乳腺癌中雌激素受體表達(dá)的研究進(jìn)展

1、乳腺癌中雌激素受體表達(dá)的研究進(jìn)展【摘要】目前乳腺癌病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明了，危險(xiǎn)因素對(duì)乳腺癌的影響與雌激素受體(er)的狀態(tài)有重要關(guān)。臨床上已將er檢測(cè)作為評(píng)估患者預(yù)后和選擇治療方案的指標(biāo)。1996年發(fā)現(xiàn)的er低表達(dá)與它莫西芬產(chǎn)生治療耐受相，且其表達(dá)低程度可能與乳腺癌正相關(guān)。在雌激素受體基因與乳腺癌的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)了errna在對(duì)它莫西芬治療產(chǎn)生耐受的乳腺癌患者中表達(dá)增高，且er和errna的同時(shí)出現(xiàn)可能與較差的臨床預(yù)后有關(guān)。乳腺癌的發(fā)生開(kāi)展中終究是哪種受體主要調(diào)節(jié)雌激素對(duì)于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)促進(jìn)作用以及其詳細(xì)的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究?！娟P(guān)鍵詞】乳腺癌雌激素受體基因乳腺癌aaryarina是

2、起源于上皮組織的惡性腫瘤。多發(fā)于女性，居女性惡性腫瘤的第二位。北美和北歐大多數(shù)國(guó)家為乳腺癌的高發(fā)區(qū)，年發(fā)病率為65/10萬(wàn)74/10萬(wàn)，死亡率在25/10萬(wàn)以上。我國(guó)雖為低發(fā)區(qū)，但近年來(lái)隨著生活方式的西方化和生活程度的進(jìn)步，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。在某些經(jīng)濟(jì)興隆的地區(qū)如上海、北京，乳腺癌的發(fā)病率已經(jīng)躍居女性惡性腫瘤之首。乳腺癌的病因尚不完全明了，已證實(shí)的某些危險(xiǎn)因素亦仍存在爭(zhēng)議。據(jù)研究，主要危險(xiǎn)因素可能有：遺傳、激素、病毒、月經(jīng)婚姻、生育哺乳等，而這些危險(xiǎn)因素對(duì)乳腺癌的影響與激素受體的狀態(tài)有關(guān)1。目前能肯定雌激素的長(zhǎng)期刺激為乳腺癌獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但雌激素的調(diào)節(jié)作用必須通過(guò)與er(雌激素受體)相結(jié)

3、合。一、雌激素受體與雌激素受體基因er屬于核受體家族，具有兩個(gè)亞型er和er。在無(wú)雌激素的情況下，er呈單體游歷于細(xì)胞內(nèi)，并與熱休克蛋白結(jié)合，阻止了er向細(xì)胞核的挪動(dòng)及與dna的結(jié)合。er與雌激素結(jié)合后發(fā)生空間構(gòu)向改變?nèi)缓笈c熱休克蛋白解離顯露出dna結(jié)合區(qū)。兩個(gè)er分子與雌激素結(jié)合成e-er復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)，在靶基因啟動(dòng)區(qū)與特異的短dna序列雌激素反響元件ere結(jié)合，從而激活基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生與細(xì)胞增殖、挪動(dòng)、凋亡及分化等有關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)。此外er除了和ere直接作用外，還有一系列受體特異的協(xié)同激活因子和協(xié)同抑制因子結(jié)合到er，呈正性或負(fù)性調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄信號(hào)。二、雌激素受體在乳腺癌中的表達(dá)乳腺癌是一種雌激素

4、依賴(lài)性腫瘤，失去了er的表達(dá)那么意味著腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)不再受到雌激素的調(diào)節(jié)而且腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)也不再會(huì)因?yàn)閮?nèi)分泌治療而停滯。研究發(fā)如今乳腺癌的許多患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了er高表達(dá)，而且er的陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤的分化狀態(tài)有關(guān)，同時(shí)er的狀態(tài)與腫瘤的治療和預(yù)后也有很大關(guān)系2，因此，明確乳腺癌中er的表達(dá)程度及其傳導(dǎo)途徑從而提醒出其調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)乳腺癌的診斷和治療具有重要作用3。臨床上已經(jīng)將er和pr(孕激素受體)的檢測(cè)作為評(píng)估乳腺癌患者預(yù)后和選擇適宜的治療方案的指標(biāo)。原發(fā)性乳腺癌中約2/3的患者er表達(dá)為陽(yáng)性，其中的一部分患者對(duì)抗雌激素藥物敏感，剩下1/3的患者在診斷時(shí)就失去了er的表達(dá)4。學(xué)者們于1996年發(fā)現(xiàn)了e

5、r，并證明它可以通過(guò)er的通路來(lái)影響雌激素的作用，但是這兩種受體在對(duì)乳腺癌的腫瘤生成過(guò)程中對(duì)雌激素的調(diào)節(jié)作用不能互相替代，關(guān)于er在乳腺癌中的表達(dá)形式，不同的實(shí)驗(yàn)研究也得出了不同的結(jié)論。trstena等5報(bào)道乳腺癌中er蛋白的程度低那么預(yù)示著患者對(duì)內(nèi)分泌治療會(huì)產(chǎn)生抵抗。研究人員用免疫組化的方法分析發(fā)現(xiàn)76的乳腺癌患者都有er的表達(dá)，大多數(shù)患者癌組織中均有兩種抗體的共同表達(dá)。ajidaessliani-sahla等6對(duì)50個(gè)er陽(yáng)性的原發(fā)性乳腺癌患者er的表達(dá)進(jìn)展分析，發(fā)現(xiàn)er表達(dá)低與它莫西芬產(chǎn)生耐受有關(guān)，提示檢測(cè)er的程度比檢測(cè)er的程度來(lái)預(yù)測(cè)患者是否對(duì)它莫西芬的治療敏感更有價(jià)值。l.lfgr

6、en等7研究了在絕經(jīng)后婦女的正常乳腺組織和乳腺癌組織中er的表達(dá)情況，結(jié)果說(shuō)明er的程度在乳腺癌組織中的表達(dá)程度顯著減少p0.001，而且er/er的比率也有所下降。三、雌激素受體基因在乳腺癌中的表達(dá)隨著遺傳分子學(xué)的開(kāi)展，越來(lái)越多的研究關(guān)注到er基因的表達(dá)機(jī)制以及其多態(tài)性變化與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。sfiagruvberger等8檢測(cè)了58例不同雌激素受體狀態(tài)的無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)雌激素受體陽(yáng)性和陰性的腫瘤，其基因表達(dá)形式不一樣，但這種基因形式并不能確定er的表達(dá)狀態(tài)是在細(xì)胞正常分化過(guò)程中出現(xiàn)了異常還是在腫瘤的開(kāi)展過(guò)程中發(fā)生了轉(zhuǎn)變。不過(guò)無(wú)論er陰性還是陽(yáng)性表達(dá)的病例中都發(fā)現(xiàn)

7、了有errna的表達(dá)，errna的表達(dá)與pr的程度成負(fù)相關(guān)，在對(duì)它莫西芬治療產(chǎn)生耐受的乳腺癌患者中errna的表達(dá)增高；此結(jié)果提示乳腺癌中er的出現(xiàn)可能會(huì)是內(nèi)分泌治療應(yīng)答反響的生物標(biāo)記，同時(shí)也提示er和errna的同時(shí)出現(xiàn)可能與較差的臨床預(yù)后有關(guān)。目前已經(jīng)明確了er基因的一些序列變異或單核苷酸的多態(tài)性變化可以進(jìn)步或降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，最明確的就是er基因pvuiiandxbai限制性酶切位點(diǎn)的多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系9。qiuyinai等10從中國(guó)上海的一項(xiàng)乳腺癌的研究結(jié)果中得出er基因pvuii位點(diǎn)的多態(tài)性改變進(jìn)步了乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。saraedrn等11研究結(jié)果顯示er基因單倍體

8、有可能與絕經(jīng)后婦女的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，有相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明er基因多態(tài)性改變會(huì)影響絕經(jīng)后婦女外周血中雌激素的程度12。目前已經(jīng)非常清楚大約有2/3的乳腺癌患者在診斷時(shí)表現(xiàn)為er陽(yáng)性，但是對(duì)于乳腺癌患者中er陰性的患者是否在診斷時(shí)其乳腺上皮內(nèi)本身就沒(méi)有er的存在還是在其癌癥的進(jìn)展過(guò)程中出現(xiàn)了由er陽(yáng)性轉(zhuǎn)變成er陰性的狀態(tài)目前還存在有爭(zhēng)議。雖然對(duì)于er的表達(dá)形式的研究越來(lái)越多，但是由于er基因的多態(tài)性變化以及乳腺癌的發(fā)生是多因素作用的結(jié)果，所以在乳腺癌的發(fā)生開(kāi)展中終究是哪種受體主要調(diào)節(jié)雌激素對(duì)于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)促進(jìn)作用以及其詳細(xì)的作用機(jī)制仍然不甚明了，有關(guān)的危險(xiǎn)因素與血清和癌組織中激素的程度以及激

9、素的受體狀態(tài)的表達(dá)，er基因的表達(dá)和基因變異以及其作用機(jī)理等等仍然需要更進(jìn)一步的研究。參考文獻(xiàn)2leighurphy，peterhatsn.isestrgenreeptr-apreditrfendrinetherapyrespnsivenessinhuanbreastaner?endrine-relatedaner,2022,13(2):327-334.3attheh，herynk，suzannea.fuqua.estrgenreeptrutatinsinhuandisease。endrinerevies，2022，25(6):869-898.4lauragiainti,pierpallaud

10、i,aassilpez,etal.epigenetiinfratinandestrgenreeptralphaexpressininbreastaner，nlgist,2022,11:1-8.6ajidaessliani-sahla,jellesiny-lafntaine,andrekraar,etal.estrgenreeptr(er)levelbutntitserxvarianthelpstpredittaxifenresistaneinbreastaner.linialanerresearh，2022，10：5769-5776.9snia.byapati,xiaushu,zhixianruan,etal.plyrphissiner-geneinteratithestrgenreeptrstatusinbreastanersurvival.linialanerresearh,2022,11:1093-1098.10qiuyinai,xia-ushu,fanjin,etal.genetiplyrphissintheestrgenreeptrgeneandriskfbreastaner。anerepideilgybiarkerspr