d第十六章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風藥

1、 第十六章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥及抗痛風藥1第一頁，共九十頁。 第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的根本作用2第二頁，共九十頁。概念歷史回憶作用機制藥理作用不良反響藥物分類3第三頁，共九十頁。一、概念 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風濕作用的藥物。 非甾體抗炎藥non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs 阿司匹林類藥物4第四頁，共九十頁。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的各種劑型5第五頁，共九十頁。二、歷史回憶1763年：Stone描述柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧

2、1860年：合成了水楊酸1899年：德國拜耳公司合成了乙酰水楊酸1952年：保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱 1960年：吲哚乙酸類藥物吲哚美辛上市1971年：John Vane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs產(chǎn)生減少。隨后相繼推出了丙酸類、苯乙酸類、昔康類，不同劑型的開發(fā)也相繼進行 6第六頁，共九十頁。1991年：Herschman等用分子克隆技術(shù)證實了COX有兩種同工酶1998年：根據(jù)COX理論研制的兩個昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了 塞來昔布輝瑞公司的西樂葆 羅非昔布默沙東公司的萬絡2004年9月：因患者服用選擇性COX-2抑制劑-萬絡導致心血管疾病，默沙東公司宣布在全

3、球范圍內(nèi)撤回萬絡。 7第七頁，共九十頁。三、作用機制抑制環(huán)氧酶(cyclooxygenase, COX)，從而抑制前列腺素prostaglandins, PGs的生物合成。8第八頁，共九十頁。前列腺素prostaglandin， PG 前列腺素是一族含有一個五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中，參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。 PGE2PGF2a9第九頁，共九十頁。PGs具有一定的致痛作用，同時還具有顯著地提高痛覺神經(jīng)末梢對其它致痛物質(zhì)的敏感性。PGs參與炎癥反響，使血管擴張，通透性增加，引起局部充血、水腫和疼痛。PGs合成和釋放的增多，導致體溫調(diào)定點的提

4、高，體溫升高。10第十頁，共九十頁。 COX環(huán)氧酶COX位于細胞微粒體內(nèi)，是花生四烯酸生成前列腺素的關(guān)鍵酶。有COX-1和COX-2兩種同工酶。11第十一頁，共九十頁。COX-1： 固有型，存在于體內(nèi)大多組織和細胞，如血管、胃腸粘膜、血小板、腎臟等，參與保護消化道粘膜、調(diào)節(jié)血小板聚集、調(diào)節(jié)血管阻力和腎血流量分布等。COX-2： 誘導型，各種炎性刺激均可誘導組織表達COX-2，增加PGs的合成。 12第十二頁，共九十頁。13第十三頁，共九十頁。多數(shù)NSAIDs與AA競爭環(huán)氧酶的活性部位，阿司匹林使環(huán)氧酶發(fā)生不可逆變化而抑制酶活性。14第十四頁，共九十頁。結(jié)構(gòu)性COX-1炎性刺激誘導性COX-2P

5、Gs炎癥、疼痛、紅腫TXA2血小板PGE2腎臟PGI2(胃粘膜、血管內(nèi)皮)NSAIDs抑制地塞米松抑制NSAIDs對環(huán)氧酶COX的作用機制15第十五頁，共九十頁。NSAIDs對COX-1和 COX-2不同作用如以下圖所示 NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2誘導酶，致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用不良反響用結(jié)構(gòu)酶生理作用生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少16第十六頁，共九十頁。四 、 藥理作用解熱作用鎮(zhèn)痛作用抗炎作用17第十七頁，共九十頁。1. 解熱作用: 18第十八頁，共九十頁。感染原和細菌內(nèi)毒素等外源性致熱源 機體 內(nèi)熱原 中樞PGs的合成增加 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 體溫調(diào)節(jié)中樞 體溫

6、調(diào)定點上移 體溫升高發(fā)熱 19第十九頁，共九十頁。 發(fā)燒者腦脊液中PGE2含量增高數(shù)倍. 靜脈滴注 不發(fā)燒 PGE2 腦室給藥 發(fā)燒 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥對直接注入腦室的PGs 引起的發(fā)燒無效.實驗依據(jù)20第二十頁，共九十頁。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抑制PGs的合成，通過增強散熱過程將體溫回到正常水平，能降低發(fā)熱者的體溫，而對體溫正常者影響不大。注意:應在明確診斷后再予以合理用藥,著重對因治療。21第二十一頁，共九十頁。 發(fā)熱是機體的一種防御反響，熱型還是診斷疾病的重要依據(jù)之一，故不宜見熱就解。 但是體溫過高或持久發(fā)熱能消耗體力，可引起頭痛、失眠、譫妄及昏迷，小兒高熱易導致驚厥，嚴重者可危及生命。NSAIDs

7、的及時應用可以緩解這些病癥。然而也不要過量，尤其對幼兒、老年及體弱患者，體溫驟降及出汗過多可導致虛脫。 22第二十二頁，共九十頁。思考：本類藥物的解熱作用與氯丙嗪的降溫作用有什么異同？ 異丙嗪 冬眠合劑1號 氯丙嗪 哌替啶23第二十三頁，共九十頁。 NSAIDs 氯丙嗪機制： 抑制COX， 抑制下丘腦 減少PGs產(chǎn)生 體溫調(diào)節(jié)中樞作用特點： 降低高熱體溫 使體溫隨環(huán)境 對正常體溫影 變化而變化 響不大 應用： 炎性發(fā)熱 人工冬眠24第二十四頁，共九十頁。2鎮(zhèn)痛作用25第二十五頁，共九十頁。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥僅有中等程度鎮(zhèn)痛作用，對各種嚴重創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛效果一般；對臨床常見的慢性鈍痛如頭

8、痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等那么有良好鎮(zhèn)痛效果；不產(chǎn)生欣快感與成癮性，故臨床廣泛應用。26第二十六頁，共九十頁。鎮(zhèn)痛機制一般認為，本類藥物鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周，另外可能還有中樞機制參與。27第二十七頁，共九十頁。組織損傷或炎癥PGs致痛化學物質(zhì)如緩激肽+神經(jīng)末梢致痛其他致痛因子NSAIDs28第二十八頁，共九十頁。思考：本類藥物的鎮(zhèn)痛作用與鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用有什么不同？29第二十九頁，共九十頁。NSAIDs與嗎啡鎮(zhèn)痛作用的區(qū)別： NSAIDs 嗎啡機制： 抑制COX， 沖動中樞阿片受體 減少PGs產(chǎn)生 減少P物質(zhì)釋放 應用程度：中等， 急性鈍痛 炎性疼痛 晚期癌痛 成癮性： 無 有3

9、0第三十頁，共九十頁。3.抗炎、抗風濕作用 炎癥的病理表現(xiàn)：紅、腫、熱、痛和功能障礙； 致炎物質(zhì)： 組織胺、緩激肽、PGs等。31第三十一頁，共九十頁。大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥都有抗炎作用，對控制風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎的病癥有肯定療效，但不是對因治療，不能根治，也不能防止疾病開展及合并癥的發(fā)生。32第三十二頁，共九十頁。 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥協(xié)同作用組胺、緩激肽、5-HT等釋放PGs合成增加非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴張血管、毛細血管通透性增加，致痛擴張血管、毛細血管通透性增加，痛覺增敏 炎癥 紅斑、水腫、疼痛等 33第三十三頁，共九十頁。五、不良反響： NSAIDs引發(fā)的藥物不良反響占所有藥物不良反響的1

10、/3 。34第三十四頁，共九十頁。消化道不良反響：所有NSAIDs在治療時均有可能發(fā)生程度不同的胃腸道反響。 腎不良反響：如低鈉血癥、高鉀血癥、水腫、氮質(zhì)血癥等。心血管不良反響：個別敏感患者出現(xiàn)輕度升高血壓等。另外，還有凝血障礙、過敏反響等，在后面將會講到。 35第三十五頁，共九十頁。六、藥物分類水楊酸類 阿司匹林苯胺類 ： 對乙酰氨基酚吡唑酮類：保泰松其他有機酸：吲哚美辛、布洛芬、吡羅昔 康、美洛昔康、雙氯芬酸36第三十六頁，共九十頁。 第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制藥37第三十七頁，共九十頁。一、水楊酸類 水楊酸類salicylates包括阿司匹林和水楊酸鈉。 本類最常見的藥物是阿司匹林。38

11、第三十八頁，共九十頁。 阿司匹林, aspirin 乙酰水楊酸 acetylsalicylic acid39第三十九頁，共九十頁。體內(nèi)過程藥理作用及機制不良反響用藥護理要點40第四十頁，共九十頁。體內(nèi)過程：吸收、分布、代謝、排泄41第四十一頁，共九十頁。吸收: 口服后迅速被胃腸粘膜吸收，胃內(nèi)酸性環(huán)境促進吸收。42第四十二頁，共九十頁。分布：血漿蛋白結(jié)合率8090組織關(guān)節(jié)腔腦脊液胎盤43第四十三頁，共九十頁。代謝：水楊酸主要在肝臟代謝, Aspirin 1g t1/2=2-3 h (恒比消除) Aspirin 1g t1/2=15-30 h (恒量消除) 易中毒 大劑量治療風濕、類風濕時應根據(jù)患

12、者的反響及血藥濃度監(jiān)測確定給藥的劑量及間隔時間。 44第四十四頁，共九十頁。病 例 某病人口服上海信誼制藥廠生產(chǎn)的阿司匹林腸溶片治療風濕病，每次0.6g，每日3次未獲滿意療效，遂增加劑量每日4次，每次0.6g，病癥控制良好。但后來改用改用南京第二制藥廠出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，卻出現(xiàn)了耳鳴、腹痛等中毒病癥，降低用量為每日1.8g，毒性病癥消失，疾病控制。 45第四十五頁，共九十頁。 兩藥廠生產(chǎn)的阿司匹林腸溶片的生物利用度不一，在用藥量為每日1.8g時，病人的血藥濃度有差異： 南京第二制藥廠的阿司匹林為200-230g/ml， 上海信誼制藥廠的阿司匹林為125-165g/ml。46第四十

13、六頁，共九十頁。 排泄: 從腎臟排泄，尿液pH值對水楊酸鹽排泄影響很大，水楊酸為弱酸性,尿液堿化時藥物解離多,腎小管重吸收少。 如藥物過量中毒時，可用NaHCO3堿化尿液，使排泄加速，降低血藥濃度。47第四十七頁，共九十頁。藥理作用及應用1解熱、鎮(zhèn)痛 有較強的解熱、鎮(zhèn)痛作用，常與其他解熱鎮(zhèn)痛藥配成復方，用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。2. 抗炎抗風濕 作用較強, 用于急性風濕熱，有診斷和治療作用；亦是治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。抗風濕最好用至最大耐受劑量，一般成人每日35g，分4次于飯后。阿司匹林對COX-1 和COX-2的抑制作用根本相當48第四十八頁，共九十頁。3抑制血

14、小板的聚集阿司匹林不可逆抑制COX。血小板無細胞核，不能合成新的COX。血小板的壽命7-14天。49第四十九頁，共九十頁。阿司匹林膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸PGG2PGH2COXPGI2合成酶PGI2TXA2TXA2合成酶抗血小板聚集、血管擴張血小板血管內(nèi)皮血小板聚集、血管收縮50第五十頁，共九十頁。實驗證明，阿司匹林對血小板中COX的敏感性遠較血管中COX為高： 低濃度時到達抗凝作用； 高濃度時也能一過性抑制血管壁中COX ，減少PGI2合成，可能促進血栓形成，但作用短暫。臨床上,小劑量每日口服50100mg阿司匹林用于防止血栓形成，治療缺血性心腦血病病。51第五十一頁，共九十頁。不良反響胃

15、腸道不良反響延長出血時間和凝血時間水楊酸反響過敏反響瑞夷綜合征Reyes syndrome)對腎臟的影響52第五十二頁，共九十頁。1胃腸道不良反響 發(fā)生率高，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適，較大劑量或長期服用易誘發(fā)胃炎、胃潰瘍及胃出血。53第五十三頁，共九十頁?？赡艿臋C制對胃粘膜的直接刺激作用；濃度高時興奮延髓催吐化學感受區(qū)(CTZ)引起嘔吐 ； 抑制了PGs(如PGE2)對胃粘膜的保護作用。54第五十四頁，共九十頁。 血管內(nèi)皮可合成COX2凝血障礙一般劑量引起抑制血小板聚集，延長出血時間。大劑量5g/日以上或長期服用，還能抑制凝血酶原形成，延長凝血酶原時間，造成出血傾向。 55第五十五頁，共九十

16、頁。 嚴重肝損害， 低凝血酶原血癥 維生素K缺乏及血友病患者禁用。 臨產(chǎn)前不宜應用；術(shù)前一周應停用。56第五十六頁，共九十頁。3水楊酸反響當劑量過大5g/天) 時，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力和視力減退，總稱水楊酸反響。是中毒表現(xiàn)，嚴重者出現(xiàn)過度呼吸、高熱、脫水、酸堿平衡失調(diào)，精神錯亂。57第五十七頁，共九十頁。治療：促進排泄:靜滴碳酸氫鈉，堿化尿液可加速其排泄。對癥支持治療。58第五十八頁，共九十頁。4過敏反響 少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克。 某些哮喘患者服阿司匹林或其他解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥后可誘發(fā)哮喘，稱為“阿司匹林哮喘。 59第五十九頁，共九十頁。發(fā)生機理：抑制

17、環(huán)氧酶 PGs合成受阻LT以及其他脂氧酶代謝產(chǎn)物相對增多 誘發(fā)哮喘哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用。AD糖皮質(zhì)激素60第六十頁，共九十頁。5瑞夷綜合征Reyes syndrome)兒童患病毒感染性疾病時，服用阿司匹林偶爾引起急性肝脂肪變性-腦病綜合征，表現(xiàn)為驚厥、譫妄及昏迷等反響。死亡率較高，預后兇險。61第六十一頁，共九十頁。病毒性感染患兒(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)不宜用阿司匹林,可用對乙酰氨基酚代替。62第六十二頁，共九十頁。6對腎臟的影響對正常人群影響較小。對特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害者)易導致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn)。發(fā)生機制：抑制PGs合成，取消PGs的代償機制，

18、而病人原本體內(nèi)存在隱性腎臟損害和腎小球灌注缺乏。63第六十三頁，共九十頁。藥物相互作用水楊酸與血漿蛋白結(jié)合率高，當與其它血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物雙香豆素、甲苯磺丁脲、腎上腺皮質(zhì)激素合用時，可競爭血漿蛋白結(jié)合部位。阻礙甲氨蝶呤自腎小管的分泌。與速尿競爭腎小管分泌系統(tǒng)。氨茶堿及碳酸氫鈉等堿性藥物可降低本藥療效。64第六十四頁，共九十頁。平安性簡評消化性潰瘍患者應盡量防止使用，需服時飯后服用，同服抗酸藥。長期用藥需定期作大便隱血試驗，防止引發(fā)潰瘍出血。肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用。維生素K缺乏者和血友病患者禁用。65第六十五頁，共九十頁。急性中毒時，洗胃或催吐以排除未被吸收的水楊酸，靜脈滴注

19、碳酸氫鹽以堿化尿液，加快水楊酸鹽的排泄。另外，需注意糾正低血容量、脫水以及酸堿平衡，必要時可作血液透析。66第六十六頁，共九十頁。給藥方案解熱鎮(zhèn)痛：每次0.30.6g，每日3次， 飯后口服。抗風濕：35g/d，分4次，飯后口服，病癥控制后逐漸減量。預防血栓形成：每次50mg，每日3次，可酌情調(diào)整劑量。67第六十七頁，共九十頁。鑒于胃腸道不良反響，腸溶水楊酸制劑、非乙酸化水楊酸鹽以及口服有活性的PGE1同類物米索前列醇可作為平安的替代藥。拜阿司匹靈德國拜耳公司生產(chǎn)。阿司匹林腸溶片68第六十八頁，共九十頁。 阿司匹林最常見的副作用為胃腸道刺激，主要是對胃粘膜直接刺激產(chǎn)生。拜阿司匹靈在酸性介質(zhì)模擬胃

20、液中小時溶出度為零，特有的包衣生產(chǎn)技術(shù)確保其在胃內(nèi)完全不溶解，直達小腸，防止對胃粘膜的直接刺激，提高患者的耐受性，從而擴大了受益人群、提高療效。69第六十九頁，共九十頁。 另外，阿司匹林過快釋放也增加其胃腸道刺激病癥，拜阿司匹靈在模擬腸道溶液中緩慢釋放，這也是確保其低胃腸道副作用的物質(zhì)根底。70第七十頁，共九十頁。二、 苯胺類對乙?；被?acetaminophen撲熱息痛, paracetamol非那西丁大劑量下導致高鐵血紅蛋白血癥及嚴重的腎損害，故已少用。 對乙酰氨基酚是非那西丁在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，但作用較非那西丁強、毒副作用少。71第七十一頁，共九十頁。72第七十二頁，共九十頁。對乙?；?/p>

21、氨基酚解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久；無抗風濕及抗血栓作用。臨床用于感冒發(fā)燒、頭痛、神經(jīng)肌肉痛等?，F(xiàn)常用感冒藥康必得等的主要成分。73第七十三頁，共九十頁。三、 吡唑酮類保泰松 phenylbutazone【體內(nèi)過程】【藥理作用及應用】【不良反響和本卷須知】吸收快而完全，與血漿蛋白結(jié)合率98%；停藥后三周內(nèi)，仍可在關(guān)節(jié)腔中保持較高的濃度。保泰松經(jīng)肝臟代謝，生成羥基保泰松和-羥基保泰松，后者無活性，但可促尿酸排泄?？寡卓癸L濕作用較強，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱。主要用于風濕及類風濕性關(guān)節(jié)炎，因不良反響多，現(xiàn)已少用。胃腸道反響；水鈉潴留；過敏反響；肝、腎功能損傷等。74第七十四頁，共九十頁。四、其他有機酸類吲哚美辛

22、indomethacin消炎痛雙氯芬酸 diclofenac (雙氯滅痛 75第七十五頁，共九十頁。吲哚美辛【體內(nèi)過程】【藥理作用及應用】【不良反響和本卷須知】口服吸收快而完全；血漿蛋白結(jié)合率90%；經(jīng)肝臟代謝；代謝物由尿、膽汁和糞便排除。最強的PG合成酶抑制劑之一，具有顯著的抗炎抗風濕和解熱鎮(zhèn)痛作用。但不良反響限制了其臨床應用。胃腸道反響中樞神經(jīng)系統(tǒng)反響抑制造血系統(tǒng)過敏反響76第七十六頁，共九十頁。雙氯芬酸 具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，抗炎作用比阿司匹林強，主要用于風濕性關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛等。77第七十七頁，共九十頁。布洛芬芬必得作用：抗炎抗風濕及解熱鎮(zhèn)痛作用

23、較強，同aspirin，抗炎作用更突出。用途：可進入滑膜腔，主要用于治療風濕和類風濕性關(guān)節(jié)炎，也可用于鎮(zhèn)痛。不良反響：胃腸道反響輕，病人較易耐受，但長期應用仍可引起胃出血及潰瘍。78第七十八頁，共九十頁。感康金剛烷胺、對乙酰氨基酚、人工牛黃、咖啡因等白加黑片白：對乙酰氨基酚鹽酸偽麻黃堿氫溴酸右美沙芬黑：再加上鹽酸苯海拉明79第七十九頁，共九十頁?？当氐脤σ阴０被印⑵咸烟撬徜\、鹽酸二氧丙嗪、板藍根浸膏粉。 速效傷風膠囊對乙酰氨基酚、人工牛黃、馬來酸氯苯那敏、咖啡因80第八十頁，共九十頁。第三節(jié)選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥包括：塞來昔布 、尼美舒利等。對COX-2有高度選擇性抑制作用，胃腸道反響少，用于風濕、類風濕及骨關(guān)節(jié)炎的治療。 選擇性COX-2抑制劑具抗腫瘤作用，但可能存在增加心血管疾病發(fā)生的危險以及腎臟損