課件染色體遺傳

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（Medical Genetics）郭玉萍染色體遺傳 （P104116，P117127，P163181）本章主要內(nèi)容正常人類染色體染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w疾病一、人類染色體(chromosome)（一）染色體的結(jié)構(gòu)、類型、數(shù)目2條染色單體(chromatid)著絲粒(centromere)(主縊痕primary constriction)短臂(p) & 長臂(q)次縊痕(secondary constriction)隨體(satellite)端粒(telomere)1、染色體的結(jié)構(gòu)：中部著絲粒染色體(1,3,16,19,20)亞中部著絲粒染色體(2,4,5,6-12,17,18,X

2、)近端著絲粒染色體(13,14,15,21,22,Y)2、染色體的類型隨體柄（rRNA基因，核仁組織者，NOR)隨體體細(xì)胞：46條23對(duì)（2n）3、染色體的數(shù)目生殖細(xì)胞：性原細(xì)胞（卵原細(xì)胞和精原細(xì)胞）：2n初級(jí)性母細(xì)胞（初級(jí)卵母細(xì)胞和初級(jí)精母細(xì)胞）：2n次級(jí)性母細(xì)胞（次級(jí)卵母細(xì)胞和次級(jí)精母細(xì)胞）：n（23條染色體）配子細(xì)胞（卵子和精子 ）： n（23條染色單體）2NNNNNNNRDRD配 子次級(jí)性母細(xì)胞初級(jí)性母細(xì)胞（二）染色體的核型分析1、核型和核型分析的定義核型(karyotype) ： 一個(gè)體細(xì)胞中的所有染色體按其大小形態(tài)等特點(diǎn)有規(guī)律依次排列而成的圖像. 核型分析(karyotype an

3、alysis)： 將待測細(xì)胞的全套染色體按照Denver體制配對(duì)、排列，分析確定其是否正常的過程. 2、核型分析的種類染色體非顯帶核型分析（常規(guī)核型分析）染色體顯帶核型分析 染色體非顯帶核型分析（常規(guī)核型分析）根據(jù)國際Denver體制（ISCN）將人類體細(xì)胞的46條染色體按其相對(duì)長度和著絲粒位置分為23對(duì)，7個(gè)組(AG組)。其中22對(duì)為男女共有，稱常染色體(autosome)，以其長度遞減和著絲粒位置依次編為122號(hào)；另1對(duì)X和Y染色體與性別形成有關(guān)，隨性別而異，稱為性染色體(sex chromosome)，XX代表女性，XY代表男性。對(duì)染色體進(jìn)行配對(duì)、分組、確定性別。46，XX46，XY人類

4、染色體分組及形態(tài)特征組號(hào)染色體號(hào)形態(tài)大小著絲粒位置隨體副縊痕A13最大1,3中央著絲粒無1號(hào)常見2亞中央著絲粒B4、5次大亞中央著絲粒無C612, X中等亞中央著絲粒無9號(hào)常見D1315中等近端著絲粒有E1618小16中央著絲粒無16號(hào)常見17、18亞中央著絲粒F19、20次小中央著絲粒無G21、22、Y最小近端著絲粒21, 22有Y無 染色體顯帶核型分析 顯帶核型分析是用特殊的染色方法使染色體臂上顯示出 一條條明暗交替或深淺交替的橫紋(帶)的核型分析方法。 帶型(banding pattern)是指應(yīng)用顯帶技術(shù)將人類24種 染色體（22條常染色體、X和Y染色體）顯示出的各自 特異的帶紋的總和

5、。 關(guān)于顯帶核型分析和帶型的定義 帶型種類一般顯帶： 500條帶紋Q帶：明暗交替的帶紋。辨別染色體。G帶：深淺交替的帶紋。辨別染色體。常用方法。R帶：Q帶或G帶的反帶。辨別染色體。C帶：Y染色體、著絲粒、副縊痕。觀察染色體上述部位。T帶：端粒(末端)。觀察端粒。N帶：隨體(NOR)。觀察隨體結(jié)構(gòu)。高分辨顯帶： 500條帶G顯帶G帶深帶G帶淺帶著絲粒著色不定帶T顯帶N顯帶高分辨顯帶 G帶的帶型識(shí)別與命名的國際體制按臂、區(qū)、帶三級(jí)逐級(jí)劃分及編號(hào)一級(jí)臂的劃分：區(qū)分短臂和長臂分別表示為p和q二級(jí)區(qū)的劃分及編號(hào)：分別在短臂和長臂劃分幾個(gè)區(qū)并依次編號(hào)為1、2、3、三級(jí)帶的劃分及編號(hào)：每個(gè)區(qū)分布有數(shù)目不等的

6、深淺交替的帶紋分別表示為1、2、3、 帶紋的表示方法染色體序號(hào)臂的符號(hào)區(qū)號(hào)帶號(hào)如：Xq28表示X染色體的長臂的2區(qū)8帶。二、染色體畸變(chromosomal aberration)染色體數(shù)目異常整倍體異常：單倍體、多倍體非整倍體異常：單體型、三體型、多體型嵌合體異常染色體結(jié)構(gòu)畸變?nèi)笔У刮灰孜恢貜?fù)等臂染色體 等(一) 染色體數(shù)目異常染色體組：指人類的配子細(xì)胞即精子或卵子各自含有的一套 完整的染色體。chr數(shù)目23。單倍體：含有一個(gè)染色體組的細(xì)胞或個(gè)體。chr數(shù)目23，“n” 表示。如人類配子細(xì)胞（精子或卵子）。二倍體：含有兩個(gè)染色體組的細(xì)胞或個(gè)體。chr數(shù)目46，“2n” 表示。如人類體細(xì)胞。

7、類型：整倍體異常（單倍體、多倍體）、非整倍體異常（單體型、 三體型、多體型等） 、嵌合體異常1、整倍體(euploid)異常體細(xì)胞內(nèi)染色體數(shù)目成組的增減。形成單倍體(n)、多倍體(3n) 。單倍體僅見于配子細(xì)胞。多倍體中以三倍體為主且多見于自然流產(chǎn)胚胎。形成機(jī)制有雙雄受精(diandry)或雙雌受精(digyny)等 3n692、非整倍體(aneuploid)異常體細(xì)胞內(nèi)個(gè)別染色體數(shù)目的增減。形成超二倍體(hyperdiploid)（染色體數(shù)目2n）、亞二倍體(hypodiploid)（染色體數(shù)目2n) 。 非整倍體的常見類型 單體型(monosomy)： 亞二倍體，45條，2n-1 性染色體

8、如45,X 三體型(trisomy) 超二倍體，47條，2n+1 性染色體如47,XXY或47,XXX 常染色體如47,XX(XY)+21 多體型(ploysomy)： 性染色體如48,XXXX（超雌） 48,XYYY（超雄） 非整倍體的形成機(jī)制減數(shù)分裂染色體不分離（主要）減數(shù)分裂染色體丟失 減數(shù)分裂染色體不分離(meiotic non-disjunction)父母均為正常2n（常見）雙親之一即父親或母親在配子形成過程中減數(shù)分裂時(shí)，發(fā)生了染色體不分離?？梢园l(fā)生在第一次分裂時(shí)同源染色體不分離，也可以發(fā)生在第二次分裂時(shí)姐妹染色單體不分離。產(chǎn)生的配子受精后形成三體型或單體型合子.N1N1N1N1N1

9、N12N12N12N12N1NN2NNNN1N12N2N2N12N1N2NRD不分離同源染色體不分離 RD不分離姐妹染色單體不分離三體型單體型三體型單體型正常核型（假設(shè)父母均為正常2n且母親減數(shù)分裂形成卵子過程中染色體不分離）減數(shù)分裂染色體不分離配子合子父母一方為三體型（罕見）其生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生的不分離。產(chǎn)生的配子受精后形成三體型合子。2N+1NN1NNN1N12N2N2N12N1N三體型正常核型（假設(shè)母親為三體型個(gè)體且減數(shù)分裂形成卵子過程中染色體不分離）減數(shù)分裂染色體不分離配子合子減數(shù)分裂時(shí)，由于某種原因（如紡錘絲或著絲粒功能障礙或者染色體行動(dòng)遲緩），導(dǎo)致某條染色體在分裂后期和末期不

10、能跟隨其他染色體一起進(jìn)入子細(xì)胞核而滯留在細(xì)胞質(zhì)中直至分解消失。產(chǎn)生的配子受精后僅形成單體型合子. 減數(shù)分裂染色體丟失(loss)NNNNN1NN2N2N2N2N1減數(shù)分裂染色體丟失2N正常核型單體型配子合子 嵌合體(mosaic)的定義體內(nèi)同時(shí)存在兩種或兩種以上不同核型細(xì)胞系的個(gè)體3、嵌合體（型）異常同源嵌合體（復(fù)合非整倍體）異源嵌合體 嵌合體的類型 同源嵌合體（復(fù)合非整倍體） 定義 體內(nèi)不同核型的細(xì)胞系起源于同一受精卵。 45,X/46,XX 46,XY/47,XXY 46,XY/47,XY21受精卵的有絲分裂（卵裂）染色體不分離 早期卵裂（除外第一次的前幾次）時(shí)發(fā)生姐妹染色單體不分離。 不

11、同的嵌合體個(gè)體中各細(xì)胞系的類型和數(shù)量的比例不同，取決于發(fā)生染色體不分離的卵裂時(shí)間的早晚。受精卵的有絲分裂染色體丟失 形成機(jī)制2N2N12N12N2N2N47/45 Mosaic46/47/45 Mosaic受精卵有絲分裂（卵裂）染色體不分離2N2N2N2N2N2N12N12N2N2N2N2N2N2N2N2N2N2N12N146/47/45 Mosaic2N2N12N2N2N2N2N2N2N12N46/45 Mosaic46/45 Mosaic受精卵有絲分裂（卵裂）丟失丟失丟失 異源嵌合體定義 體內(nèi)不同核型的細(xì)胞系起源于2個(gè)或以上的受精卵 形成“真兩性畸形” 46,XX/46,XY 45,X/4

12、6,XY 46,XX/47,XXY(二) 染色體結(jié)構(gòu)畸變定義：指染色體部分片段的缺失、重復(fù)或重排?；A(chǔ)：染色體斷裂和/或斷裂后的異常連接。 衍生染色體(derivative chromosome，der)： 染色體斷裂后形成的新畸變?nèi)旧w。 分為“平衡的”與“不平衡的”類型：缺失、重復(fù)、倒位、易位、等臂染色體等1、缺失(deletion，del) 部分單體型(partial monosomy)末端缺失中間缺失環(huán)狀chr末端缺失(terminal deletion)4q274q134q25中間缺失(interstitial deletion)2p212q31p21q31環(huán)狀染色體(ring ch

13、romosome，r)2、重復(fù)(duplication，dup) 部分三體型(partial trisomy)正位重復(fù)倒位重復(fù)3、等臂染色體(isochromosome，i)i(p)i(q)4、倒位(inversion，inv) 臂內(nèi)倒位臂間倒位4q244q13臂內(nèi)倒位(paracentric inversion)4p144q21臂間倒位(pericentric inversion)倒位攜帶者具有倒位染色體但表型正常的個(gè)體。 （倒位染色體攜帶者）5、易位(translocation，t)相互易位（rcp）羅伯遜易位（rob）復(fù)雜易位單方易位4q2520q12相互易位(reciprocal tr

14、anslocation,rcp)羅伯遜易位(robertsonian translocation，rob)羅伯遜易位的特點(diǎn)： 兩個(gè)近端著絲粒染色體之間 斷裂點(diǎn)在著絲粒附近：t（p11，q11） t（p11，p11） t（q11，q11） p丟失，q連接。平衡易位及平衡易位攜帶者平衡易位：僅有位置的改變而沒有明顯的染色體片段 的增減，通常不會(huì)引起明顯的遺傳學(xué)效應(yīng) 的易位。也叫原發(fā)性易位。平衡易位攜帶者：具有平衡易位染色體但表型正常的 個(gè)體。（三）染色體異常的后果1、形成攜帶者表現(xiàn)自然流產(chǎn)：主要見于平衡衍生染色體的結(jié)構(gòu)畸變（倒位、易位）攜帶者（倒位攜帶者和易位攜帶者）。2、形成染色體病患者表現(xiàn)先天

15、缺陷或疾?。褐饕娪谀承┤旧w數(shù)目異常形成的單體型和三體型以及不平衡衍生染色體的結(jié)構(gòu)畸變（缺失、重復(fù)等）形成的部分單體型和部分三體型。三、染色體病常染色體?。?22號(hào)常染色體異常引起性染色體?。簒或y性染色體異常引起（一）常染色體病臨床特征 ：多發(fā)畸形 生長發(fā)育遲緩 智力低下 皮紋改變 先天性心臟病1、先天愚形(21三體綜合征，Down syndrome) 臨床表現(xiàn)三大特征：嚴(yán)重智力低下、50%伴有先心、大多有皮紋改變其他表現(xiàn)：發(fā)病率1/8001/600新生兒；生長發(fā)育遲緩； 特殊面容（眼距寬，外眼角上斜、鼻根低平， 舌大）；男性不育、女性偶有生育能力。 類型及形成機(jī)制完全型21三體易位型21

16、三體嵌合型21三體 完全型（游離型）：占9547,XX(XY),21減數(shù)分裂時(shí)21號(hào)染色體不分離發(fā)病率隨母親年齡增高而增大再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低 嵌合型：占24 46/47,21早期卵裂時(shí)21號(hào)染色體不分離再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低 易位型：患者核型：46,XX(XY),D（13,14,15）,rob(Dq21q) 46,XX(XY),G（21,22）,rob(Gq21q)由平衡易位攜帶者親代傳來 攜帶者核型：45,XX(XY),D,21,rob(Dq21q) 45,XX(XY),G,21,rob(Gq21q)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高正常核型正常個(gè)體易位攜帶者表型正常易位型21三體患者21單體流產(chǎn)14單體流產(chǎn)易位型14三體流產(chǎn)母親為

17、14/21易位攜帶者： 45,XX,14,21,rob(14q21q)父親正常個(gè)體母親攜帶者卵子精子受精卵母親為21/21易位攜帶者：45,XX,21,21,rob(21q21q)父親正常個(gè)體母親攜帶者卵子精子易位型21三體患者21單體流產(chǎn)受精卵2、18三體綜合征(Edwards syndrome)發(fā)病率1/40001/5000 活嬰男女比例為 1 : 4生長發(fā)育障礙小眼，眼距寬，內(nèi)眥贅皮小口，腭弓窄，唇裂或腭裂先天性心臟病(95)特殊握拳姿勢(shì)；搖椅樣畸形足3、13三體綜合征(Patau syndrome)發(fā)病率1/50001/21000中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重發(fā)育缺陷發(fā)育遲緩，嚴(yán)重智力低下小眼或無眼

18、，眼距寬，內(nèi)眥贅皮唇裂或腭裂預(yù)后不佳，45在出生1月內(nèi)死亡4、5p綜合征(貓叫綜合征，Cri-du-chat syndrome)發(fā)病率1/50000貓叫樣哭聲，隨年齡增長而消失智力發(fā)育遲緩，滿月臉眼距寬，外眼角下斜，內(nèi)眥贅皮腭弓高，下頜小先天性心臟病(50)（二）性染色體病性發(fā)育不全（性腺、生殖器官、第二性征）兩性畸形1、先天性睪丸發(fā)育不全綜合征(Klinefelter syndrome，克氏綜合癥)1942年，Klinefelter首先描述1959年，患者核型為47,XXY或46,XY/47,XXY 發(fā)病率：普通男性群體約為1/850 男性精神發(fā)育不全患者中約為 1/100 男性“無精子癥”不育患者中約為1/10臨床表現(xiàn)：睪丸小，無精子，無生育；胡須和喉結(jié)等 第二性征不明顯，皮膚女性化。身材瘦高。2、性腺發(fā)育不全(Turner syndrome，特納綜合征)1938年，Turner首先描述1954年，發(fā)現(xiàn)患者的X染色質(zhì)呈陰性1959年，F(xiàn)ord證實(shí)患者核型為45,X發(fā)病率：1/25001/5000女性臨床表現(xiàn)：卵巢呈條索狀，無卵子，不生育；幼稚子宮； 原發(fā)閉經(jīng)，乳房不發(fā)育等第二性征不明顯