敏劑緩控釋制劑：經(jīng)過緩控釋技術(shù)，到達(dá)長期有效降糖作用，格列吡嗪控釋片不能掰開服用，達(dá)美康緩釋片能夠吃半片第8頁磺脲類降糖藥服用特點(diǎn)品種規(guī)格極量（片/天）用藥時(shí)間特點(diǎn)格列苯脲2.56餐前半小時(shí)半衰期長格列吡嗪56餐前半小時(shí)短效格列齊特804餐前半小時(shí)中效格列喹

4、酮306餐前半小時(shí)代謝特點(diǎn)格列美脲24早餐前10分鐘長久有效格列吡嗪控釋片56早餐前10分鐘長久有效格列齊特緩釋304早餐前10分鐘長久有效第9頁磺脲類藥品不良反應(yīng) 磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖 老年人慎用，個(gè)體差異較大 體重增加（高胰島素血癥） 5%胃腸道反應(yīng) 皮膚瘙癢、斑丘疹 少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板降低、粒細(xì)胞缺乏等朱禧星. 當(dāng)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，.7:195.第10頁磺脲類藥品選取標(biāo)準(zhǔn)可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥。老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選取短效類,如格列吡嗪、格列喹酮。輕中度腎功效不全患者可選取格列喹酮。病程較長、空腹血糖較高2型糖尿病患者可選取中長期有效類藥品

5、(格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列齊特緩釋片及格列吡嗪控釋片) 。第11頁非磺脲類胰島素促泌劑瑞格列奈（諾和龍、弗來迪）那格列奈（唐力）第12頁非磺脲類胰島素促泌劑機(jī)制 該藥作用機(jī)制與磺酰脲類相同,經(jīng)過阻斷胰腺細(xì)胞上ATP 敏感性鉀通道,引發(fā)鈣通道開放,Ca2+內(nèi)流,使胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高,從而刺激胰島素分泌。與磺酰脲類不一樣是,瑞格列奈在胰腺細(xì)胞上另有其高親協(xié)力結(jié)合位點(diǎn)。第13頁瑞格列奈特點(diǎn)與磺脲類藥品不一樣，該藥不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌口服后快速吸收，15min起效，4550分鐘達(dá)峰值，半衰期1小時(shí)左右，34小時(shí)后作用基本消失。模擬胰島素生理性分泌進(jìn)餐時(shí)服藥，

6、發(fā)生空腹和餐后低血糖可能性減小瑞格列奈主要經(jīng)過肝臟代謝，形成無降糖作用產(chǎn)物由膽汁排出，僅8%經(jīng)過腎臟排出，老年及腎功效不全患者能夠安全使用。餐前劑量從0.5-4mg，可調(diào)范圍大Joslins Diabetes Mellitus.;41:718-719第14頁那格列奈特點(diǎn)與瑞格列奈比較，其與受體結(jié)合及解離時(shí)間都非常短暫，起效更加快，不引發(fā)長時(shí)間胰島素釋放?？诜?5分鐘即起效。食物影響吸收(尤其是脂肪餐)，餐后服藥影響療效，故應(yīng)該三餐前15分鐘服藥。超出30分鐘服用易引發(fā)低血糖。達(dá)峰時(shí)間為1小時(shí)，半衰期為1.5小時(shí)，代謝產(chǎn)物有活性，主要經(jīng)腎排泄。第15頁非磺脲類胰島素促泌劑使用以餐后血糖升高為主患

7、者。2型糖尿病患者，仍有一定胰島素分泌功效，在用非促胰島素分泌劑后，餐后血糖還未控制病人。用中、長期有效胰島素或超長期有效胰島素類似物基礎(chǔ)血糖基本達(dá)標(biāo)后，餐后血糖還未達(dá)標(biāo)者第16頁雙胍類作用機(jī)制作用機(jī)理還未完全說明，包含降低肝臟葡萄糖輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖氧化降低小腸葡萄糖吸收J(rèn)oslins Diabetes Mellitus.;41:721第17頁雙胍類藥品不良反應(yīng)消化道反應(yīng)：金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒（罕見）：可發(fā)于老年人；缺氧，心肺、肝、腎功效不全患者尤要注意；服用苯乙雙胍患者相對(duì)多見營養(yǎng)不良性貧血：長久使用二甲雙胍糖尿病患者30%存在維

8、生素 B12吸收不良，出現(xiàn)營養(yǎng)不良性貧血。Joslins Diabetes Mellitus.;41:722第18頁二甲雙胍禁忌癥腎功效下降：肌酐去除率60ml/min，或血肌酐男性132umol/L和女性123umol/L年紀(jì)80歲，除非肌酐去除率顯示其腎功效還允許使用肝臟疾患長久酗酒者靜脈注射造影劑期間提前停藥48h，圍手術(shù)期停用Joslins Diabetes Mellitus.;41:723第19頁二甲雙胍特點(diǎn) 最小有效劑量0.5g，最正確劑量2.0g，最大劑量2.5g。既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但對(duì)正常人空腹血糖無影響。療效呈劑量依賴性。二甲雙胍腸溶片比普通片消化道反應(yīng)輕，可

9、餐時(shí)或餐后服用?？扇矫娓深A(yù)心血管危險(xiǎn)原因（降低血糖、改進(jìn)血脂、控制體重、降低血壓、改進(jìn)內(nèi)皮功效及預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展）。在使用胰島素同時(shí)服用二甲雙胍，有可能降低大血管事件危險(xiǎn)。含有控制體重獨(dú)特優(yōu)勢。聯(lián)適用藥基礎(chǔ)藥品之一。第20頁-葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖（拜唐蘋，卡博平） 伏格列波糖（倍欣） 米格列醇（維奧）第21頁-葡萄糖苷酶抑制劑作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖-伏格列波糖-第22頁-糖苷酶抑制劑不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵造成腹脹、腹痛、腹瀉 個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸Joslins Diabetes Mellitus.;4

10、1:728第23頁-糖苷酶抑制劑應(yīng)用特點(diǎn)： 以降低餐后血糖為主， 極少吸收入血，單獨(dú)應(yīng)用不引發(fā)低血糖， 不增加體重 餐前即刻服用或隨第一口主食同服。應(yīng)用： 基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。 用二甲雙胍或中、長期有效胰島素，胰島素類似物后基礎(chǔ)血糖已達(dá)標(biāo)，餐后血糖還未達(dá)標(biāo)者可聯(lián)用。 1型糖尿病人糖苷酶抑制劑要與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，不能單獨(dú)使用。第24頁噻唑烷二酮類 羅格列酮（文迪雅） 吡格列酮（艾?。┑?5頁噻唑烷二酮類作用機(jī)制 高選擇性激活PPAR(過氧化物酶增殖體激活受體 ) 增加肌肉胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取 增強(qiáng)皮下脂肪組織脂肪合成，而對(duì)內(nèi)臟脂肪組織合成不起作用 增加外周組織對(duì)胰島素敏感性 增加

11、肝臟胰島素敏感性Joslins Diabetes Mellitus.;41:724第26頁噻唑烷二酮代謝與排泄Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.二者均能被廣泛地代謝85%23%經(jīng)糞便排泄64%3%經(jīng)尿液排泄吡格列酮羅格列酮第27頁 噻唑烷二酮不良反應(yīng)與磺脲類及胰島素適用，可出現(xiàn)低血糖部分患者體重增加可加重水鈉瀦留-顏面和下肢浮腫可增加心臟負(fù)荷心功效不全患者禁忌使用可引發(fā)、肝功效異常、貧血和紅細(xì)胞降低、骨質(zhì)疏松針對(duì)羅格列酮爭論熱點(diǎn)：潛在不良缺血性心血管事件針對(duì)吡格列酮爭論熱點(diǎn)：潛在膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)第28頁噻唑烷二酮類應(yīng)用

12、特點(diǎn)： 可飯后半小時(shí)至1小時(shí)口服，食物對(duì)其影響不大。 起效慢，一到兩周起效，一月后到達(dá)最大療效。應(yīng)用： 主要用于其它降糖藥品療效不佳，尤其是有胰島素抵抗糖尿病患者。 有水鈉潴留作用，可服用小量利尿劑降低水腫，但心功效不全者慎用。 絕經(jīng)期后女性要評(píng)價(jià)其基本情況，以防止骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。第29頁腸促胰島素 腸促胰島素是一個(gè)胃腸道激素，是對(duì)攝食反應(yīng)所釋放一個(gè)激素，可調(diào)整胰島素分泌。其中最主要是胰高糖素樣多肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP） GLP-1：由遠(yuǎn)端消化道（回腸和結(jié)腸）L細(xì)胞合成， GIP：由近短消化道（十二指腸）K細(xì)胞合成。第30頁針對(duì)腸促胰島素相關(guān)藥品胰高血糖素樣肽-1(

13、 GLP-1）類似物L(fēng)iraglutide（利拉魯肽）Exenatide（艾塞那肽）DPP-4抑制劑西格列汀沙格列汀第31頁 GLP-1類似物及DPP-4抑制劑作用機(jī)制 活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放餐前及餐后葡萄水平攝食胰高血糖素(GLP-1) 肝糖生成胃腸道DPP-4 酶失活GLP-1X(DPP-4 inhibitor)腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高DPP-4抑制劑可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用胰島素(GLP-1& GIP) 葡萄糖依賴性 葡萄糖依賴性胰腺失活GIPGLP-1=glucagon-like peptide-1;

14、GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.Beta cellsAlpha cells 外周組織對(duì)葡萄攝取第32頁DPP-4 抑制劑與GLP-1類似物差異DPP-4 酶抑制劑GLP-1類似物作用機(jī)制抑制內(nèi)源性腸促胰島激素降解以增加其水平合成肽， 有類似腸促胰島激素作用促進(jìn)胰島素分泌+降低胰高血糖素+惡心/ 嘔吐-+體重減輕+給藥路徑口服注射第33頁西格列汀應(yīng)用適應(yīng)證FDASFDA單藥治療聯(lián)合雙胍治療聯(lián)合磺脲治療進(jìn)行中聯(lián)合噻唑烷二酮進(jìn)行中聯(lián)合雙胍+磺脲進(jìn)行中聯(lián)合雙胍+噻唑烷二酮進(jìn)行中聯(lián)合胰島素進(jìn)行中第34頁糖尿病合理用藥標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)指南用藥聯(lián)適用藥循序漸進(jìn)用藥（尤其是雙胍類或阿卡波糖等）依聽說明書用藥（DPP-4，GLP-1）第35頁中國2型糖尿病治療路徑第36頁37各類降糖藥品安全性比較不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)心功效不全心血管疾病慎用肝功效不全慎用腎功效不全慎用老年患者慎用單獨(dú)應(yīng)用可造成低血糖乳酸酸中毒水腫體重增加胃腸道反應(yīng)不能與造影劑適用TZDYYYYYYY雙胍類YYYYYYYY磺脲類YYYYY格列奈類YYYY胰島素YYY糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑第37頁腎功效CKD分期第38頁中國教授共識(shí)不一樣腎功效分期患者口服降糖藥選擇一覽表 第39頁病例一35歲，男性，身高180cm，體重100kg，2型