肝素誘導的血小板減少癥抗凝藥物的選擇

1、肝素誘導血小板降低癥抗凝藥品選擇Anticoagulant selection of heparin-induced thrombocytopenia 第1頁01肝素誘導血小板降低癥概念03HIT發(fā)生后抗凝藥品選擇02肝素誘導血小板降低癥診療04總結目 錄COMPANY第2頁第一部分The concept of heparin-induced thrombocytopenia肝素誘導血小板降低癥概念第3頁肝素誘導血小板降低癥概念肝素誘導血小板降低癥（heparin-induced thrombocytopenia ）是在 應用肝素類藥品過程中出現(xiàn)、由抗體介導肝素不良反應，臨床上以血小板計數(shù)降低

2、為主要表現(xiàn)，可引發(fā)靜、動脈血栓形成，嚴重者甚至造成死亡第4頁肝素誘導血小板降低癥概念HIT I型為良性過程發(fā)生率為10%20%通常發(fā)生在使用肝素后12d血小板計數(shù)普通不低于100 X109/L不會造成血栓或出血事件在不停用肝素類藥品情況下可自行恢復，不需要停藥和特殊處理HIT II型為免疫相關性血小板計數(shù)顯著降低、伴/不伴有嚴重血栓栓塞風險其中血栓形成及栓塞并發(fā)癥是造成HIT患者死亡和病殘主要原因HIT造成患者截肢及死亡百分比高達20%30%除非尤其說明，當前文件中、臨床上所指HIT是指HIT II型第5頁肝素誘導血小板降低癥流行病學因為診療伎倆不足，HIT確實切發(fā)生率尚不清楚肝素暴露人群中，

3、HIT混合抗體陽性率可達20%以上，但臨床HIT實際發(fā)生率很低國內(nèi)個案報道以普通肝素誘發(fā)HIT為主，少數(shù)為LMWH，其中僅有少數(shù)進行了HIT混合抗體檢測不一樣類型患者和肝素暴露情況下HIT發(fā)生率中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會. 肝素誘導血小板降低癥中國教授共識()J. 中華醫(yī)學雜志, (6).第6頁HIT以血小板計數(shù)降低，伴血栓形成（HIT with thrombosis，HITT）或不伴血栓形成（isolated HIT，孤立HIT）為主要臨床表現(xiàn)，少數(shù)患者可出現(xiàn)急性全身反應，HIT相關出血少見HIT臨床表現(xiàn)肝素誘導血小板降低癥臨床表現(xiàn)第7頁經(jīng)經(jīng)典HIT（60%）血小板計數(shù)

4、顯著降低發(fā)生于肝素給藥后510d（肝素給藥首日定為0d）速發(fā)型HIT（30%）血小板計數(shù)在接觸肝素后24h內(nèi)（最早數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)）快速降低，這類患者多于過去100d內(nèi)（尤其是30d內(nèi)）曾經(jīng)使用肝素類藥品遲發(fā)型HIT（10%）血小板數(shù)量顯著降低發(fā)生于停用肝素后3周之內(nèi)，可能與患者循環(huán)血液中連續(xù)存在高濃度HIT抗體相關60%30%10%肝素誘導血小板降低癥臨床表現(xiàn)第8頁第二部分Diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia肝素誘導血小板降低癥診療第9頁肝素誘導血小板降低癥診療總分小于 4 分，陰性率 97%-99%；總分 4-5 分，陽性率10%-20

5、%；總分 6-8 分，陽性率40%-80%Linkins L A, Dans A L, Moores L K, et al. Treatment and Prevention of Heparin-Induced Thrombocytopenia : Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice GuidelinesJ. Chest, , 141(2 Suppl):e495S.第1

6、0頁第三部分Anticoagulant selection of heparin-induced thrombocytopenia肝素誘導血小板降低癥抗凝藥品選擇第11頁肝素誘導血小板降低癥抗凝藥品選擇HIT治療初始治療階段維持治療階段阿加曲班比伐蘆定磺達肝癸鈉華法林NOAC孤立HIT患者假如不替換抗凝治療，單純停用肝素而未接收非肝素類抗凝藥品，30d內(nèi)血栓風險最少為17%，有可能高達55%中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會. 肝素誘導血小板降低癥中國教授共識()J. 中華醫(yī)學雜志, (6).第12頁肝素誘導血小板降低癥抗凝藥品選擇特點阿加曲班比伐蘆定磺達肝癸鈉作用機制直接凝血酶

7、抑制劑直接凝血酶抑制劑選擇性 Xa 因子抑制劑半衰期40 50 min25 min17 h去除路徑肝臟酶路徑80%，腎臟20%腎臟HIT獲批適應證HIT治療/PCIPCI/心外科手術否使用方法靜脈輸注靜脈輸注皮下注射監(jiān)測項目APTT、ACTAPTT、ACT抗凝血因子 Xa 活性影響INR+ + + +-免疫特點無與來匹蘆定及重組水蛭素抗體潛在交叉反應還未確立磺達肝癸鈉和HIT發(fā)生之間因果關系拮抗劑無無無胎盤透過不清楚不清楚微量血液透析去除率（%）202520中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會. 肝素誘導血小板降低癥中國教授共識()J. 中華醫(yī)學雜志, (6).第13頁肝素誘導血小

8、板降低癥抗凝藥品選擇82家中心入選2194例擬行急診PCIAMI患者，將其隨機分為比伐蘆定組（n=735）、肝素組（n=729）和肝素聯(lián)合替羅非班組（n=730），于PCI圍術期分別應用比伐蘆定、肝素及肝素+替羅非班行抗栓治療；隨訪一年，觀察并比較術后30天及1年時，各組患者療效終點及安全終點差異研究主要療效終點是術后30天NACE，次要終點是術后1年時NACE、術后30天及1年時主要不良心腦血管事件（MACCE）和任何出血事件（美國出血學術研究會BARC定義）；安全終點為術后30天及1年支架內(nèi)血栓（美國學術研究協(xié)會ARC確定或可能血栓）及術后30天血小板降低癥初始治療 比伐蘆定第14頁肝素誘

9、導血小板降低癥抗凝藥品選擇Han Y, Guo J, Zheng Y, et al. Bivalirudin vs heparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the BRIGHT randomized clinical trialJ. Journal of the American Medical Association, , 313(13):1336.第15頁肝素誘導血小板降低癥抗凝藥品選擇Han Y,

10、Guo J, Zheng Y, et al. Bivalirudin vs heparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the BRIGHT randomized clinical trialJ. Journal of the American Medical Association, , 313(13):1336.第16頁肝素誘導血小板降低癥抗凝藥品選擇Han Y, Guo J, Zheng Y, et a

11、l. Bivalirudin vs heparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the BRIGHT randomized clinical trialJ. Journal of the American Medical Association, , 313(13):1336.結論： 與肝素組、肝素聯(lián)合替羅非班組相比，AMI患者急診PCI圍術期應用比伐蘆定可顯著降低30天及1年時NACE發(fā)生率；顯著降低BAR

12、C 25型出血及血小板降低風險；缺血事件發(fā)生率無顯著差異第17頁ESCST段抬高型急性心肌梗死管理指南推薦對于HIT擬行直接PCI患者首選使用比伐蘆定（I，C）中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（）對于穩(wěn)定性冠心病HIT患者，PCI圍手術期抗凝提議選擇比伐蘆定（I，C） ESC心肌血運重建指南指出，對于有HIT病史患者，應用比伐蘆定抗凝是最好選擇提議： 急性或亞急性HIT患者需行PCI治療時提議首選比伐蘆定；既往有HIT病史，如HIT抗體連續(xù)陽性，需行心臟導管治療或PCI時也提議使用比伐蘆定； 急性或亞急性HIT患者需行緊急心臟手術時，推薦使用比伐蘆定。既往HIT病史患者如HIT抗體仍陽性，擬緊急行

13、心臟手術，也提議使用比伐蘆定肝素誘導血小板降低癥抗凝藥品選擇初始治療 比伐蘆定中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會. 肝素誘導血小板降低癥中國教授共識()J. 中華醫(yī)學雜志, (6).第18頁納入阿加曲班組 41 例無抗凝劑組 38 例初始治療 阿加曲班肝素誘導血小板降低癥抗凝藥品選擇第19頁阿加曲班組全部治療例次均按預期完成無抗凝劑組較預期提早結束治療，其中15 例次更換濾器或管路繼續(xù)治療阿加曲班組無抗凝劑組級凝血 10例次32例次級凝血2例次15例次級凝血0例次20例次初始治療 阿加曲班肝素誘導血小板降低癥抗凝藥品選擇盛曉華, 李軍輝, 范瑛,等. 阿加曲班抗凝法在伴有血小板降

14、低膿毒血癥患者行連續(xù)性腎臟替換治療中應用J. 中華臨床醫(yī)師雜志:電子版, , 9(23):9-13.第20頁肝素誘導血小板降低癥抗凝藥品選擇阿加曲班組全部治療例次均按預期完成無抗凝劑組較預期提早結束治療，其中15 例次更換濾器或管路繼續(xù)治療阿加曲班組無抗凝劑組級凝血 10例次32例次級凝血2例次15例次級凝血0例次20例次（14.7%）結論： 在伴有血小板降低膿毒血癥患者行CRRT 治療中采取阿加曲班抗凝方法安全有效第21頁術前及術后當日兩組患者血小板計數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)，術后第1天及第5天后肝素組血小板顯著低于阿加曲班組；術后兩組肝腎功效及凝血指標差異無統(tǒng)計學意義 結論： 心血

15、管外科術后常規(guī)使用阿加曲班行動靜脈沖洗抗凝對血小板數(shù)量影響小，可降低HIT發(fā)生，同時無出血風險肝素誘導血小板降低癥抗凝藥品選擇曹芳芳, 張海濤, 張永輝,等.心血管外科術后阿加曲班與肝素動靜脈沖洗抗凝效果比較J. 解放軍醫(yī)學雜志, , 43(6):518-522.第22頁磺達肝癸鈉腎功效不全時應依據(jù)CrCl調(diào)整劑量在妊娠合并急性或亞急性HIT患者提議使用磺達肝癸鈉既往HIT病史，合并血栓形成（與HIT無關），且CrCl20 ml/min 患者也可使用，直到成功向華法林過渡可作為比伐蘆定或阿加曲班向華法林轉(zhuǎn)換時過渡初始治療 磺達肝癸鈉維持治療 NOACNOAC僅見小型研究及病例報道NOAC（如達

16、比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等）用于HIT患者治療不但用藥方便，不需要檢測INR，而且是有效和安全在發(fā)生HIT人群中，利伐沙班可減輕HIT后血小板深入降低，并可降低血栓事件發(fā)生肝素誘導血小板降低癥抗凝藥品選擇第23頁磺達肝癸鈉腎功效不全時應依據(jù)CrCl調(diào)整劑量在妊娠合并急性或亞急性HIT患者提議使用磺達肝癸鈉既往HIT病史，合并血栓形成（與HIT無關），且CrCl20 ml/min 患者也可使用，直到成功向華法林過渡可作為比伐蘆定或阿加曲班向華法林轉(zhuǎn)換時過渡初始治療 磺達肝癸鈉維持治療 NOACNOAC僅見小型研究及病例報道NOAC（如達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等）用于

17、HIT患者治療不但用藥方便，不需要檢測INR，而且是有效和安全在發(fā)生HIT人群中，利伐沙班可減輕HIT后血小板深入降低，并可降低血栓事件發(fā)生肝素誘導血小板降低癥抗凝藥品選擇第24頁診療為HIT未服用華法林停用肝素類藥品，給予非肝素類抗凝藥血小板計數(shù)升高至150 x 109/L或恢復至基線水平聯(lián)用華法林重合最少5d停用非肝素類抗凝藥已服用華法林給予維生素K中和華法林維持治療 華法林注意： 1.華法林初始劑量 2.5-3.0 mg； 2.INR目標值為 2.0 3.0； 3.對于孤立HIT患者，提議應用非肝素類抗凝藥品最少1個月，而且血小板數(shù)量恢復并穩(wěn)定于基線水平；而HITT患者，提議抗凝治療最少

18、3個月肝素誘導血小板降低癥抗凝藥品選擇第25頁常規(guī)測定基礎INR水平病情穩(wěn)定、血小板計數(shù)150 X 109/L或恢復至基線過渡至華法林（起始劑量2.53.0mg/d）與比伐蘆定重合5d以上每日監(jiān)測，到達目標INRINR未達標INR達標，APTT40sINR達標，APTT40s繼續(xù)聯(lián)用，24h后復測繼續(xù)華法林治療4h后復測INR、APTT也可在轉(zhuǎn)換為華法林之前，先從比伐蘆定轉(zhuǎn)換為磺達肝癸鈉作為過渡（對INR影響?。┍确ヌJ定 華法林過渡 肝素誘導血小板降低癥抗凝藥品選擇第26頁第四部分Anticoagulant selection of heparin-induced thrombocytopenia總 結第27頁HIT患者一經(jīng)診療或者高度懷疑應馬上停用肝素，并接收非肝素類抗凝藥品治療HIT患者是血栓栓塞和出血事件高危人群，需加強抗凝與預防出血藥學監(jiān)護藥品選擇藥學監(jiān)護不提議常規(guī)預防性輸注血小板，以防止?jié)撛谘ㄋㄈL險臨床處理各種原因造成血小板降低癥和肝素暴露普遍存在，需防止過分診療臨床判斷總 結第28頁參考文件Linkins L A, Dans A L, Moores L K, et al. Treatment and Prevention of Heparin-Induced Thrombocytopenia : Antithrombotic Therapy and Pre