20、肝性腦病神經(jīng)科學(xué)研究所

1、肝 性 腦 病Hepatic Encealoathy康利軍浙江大學(xué)神經(jīng)科學(xué)醫(yī)學(xué)院KAN肝性腦病是指在排除其它已知腦病的前提下，繼發(fā)于各種急慢性肝病或精神綜合癥。的門體分流的神經(jīng)神經(jīng)精神毒性物，急慢性循環(huán)入癥狀嚴(yán)重肝病腦意識、急性肝衰竭、肝硬化行為失常、病因1、肝硬化2、門體分流手術(shù)（經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)TIPS）3、重癥性肝炎、性肝炎、藥物性肝病的肝功能衰竭階段4、性肝癌5、急性妊娠期脂肪肝6、嚴(yán)重膽道肝硬化發(fā)生HE者占70%TIPS門體分流手術(shù)（經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)TIPS）transjugularrahepatic portosystemic st誘因上消化道大量排鉀利尿、放腹水高蛋白

2、飲食藥、便秘、尿毒癥外科手術(shù)、。肝性腦病的類型第11屆世界胃腸會議工作組HE類型HE命名A(Acute)與急性肝功能衰竭相關(guān)的腦病(Acute)B(Bypass)無固有肝病、與門體旁路相關(guān)的腦病(Bypass)C(Cirrhosis)與肝硬化和門脈高壓或門體分流相關(guān)腦病(Cirrhosis)HE亞型HE再分型C(Cirrhosis)發(fā)作性HE突發(fā)性HE自發(fā)性HE復(fù)發(fā)性HE持續(xù)性HE輕度HE重度HE治療依賴性HE輕微型HE（亞臨床性HE）肝性腦病臨床分期分期意識狀態(tài)神經(jīng)系統(tǒng)改變腦電圖一期（前驅(qū)期）輕度性格改變和行為失常，但應(yīng)答準(zhǔn)確?？沙霈F(xiàn)撲翼樣震顫、生理反射（+）、病理反射（-）對稱性慢波（每秒

3、47次）二期（前期）嗜睡、晝睡夜醒、理解力、定向力、計(jì)算力等意識障 礙和行為失常。出現(xiàn)撲翼樣震顫、肌張力增高、生理反射（+）、病理反射（-）對稱性慢波（每秒47次）三期（昏睡期）昏睡能喚醒、常有意識不清、幻覺、理解力、計(jì)算力尚失。出現(xiàn)撲翼樣震顫、肌張力明顯增高、生理反射（+）、病理反射（-）對稱性慢波（每秒47次）四期（期）神志完全尚失，不能喚醒, 可有陣發(fā)性。無法引出撲翼樣震顫、生理反射（-）、病理反射（+/-）極慢波（每秒1.53次）撲翼樣震顫是由于既有基底節(jié)病變又有小腦性共濟(jì)失調(diào)而引起。 此種震顫粗大，節(jié)律稍慢，通常呈對稱性，累及上肢及下肢，肌張力高低可變。當(dāng)平伸手指及腕關(guān)節(jié)時(shí)，腕關(guān)節(jié)突

4、然屈曲，然后又迅速伸直，加上震顫多動，類 似鳥的翅膀在扇動，故稱撲翼樣震顫。多見于代謝性疾病，如肝豆?fàn)詈俗冃浴⒏我约澳蚨景Y等；也見于呼吸衰竭時(shí)肺性腦病。是不隨意運(yùn)動的表現(xiàn)，是神經(jīng)-肌肉疾病與的區(qū)別：的病理現(xiàn)象，表現(xiàn)為橫 紋肌的不隨意收縮。肝性腦病的發(fā)生機(jī)制腦病肝病氨學(xué)說-氨基丁酸學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說其他神經(jīng)毒質(zhì)1、門體分流性HE門腔靜脈之間側(cè)支循環(huán) 來自腸道的毒物未被肝臟解毒和清除體循環(huán) 腦 功能紊亂2、急性肝性腦病 暴發(fā)性肝功能衰竭腦組織的功能和代謝一、氨學(xué)說oxication ）（ ammonia（一）氨的誘發(fā)（二）氨對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用氨的形成和代謝機(jī)體清除氨的主要途徑

5、氨對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性機(jī)理正常情況氨的生成與清除鳥氨酸循環(huán) 腎排出 腸道蛋白質(zhì)NH3尿素精氨酸組織產(chǎn)NH3及腎泌NH3NH3尿素鳥氨酸1）氨清除氨的清除：肝臟尿素的鳥氨酸循環(huán)OCT：鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶CPS：氨基甲酰磷酸酶氨清除鳥氨酸循環(huán)所需基質(zhì)缺失鳥氨酸循環(huán)肝功能ATP酶系統(tǒng)受損尿素 門體分流腸內(nèi)氨不經(jīng)鳥氨酸循環(huán)進(jìn)入體循環(huán)血氨血 NH3 urea NH3proteinNH3StingCirculation門- 體分流Liver failure肝衰竭2）氨產(chǎn)生增多正常情況，氨產(chǎn)生途徑：12含氮物質(zhì)的分解（腸道）腎臟、肌肉和腦肝功能時(shí)氨產(chǎn)生增加機(jī)制：腸腔產(chǎn)氨肌肉產(chǎn)氨腎臟產(chǎn)氨含氮物質(zhì)的分解：氨基酸氧

6、化酶腸腔內(nèi)食物蛋白質(zhì)的消化終產(chǎn)物氨基酸細(xì)菌尿素酶由血液彌散入結(jié)腸的尿素肝臟鳥氨酸循環(huán)尿素脈氨血氨增高的原因：1、腸腔產(chǎn)氨：肝硬化膽汁門脈高壓腸粘膜淤血、水腫抑制腸道細(xì)菌功能，促進(jìn)腸蠕動腸內(nèi)積食細(xì)菌叢生氨產(chǎn)生肝硬化伴有消化道氨產(chǎn)生肝硬化合并尿毒癥尿素彌散入腸腔氨產(chǎn)生2 肌肉產(chǎn)氨：煩躁不安肌肉致腺苷酸分解產(chǎn)氨3 腎臟產(chǎn)氨：肝功能伴有繼發(fā)性堿的NH3 +正常情況下,腎小管上皮細(xì)胞H+ 4NH隨尿排出體外吸收入血氨對腦組織的毒性作用：1)引起星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫（谷氨酰胺 ）；2)使腦內(nèi)興奮和抑制神經(jīng)遞質(zhì)平衡紊亂（Glutamate，Ach;GABA,谷氨酰胺）；3)干擾腦細(xì)胞能量代謝（ATP）；4)氨對

7、神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用(Na-K-ATP酶活性；與K+競爭)；能量代謝失衡，ATP生成興奮性神經(jīng)遞質(zhì)生成減少、抑制性遞質(zhì)增多二、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說falseneurotransmitter假性神經(jīng)遞質(zhì)堆肝功能嚴(yán)重積在腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位神經(jīng)沖動的傳遞20%肝昏迷患者血氨正常假性神經(jīng)遞質(zhì)：苯乙醇胺羥苯乙醇胺在結(jié)構(gòu)上與真性神經(jīng)遞質(zhì)相似，但不能完成真性神經(jīng)遞質(zhì)的功能正常及假性神經(jīng)遞質(zhì)HOHO CHOHCH2NH2苯乙醇胺enyle去甲腎上腺素noradrenalinenolamineHOHO CHCH2NH2HO羥苯乙醇胺octopamine多巴胺dopamineCHOHCH2NH2CHOHCH2

8、NH2假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成過程在腸中分解正常：食物蛋白質(zhì)AA（芳香族AA）腸道細(xì)菌脫羧酶胺類（苯乙胺、酪胺）門脈單胺氧化酶解毒清除肝假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成過程肝功能嚴(yán)重：肝單胺氧化酶活性胺類分解門-體分流苯乙胺、酪胺繞過肝臟體循環(huán)中苯乙胺、酪胺苯乙醇胺、羥苯乙醇胺（FNT）非特異性-羥化酶入腦brain酪胺苯乙胺liver酪胺苯乙胺gut 酪氨酸苯丙氨酸TyrosineenylalanineTyramineenylethylamineNormal metabolism酪胺苯乙胺酪胺苯乙胺TyrosineenylalaninetyramineenylethylamineLiverfailure酪胺苯乙

9、胺TyrasineenylalaninetyramineenylethylamineSting門- 體分流Liver Failure肝衰竭羥苯乙醇胺Octopamine-羥化酶enylenolamine苯乙醇胺酪胺tyramine enylethylamine苯乙胺酪氨酸Tyrasineenylalamine苯丙氨酸 Sting門- 體分流Liver failure肝衰竭假性神經(jīng)遞質(zhì)（FNT）引起腦病的機(jī)制撲翼樣震顫;網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)功能生理作用弱競爭取代NNTFNT腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與意識上行激動系統(tǒng)通過突觸間神經(jīng)遞質(zhì)的信息傳遞激動整個(gè)大腦皮層的活動，維持其興奮性，使機(jī)體處于清醒狀態(tài)。次級神經(jīng)

10、元神經(jīng)遞質(zhì)突觸真性神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素+多巴胺FNT取代NNT的部位網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)紋狀體撲翼樣震顫三、血漿氨基酸失衡學(xué)說(amino acid imbalance hypothesis)正常：支鏈氨基酸/芳香族氨基酸=3.03.5（亮、異亮、纈氨酸）（酪、苯丙、色氨酸）branched（BCAA)aa/aromatic(AAA)aa3.03.5Liver failure:BCAA/AAA0.61.2支鏈氨基酸亮、異亮、纈氨酸芳香族氨基酸酪、苯丙、色氨酸血漿氨基酸失衡原因肝功能，門體分流增加胰島素滅活血漿胰島素骨骼肌、脂肪對BCAA的攝取和分解胰高血糖素滅活血漿BCAA 胰島素血氨組織和分

11、解胰高血糖素胰高血糖素蛋白質(zhì)中AAA，而肝利用AAA的能力血漿AAA 芳香族氨基酸與肝性腦病BCAA與AAA特點(diǎn)：同屬電中性氨基酸，由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)通過血腦屏障入腦。AAA，AAA入腦1）假性氨基酸增多；2）5-HT增多（抑制作用）氨基酸失衡學(xué)說是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補(bǔ)充和發(fā)展與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說相比，該學(xué)說強(qiáng)調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)不單純來自腸道，也可由芳香族氨基酸在腦內(nèi)代謝生成，并強(qiáng)調(diào)真性神經(jīng)遞質(zhì)減少的作用。四、 -氨基丁酸學(xué)說- aminobutyric acid (GABA)學(xué)說正常時(shí)GABA來源及代謝：神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)：谷氨酸脫羧產(chǎn)生血中：腸細(xì)菌叢作用于腸內(nèi)容物產(chǎn)生肝清除嚴(yán)重肝病時(shí)腦內(nèi)GABA增高原因：123肝分解GABA減少，或側(cè)支循環(huán)上消化道，GABA生成增多血腦屏障通透性增高GABA的毒性作用：GABA是腦內(nèi)最主要的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。突觸后抑制協(xié)同作用安定和妥類藥物能誘發(fā)肝性腦病肝性腦病的影響（一）消化道導(dǎo)致血氨及其他物增加食管下端和胃底部靜脈曲張發(fā)生上消化道。（二）堿促進(jìn)氨的生成與吸收呼吸性和代謝性堿促進(jìn)氨的生成與吸收。（三）質(zhì)損傷。加重肝臟損傷細(xì)菌及其毒素加重肝實(shí)（四）腎功能（五）高蛋白飲食導(dǎo)致血中物質(zhì)增多。蛋白被腸道細(xì)菌分解，產(chǎn)生大量氨及物質(zhì)。劑增加GABA的抑制效應(yīng)（六）安定及妥類藥。肝性腦病