年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療

1、年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療摘要：子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，且呈全 球性年輕化趨勢，因此對于年輕女性選擇保留生育功能的治療 顯得尤為重要，但同時(shí)也必須面對病情進(jìn)展、耐藥、腫瘤復(fù) 發(fā)，甚至死亡等風(fēng)險(xiǎn)。近年來，如何為年輕女性選擇最佳的治 療方案，進(jìn)行了一系列研究。本文就年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留 生育功能的治療作一綜述。關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜癌；年輕女性；保留生育功能Research Progress on Fertility-preservingTreatment for Young Women with Endometrial CarcinomaXU Ya-hui(Tianjin J

2、inghai Hospital, Tianjin 301600,China)orAbstract : Endometrial carcinoma is one of the most common gynecologic malignant tumors , and presents a trend of younger in a global scope , it is particularly important for young women to choose the fertility-preserving treatment. but also have to face the ?

3、 disease progression , resistance , recurrence ,第1頁共10頁 death. In recent years , how to choose the best treatment for young women , a series of studies have been carried out.The treatment on fertilitypreservation for young women with Endometrial carcinoma is reviewed.Key words : Endometrial carcinom

4、a ; Young women ; Fertility-preserving treatment子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，多見于圍絕經(jīng) 期及絕經(jīng)后婦女，但也有部分患者較年輕，且年輕患者比例不 斷增加，呈全球性年輕化趨勢，40歲以下的年輕婦女子宮內(nèi)膜癌占子宮內(nèi)膜癌發(fā)病總數(shù)的2.1%14.4%1,其中約80麻曾生育或仍有生育愿望。子宮內(nèi)膜癌的常見手術(shù)方式為全子宮 及雙側(cè)附件切除伴淋巴清掃，術(shù)后患者永久性失去生育功能， 加之雌激素缺乏帶來一系列更年期癥狀，給年輕患者的生活質(zhì) 量帶來了影響。因此，如何保留年輕子宮內(nèi)膜癌患者的生育功 能成為亟待解決的問題。本文就這一問題綜述如下。1年輕女性子

5、宮內(nèi)膜癌保留生育功能的安全性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療的理想結(jié)果是既能獲得成功的妊娠，又不會發(fā)生腫瘤所引起的不良結(jié)局2 o年輕子宮內(nèi)膜癌患者的腫瘤多處于I期且具有分化程度較高（G1G2）、極少發(fā)生肌層浸潤的特點(diǎn)，預(yù)后較好；止匕外，第2頁共10頁這些患者發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移和輸卵管轉(zhuǎn)移的可能性較低，發(fā)生率分 別為5噴口 1.49%,這些特點(diǎn)都從一定程度上保證了保留生育功 能的可行性和安全性3 o由于子宮內(nèi)膜癌發(fā)展緩慢，在診治 過程中又強(qiáng)調(diào)子宮內(nèi)膜活檢的監(jiān)測，對孕激素治療反應(yīng)不好的 頑固病例，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)手術(shù)切除子宮，不會影響預(yù)后 2 o Kim等4報(bào)道16例放置左怏諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器聯(lián)合口 服醋酸甲

6、羥孕酮(medroxyprogesterone acetate , MPA 的 Ia期子宮內(nèi)膜癌年輕患者，隨訪 1650個月，總的完全緩解 率高達(dá)87.5% (14/16),無一例由現(xiàn)病情進(jìn)展。李春梅等5報(bào)道8例早期子宮內(nèi)膜癌患者行宮腔鏡電切聯(lián)合孕激素治療， 隨訪1177個月，6例患者在術(shù)后36個月獲得完全緩解， 1例患者在術(shù)后5個月發(fā)現(xiàn)局部腫瘤復(fù)發(fā)，隨后進(jìn)行子宮加雙 側(cè)附件切除；4例患者在治療結(jié)束后自然受孕，其中 3例健康 分娩；隨訪期間8例患者均無瘤存活。近期的一項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)的 證據(jù)表明6,保留生育功能治療的總體緩解率達(dá)76.2%,復(fù)發(fā)率為40.6%,活產(chǎn)率為28%由此可見，保留生育功能的治

7、 療是可行的。2年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的適應(yīng)證與禁忌證 子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療存在病情進(jìn)展、耐藥、 腫瘤復(fù)發(fā)，甚至死亡等風(fēng)險(xiǎn)，所以應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證與禁忌證 并充分病情告知。第3頁共10頁一般認(rèn)為同時(shí)滿足下列條件者才可進(jìn)行保留生育功能的治 療：年齡40歲，有強(qiáng)烈、迫切的生育要求；臨床期別早（Ia期），MRI顯示無肌層浸潤和宮頸受累的證據(jù)；組織學(xué) 類型為子宮內(nèi)膜樣腺癌；腫瘤分化程度為高中分化；免疫 組化染色確定雌孕激素受體陽性 7;無腫瘤子宮外轉(zhuǎn)移； 無相關(guān)藥物和器具應(yīng)用禁忌；患者依從性好、便于隨訪； 自愿選擇保留生育功能的治療并簽署知情同意書。對于具有下列高危因素者，不宜進(jìn)行保留

8、生育功能的治 療：非內(nèi)膜樣腺癌，包括漿液性腺癌、透明細(xì)胞癌和癌肉 瘤，以及混合細(xì)胞腺癌和未分化癌；腫瘤分化程度為低分 化；免疫組化染色提示孕激素受體陰性； MRI顯示病變侵 犯肌層或?qū)m頸；合并子宮內(nèi)膜結(jié)核或嚴(yán)重子宮畸形；合并 孕激素類藥物應(yīng)用禁忌，如：嚴(yán)重的肝腎疾病、凝血功能障 礙、既往有血栓形成、血栓栓塞史、合并其他嚴(yán)重惡性腫瘤或 腦膜瘤；合并卵巢轉(zhuǎn)移；依從性差，無法按時(shí)復(fù)診。3治療由于子宮內(nèi)膜癌常較早由現(xiàn)臨床癥狀，診斷時(shí)多為早期， 預(yù)后較好，并且對于激素治療有效，所以對于年輕女性子宮內(nèi) 膜癌的治療目的不僅是減少復(fù)發(fā)、延長生存時(shí)間，而且還應(yīng)在 保證預(yù)后的基礎(chǔ)上酌情保留其生育功能。年輕的子宮內(nèi)

9、膜癌多 為I型（雌激素依賴型），往往是在子宮內(nèi)膜增生過長或非典第4頁共10頁 型增生的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，由于子宮內(nèi)膜不典型增生及子宮內(nèi) 膜癌的發(fā)生與持續(xù)無對抗的雌激素作用有關(guān)，所以部分多囊卵 巢綜合征及不孕婦女易患此病，這部分患者多希望保留生育功 能。子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療方式主要是激素療法。孕激素 孕激素是目前治療子宮內(nèi)膜癌的主要藥物， 其作用機(jī)制是降低雌激素受體表達(dá)以及通過細(xì)胞內(nèi)酶系統(tǒng)拮抗 雌激素的作用，并通過對性激素結(jié)合蛋白及生長因子產(chǎn)生影 響，直接干擾癌細(xì)胞代謝8。常用MPA MA （醋酸甲地孕 酮），但對于用藥劑量和持續(xù)用藥時(shí)間，由于目前缺少高質(zhì)量 研究證據(jù)，尚缺少統(tǒng)一的給藥方案

10、。有文獻(xiàn) 9報(bào)道，MPA臺 療劑量為100800mg/d 口服，治療時(shí)間為 414個月，也有 文章7顯示MPM 200500mg/d 口服，孕激素的用藥劑量并 非越大越好，美國 GOG勺研究指由MPAO服1000mg/d與 200mg/d相比，有效率并沒有提高。Shirali 等10對16例接受MPA（160mg/d）治療的年輕要求生育的子宮內(nèi)膜癌患者， 10例（62.5%）對治療有反應(yīng)，6例（37.5%）對治療無反應(yīng)， 4例（25%）患者成功分娩后行全子宮切除術(shù)。MA劑量為160320 mg/d 口服，Eftekhar等11研究應(yīng)用 MA治療21例 Ia期高分化子宮內(nèi)膜癌，初始劑量160 m

11、g/d，連用3個月。治療過程中，所有患者每個月行宮腔鏡檢查、子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué) 檢查及超聲檢查。診斷性刮宮病理正?？芍委?個月；病理仍第5頁共10頁為異常，劑量增加至 320 mg/d ,連用3個月再次診刮，若異 常建議手術(shù)治療，正常繼續(xù)治療3個月。結(jié)果顯示18例(85.71%)治療有效，13例320 mg/d治療有效，5例妊娠，3 例復(fù)發(fā)，認(rèn)為對于保守治療無效患者提高M(jìn)A劑量至320 mg/d可能有效，并無嚴(yán)重不良反應(yīng)。止匕外，第四代孕激素地諾孕素，具有高效的腫瘤抑制效 應(yīng)，尤其對于 MP闕藥細(xì)胞，地諾孕素同樣表現(xiàn)由抑制效應(yīng) 12,具有良好的應(yīng)用前景。其他藥物對于使用孕激素后無反應(yīng)的患者，可在排

12、 除疾病進(jìn)展后短期聯(lián)合使用他莫西芬或促性腺激素釋放激素激 動劑(GnRHa如達(dá)菲林、抑那通、諾蘭德。他莫西芬是選擇 性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，聯(lián)合孕激素治療克服了單獨(dú)持續(xù)使用孕 激素治療子宮內(nèi)膜癌造成的患者子宮內(nèi)膜孕激素受體敏感性下 調(diào)。GnRHaffi過降低外周GnRH我體的敏感性抑制性腺軸抑制 雌激素分泌，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用13 o他莫西芬用量為20 mg/d ,抑那通為3.75 mg/月。宮腔鏡電切聯(lián)合孕激素對于子宮內(nèi)膜癌病灶孤立的患者，可先用宮腔鏡局部切除病變組織和病灶下肌層，術(shù)后再 用孕激素治療。Mazzon等14報(bào)道6例有保守治療指征的年 輕子宮內(nèi)膜癌患者，行宮腔鏡下病灶切除

13、術(shù)，術(shù)后第 5d開始 服用MA 160 mg/d并持續(xù)6個月，患者均無復(fù)發(fā)，4例患者成第6頁共10頁 功懷孕并分娩。此種手術(shù)需保證切緣陰性，而且子宮組織切除 不宜過多，否則會導(dǎo)致宮腔形態(tài)嚴(yán)重改變，影響術(shù)后妊娠。左怏諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（曼月樂） 近年來有使用 曼月樂治療子宮內(nèi)膜癌的報(bào)道，植入曼月樂后可每36個月復(fù)查一次，每次行內(nèi)膜活檢，如無疾病進(jìn)展，總使用時(shí)間為1年。李瑜等15對經(jīng)組織病理學(xué)確診為子宮內(nèi)膜增殖性病變及 早期子宮內(nèi)膜癌的15例患者放置曼月樂，放置后每 3個月1 次行子宮內(nèi)膜組織病理檢查，39個月后所有病變內(nèi)膜均轉(zhuǎn)化呈分泌期子宮內(nèi)膜或子宮內(nèi)膜間質(zhì)呈蛻膜樣變。但有學(xué)者發(fā) 現(xiàn)含孕酮IUD

14、沒能阻止子宮內(nèi)膜不典型增生發(fā)展為子宮內(nèi)膜 癌，所以能否單獨(dú)使用含孕酮IUD仍有爭議。韓國學(xué)者對 5例患者行聯(lián)合 MPA 500 mg/d 口服及含孕酮IUD治療，4例完全 緩解，1例部分緩解7 , Kim等4亦有聯(lián)合治療的報(bào)道。4年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的風(fēng)險(xiǎn)與手術(shù)病理分期的準(zhǔn)確性相比較，影像學(xué)檢查與活檢 病理資料不如前者準(zhǔn)確性高，Meta分析顯示16,內(nèi)膜活檢檢由子宮內(nèi)膜癌的敏感度約為90%所以對于子宮內(nèi)膜癌患者的臨床分期可能存在低估的風(fēng)險(xiǎn)，而導(dǎo)致患者延誤病情，失去 治療良機(jī)。雖然保守治療的方法很多，但并不是每個患者都能通 過治療使病情得到有效的控制，少數(shù)患者會由現(xiàn)耐藥、病情進(jìn)第7頁共

15、10頁 展、腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，使后續(xù)治療難度加大，甚至失去治療機(jī) 會。雖然保守治療成功，但因其他原因難以自然受孕或助 孕失敗或妊娠流產(chǎn)。所以，治療前必須向患者充分說明保守治 療的利弊風(fēng)險(xiǎn)。5年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療期間的隨訪對于保留生育功能的子宮內(nèi)膜癌患者，必須進(jìn)行長期密切 的隨診，不僅要密切監(jiān)測子宮病灶的局部復(fù)發(fā)，而且還應(yīng)密切 監(jiān)測同時(shí)存在的卵巢腫瘤。每3個月復(fù)查一次陰道超聲，每36個月行子宮內(nèi)膜活檢及宮頸涂片，在活檢陰性后可再鞏 固治療3個月，若治療6個月，病理學(xué)仍無明顯改善，則應(yīng)再 進(jìn)行全面評估，考慮放棄保留生育功能的治療，改行手術(shù)治 療，以減少遠(yuǎn)期的發(fā)病率和死亡率。子宮內(nèi)膜活檢以

16、宮腔鏡檢 查為宜，目前的證據(jù)顯示，子宮內(nèi)膜癌患者接受宮腔鏡檢查 后，發(fā)生腹水癌細(xì)胞陽性的風(fēng)險(xiǎn)不會增加，而宮腔鏡有助于判 斷子宮內(nèi)膜病灶的范圍17 o Cicinelli等18將140例經(jīng)手術(shù)分期的子宮內(nèi)膜癌患者按是否行宮腔鏡檢查分為兩組，平均 隨訪62個月，發(fā)現(xiàn)宮腔鏡檢查并不增加子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤 細(xì)胞腹腔播散及盆腔復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，也不影響患者的總體生存 率、盆腔復(fù)發(fā)率及無病生存率。止匕外，隨訪期間還應(yīng)常規(guī)進(jìn)行 盆腔核磁檢查，一般每 6個月1年復(fù)查一次19 o第8頁共10頁6年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療后的生育問題妊娠是保留生育功能的最終目的，但由于這些患者通常伴有影響生育功能的其他因素，如多囊卵巢綜合征等導(dǎo)致排卵功 能障礙的疾病，所以治療成功后的妊娠率很難確定。鑒于子宮 內(nèi)膜癌保守治療后存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因此，宜及早妊娠。對于 無不孕史的患者可在治療結(jié)束后嘗試自然妊娠，3個月后若無法自然受孕，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行夫婦雙方生育力的評估，選擇相應(yīng)的 輔助生殖技術(shù)；對于有不孕史的患者可在治療結(jié)束后直接接受 促排卵治療或輔助生殖技術(shù)，目前沒有證據(jù)表明輔助生殖技術(shù)會增加子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。毛愉燕等20報(bào)道3例子宮內(nèi)膜癌保守治療成功獲得妊娠，并且首次生育后隨訪時(shí)間均已超過5年，未行根治性手術(shù)。7年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能完成生育后的治療由于