腫瘤標(biāo)志物培訓(xùn)教學(xué)課件

1、腫 瘤 標(biāo) 志 物 Tumor Marker（TM）腫瘤的主要診斷手段 實(shí)驗(yàn)診斷（血清學(xué)，免疫學(xué)，基因及組學(xué)）病理診斷影像診斷內(nèi)鏡診斷主 要 內(nèi) 容腫瘤標(biāo)志物概述 1 腫瘤標(biāo)志物分類2 腫瘤標(biāo)志物在常見(jiàn)腫瘤中的臨床應(yīng)用3腫瘤標(biāo)志物的基本概念腫瘤標(biāo)志物是指在腫瘤發(fā)生和增殖過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞本身產(chǎn)生和分泌,或是由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的，并進(jìn)入到體液或組織中的物質(zhì)，或基因的結(jié)構(gòu)或功能的改變及基因產(chǎn)物的非正常表達(dá)。反映腫瘤存在及相關(guān)生物學(xué)特性的一類物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、激素、酶（同工酶）、癌基因、抑癌基因及其產(chǎn)物等。 腫瘤標(biāo)志物發(fā)展概況近20年來(lái)，生物芯片、質(zhì)譜及組學(xué)技術(shù)的發(fā)展促進(jìn)了腫瘤的標(biāo)志物研究發(fā)

2、展成系統(tǒng)學(xué)科系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物階段 。 第五階段 第四階段 第三階段第二階段第一階段1976年，Rose發(fā)現(xiàn)V-src原癌基因使腫瘤標(biāo)志物的研究從蛋白水平提高到基因水平腫瘤基因標(biāo)志物階段。20世紀(jì)60年代，相繼發(fā)現(xiàn)了AFP和CEA；1975年后，應(yīng)用單克隆抗體技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一些糖類抗原：CA153、CA19-9等-腫瘤抗原標(biāo)志物階段1927年后，相繼發(fā)現(xiàn)了HCG、ACTH、LDH等激素、酶和同工酶，腫瘤標(biāo)志物被廣泛引起重視。1848年，Henry Bence Jones在多發(fā)性骨髓瘤患者尿中發(fā)現(xiàn)Bence Jones蛋白，為第一個(gè)腫瘤標(biāo)志物。至今，還沒(méi)有一種腫瘤標(biāo)志物能完全滿足上述各項(xiàng)要求!理想的腫瘤

3、標(biāo)志物 特異性好 器官特異性強(qiáng) 可評(píng)估病情及判斷預(yù)后 易于檢測(cè)靈敏性高半衰期短主 要 內(nèi) 容腫瘤標(biāo)志物概述 腫瘤標(biāo)志物分類 腫瘤標(biāo)志物在常見(jiàn)腫瘤中的臨床應(yīng)用312腫瘤標(biāo)志物分類根據(jù)腫瘤標(biāo)志物的基本特性分類根據(jù)腫瘤標(biāo)志物的來(lái)源分類1.根據(jù)腫瘤標(biāo)志物的基本特性分類胚胎抗原類1糖蛋白類酶類激素類特殊蛋白質(zhì)類腫瘤相關(guān)病毒類基因及其產(chǎn)物類234567（1）酶類腫瘤標(biāo)志物酶是最早研究和使用的腫瘤標(biāo)志物之一；多數(shù)酶類是非器官特異性腫瘤標(biāo)志物；基因的改變導(dǎo)致酶合成增多，由于腫瘤組織壞死以及腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)破壞周圍細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)酶釋放入血液中，使血清中酶含量升高；腫瘤組織的壓迫和浸潤(rùn)導(dǎo)致酶的排泄受阻，使血清中酶的活

4、性升高。臨床常見(jiàn)的有：堿性磷酸酶（ALP）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、前列腺特異性抗原（PSA）等。（2）激素類腫瘤標(biāo)志物在腫瘤發(fā)生時(shí)，內(nèi)分泌組織反應(yīng)性地增加或減少激素分泌或者正常時(shí)不分泌激素的組織部位患腫瘤后開(kāi)始分泌激素，從而形成激素類腫瘤標(biāo)志物；有些腫瘤發(fā)生時(shí)，激素本身并不增加，但激素的受體卻有所增加，如乳腺癌患者雌孕激素水平不增加或增加很少，但其受體數(shù)量明顯增加；臨床常見(jiàn)的有：人絨毛膜促性腺激素（HCG) 、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、胃泌素、胰島素、降鈣素等。（3）胚胎抗原類腫瘤標(biāo)志物正常情況下，胚胎抗原類物質(zhì)只存在于胎兒期，成年后逐漸下降、消失；在癌癥患者這些胚胎抗原

5、重新出現(xiàn)，可能和惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化時(shí)激活了某些成年后已關(guān)閉了的基因有關(guān)，這些基因表達(dá)產(chǎn)生了胚胎抗原。臨床常見(jiàn)的有：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）。（4）特殊蛋白質(zhì)類腫瘤標(biāo)志物當(dāng)腫瘤細(xì)胞快速分化、增殖時(shí)，一些在正常組織中不表達(dá)或表達(dá)較少的組分大量出現(xiàn)，從而成為腫瘤標(biāo)志物；這類標(biāo)志物的分子組成往往是不含糖或脂的多肽鏈，其器官特異性差。臨床常見(jiàn)的有：細(xì)胞角蛋白（CK）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）、鐵蛋白、組織多肽抗原（TPA）等。（5）糖蛋白類腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞表面的抗原或者由腫瘤細(xì)胞分泌的糖蛋白；當(dāng)正常細(xì)胞癌變時(shí)，血清中糖蛋白類腫瘤標(biāo)志物也相應(yīng)升高，其敏感性和特異性高于酶和激素類腫瘤標(biāo)志物。臨

6、床常見(jiàn)的有：CA125、CA15-3、CA19-9、CA724等。（6）腫瘤相關(guān)病毒類 目前已證實(shí)的與腫瘤發(fā)生相關(guān)的病毒：EB病毒-Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌人乳頭狀瘤病毒HPV-宮頸癌乙型和丙型肝炎病毒-肝癌人類嗜T淋巴細(xì)胞型病毒（HTL-1）-成人T淋巴細(xì)胞白血?。?）基因及其產(chǎn)物類腫瘤是一類基因性疾病，細(xì)胞癌變是多基因參與，多步驟完成的過(guò)程；基因類標(biāo)志物主要存在于細(xì)胞核內(nèi)，可以通過(guò)取得組織病理標(biāo)本檢出；隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，人們開(kāi)始考慮利用血清出現(xiàn)的癌基因表達(dá)產(chǎn)物作為腫瘤標(biāo)志物。臨床常見(jiàn)的有：癌基因:RAS、MYC、HER-2；抑癌基因:TP53、RB1；DNA修復(fù)基因:BRCA1、BR

7、CA2；轉(zhuǎn)移相關(guān)基因:MTA-1、編碼VEGF基因；耐藥相關(guān)基因:MDR1、編碼MRP基因等。2.根據(jù)腫瘤標(biāo)志物的來(lái)源分類體液腫瘤標(biāo)志物：主要存在于血液或其它體液中的物質(zhì)。取材容易，操作簡(jiǎn)便，無(wú)創(chuàng)，報(bào)告方式快捷；利用生化、免疫等方法測(cè)定；主要包括:甲胎蛋白、癌胚抗原、糖蛋白、酶及同工酶、激素和異位激素、某些特殊蛋白及多肽等。組織細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物：主要存在于腫瘤細(xì)胞膜上和細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)。取材不易，操作相對(duì)復(fù)雜，有創(chuàng)，檢測(cè)時(shí)間較長(zhǎng)；利用分子生物學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)等方法測(cè)定；主要包括:細(xì)胞核內(nèi)的癌基因、抑癌基因及產(chǎn)物等;細(xì)胞漿內(nèi)的癌胚抗原、酶及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等；細(xì)胞膜上的受體、膜上抗原、粘附分子等。

8、腫瘤標(biāo)志物分布在哪里？ 基因類 癌基因激活 抑癌基因失活 腫瘤相關(guān)基因癌基因及抑癌基因產(chǎn)物激素糖蛋白酶或同工酶甲胎蛋白癌胚抗原細(xì)胞體液癌胚抗原腫瘤相關(guān)抗原酶及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白膜上抗原受體基因類癌基因激活抑癌基因失活腫瘤相關(guān)基因表達(dá)癌基因及抑癌基因產(chǎn)物主 要 內(nèi) 容腫瘤標(biāo)志物概述 腫瘤標(biāo)志物分類 腫瘤標(biāo)志物在常見(jiàn)腫瘤中的臨床應(yīng)用123腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用 高危人群篩查腫瘤標(biāo)志物腫瘤早期發(fā)現(xiàn)腫瘤診斷與鑒別 腫瘤治療選擇腫瘤療效評(píng)價(jià)腫瘤預(yù)后判斷腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè) 腫瘤標(biāo)志物對(duì)絕大多數(shù)腫瘤患者的預(yù)后、監(jiān)測(cè)和療效觀察是一種有效的工具，但目前多數(shù)還不能單獨(dú)用于診斷。1.乳腺癌腫瘤標(biāo)志物分 類腫瘤標(biāo)志物 臨床意義

9、按來(lái)源按基本特性 體液腫瘤標(biāo)志物胚胎抗原類CEA敏感性和特異性均差，但可用于監(jiān)測(cè)病情變化。糖蛋白質(zhì)類CA15-3 對(duì)乳腺癌特異性相對(duì)較高，是監(jiān)測(cè)乳腺癌患者復(fù)發(fā) 和轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，聯(lián)合CEA檢測(cè)可增加轉(zhuǎn)移性乳腺癌檢測(cè)的靈敏性。 特殊蛋白質(zhì)類TPS 有助于晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的輔助診斷，敏感性高于CA15-3。 組織細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物激素類ER，PR 該指標(biāo)可用于指導(dǎo)乳腺癌患者內(nèi)分泌治療，并提示預(yù)后相關(guān)信息。 基因及其產(chǎn)物類HER-2判斷預(yù)后的指標(biāo)，表達(dá)陽(yáng)性者預(yù)后較差?？勺鳛榉?子靶向治療的靶點(diǎn)。BRCA1、2在遺傳性乳腺癌家族中常見(jiàn)，突變可導(dǎo)致乳腺癌發(fā) 生，攜帶突變基因的乳腺癌患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高。 分 類腫瘤標(biāo)

10、志物 臨床意義 按來(lái)源 按基本特性體液腫瘤標(biāo)志物胚胎抗原類CEA在NSCLC患者中可升高，且腺癌高于其它類型。 特殊蛋白質(zhì)類CYFRA21-1在NSCLC中表達(dá)升高，對(duì)鱗癌尤其敏感，其表達(dá)水平顯著升高常提示肺癌分期較晚。 SCCANSCLC的腫瘤細(xì)胞分泌的一種糖蛋白鱗癌指標(biāo)。 酶類NSE是SCLC的重要特征，可用于SCLC的輔助診斷和病 情監(jiān)測(cè)。組織細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物 基因及其產(chǎn)物類EGFREGFR的基因（HER-1)突變主要見(jiàn)于NSCLC，用于指導(dǎo)靶向治療。 K-RAS該基因突變主要見(jiàn)于肺腺癌患者，攜帶突變基因者較K-RAS野生型者預(yù)后差。 EML4-ALK主要見(jiàn)于不吸煙或僅輕度吸煙的肺腺癌患者

11、，該基 因可用于指導(dǎo)晚期NSCLC靶向治療。 2.肺癌腫瘤標(biāo)志物分 類腫瘤標(biāo)志物 臨床意義 按來(lái)源 按基本特性體液腫瘤標(biāo)志物胚胎抗原類CEA敏感性及特異性差，但在轉(zhuǎn)移性胃癌患者中檢測(cè)敏感 性明顯升高。 糖蛋白質(zhì)類CA72-4該指標(biāo)是胃癌的首選體液腫瘤標(biāo)志物，檢測(cè)敏感性40-50%。 CA19-9該指標(biāo)檢測(cè)敏感性為35%左右，可用于病情監(jiān)測(cè)。 組織細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物基因及其產(chǎn)物類HER-2已成為胃癌的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，對(duì)HER-2基因表達(dá)陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性晚期胃癌患者可應(yīng)用化療聯(lián)合分子靶向藥物(曲妥株單抗)治療，從而提高療效。 TP53胃癌中突變率為37%左右，該基因突變者總生存率及無(wú)病生存率低。 C-MYC

12、該基因突變與腫瘤浸潤(rùn)深度和預(yù)后密切相關(guān)，其表達(dá) 產(chǎn)物在胃低分化腺癌患者中升高。3.胃癌腫瘤標(biāo)志物分 類腫瘤標(biāo)志物 臨床意義 按來(lái)源 按基本特性體液腫瘤標(biāo)志物胚胎抗原類CEA敏感性和特異性差，但其可用于監(jiān)測(cè)病情變化。 糖蛋白質(zhì)類CA19-9 各種腺癌中均可升高,與大腸癌侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。 CA242為消化道腫瘤相關(guān)抗原，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，該指標(biāo)可升高。 組織細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物基因及其產(chǎn)物類K-RAS 該基因突變者對(duì)EGFR單抗治療無(wú)效，預(yù)后不良。 BRAF是一種預(yù)測(cè)預(yù)后的指標(biāo)，突變型的患者預(yù)后差。 4.大腸癌腫瘤標(biāo)志物分 類腫瘤標(biāo)志物 臨床意義 按來(lái)源 按基本特性體液腫瘤標(biāo)志物胚胎類抗原AFPAF

13、P是最好的肝癌早期診斷指標(biāo)，如該指標(biāo)異常升高500ug/L持續(xù)1個(gè)月或200ug/L持續(xù)2個(gè)月以上，并能排除妊娠、活動(dòng)性肝病與生殖腺胚胎性腫瘤等情況者，應(yīng)高度警惕肝癌的發(fā)生。 組織細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物基因及其產(chǎn)物類VEGF是一種血管生成刺激物，在肝癌出現(xiàn)前VEGF即可顯著升高，故該指標(biāo)可用于肝癌預(yù)警。 MXR7肝癌組織中MXR7基因陽(yáng)性率顯著高于癌旁組織，且與肝癌大小和惡性程度呈正相關(guān)。 5.肝癌腫瘤標(biāo)志物分 類腫瘤標(biāo)志物 臨床意義 按來(lái)源 按基本特性體液腫瘤標(biāo)志物胚胎抗原類CEA可用于病情監(jiān)測(cè)、療效觀察及預(yù)后評(píng)估。 糖蛋白質(zhì)類CA19-9診斷胰腺癌的敏感性和特異性相對(duì)較高。組織細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物 基因

14、及其產(chǎn)物類K-RAS該基因突變是胰腺癌演變過(guò)程中的早期事件。 可以通過(guò)檢測(cè)胰液、十二指腸液、ERCP刷取物 、細(xì)針抽吸物、血液等獲得。 TP53TP53基因在胰腺癌中的突變率為40%-76%。突變型TP53可通過(guò)促進(jìn)VEGF表達(dá),從而促進(jìn)腫瘤血管生長(zhǎng)。6.胰腺癌腫瘤標(biāo)志物分 類腫瘤標(biāo)志物 臨床意義 按來(lái)源按基本特性體液腫瘤標(biāo)志物糖蛋白質(zhì)類CA125是卵巢上皮癌的首選腫瘤標(biāo)志物，主要在卵巢 漿液性癌及未分化癌中表達(dá)較高。胚胎抗原類AFP該指標(biāo)對(duì)卵巢內(nèi)胚竇瘤具有較高的特異性。 激素類HCG有助于診斷卵巢絨毛膜癌或伴有絨毛膜癌成分的生殖細(xì)胞腫瘤。 組織細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物激素類ER、PR卵巢粘液性癌的受體

15、陽(yáng)性率低于漿液性癌，這與卵巢不同組織受激素作用程度不同有關(guān)。 基因及其產(chǎn)物類HE4該基因在卵巢癌組織中高表達(dá),敏感性及特異性較CA125好。 7.卵巢癌腫瘤標(biāo)志物分 類腫瘤標(biāo)志物 臨床意義 按來(lái)源 按基本特性體液腫瘤標(biāo)志物 酶類PSA（以f-PSA/t-PSA兩種形式存在）前列腺上皮細(xì)胞分泌的蛋白酶，是前列腺癌最主要的腫瘤標(biāo)志物，具有高度器官特異性，可用于前列腺癌的篩查。 f-PSA/t-PSA二者比值顯著增高多見(jiàn)于前列腺良性增生性疾病，而比值降低常見(jiàn)于前列腺癌，故該指標(biāo)可用于前列腺良惡性疾病的鑒別診斷。 8.前列腺癌腫瘤標(biāo)志物分類腫瘤標(biāo)志物 臨床意義 按來(lái)源 按基本特性組織細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物 基因及其產(chǎn)物類PML-RAR 急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)特異性的分子標(biāo)志物，95%以上的APL均有PML