惡性腫瘤與血栓-馬軍2009csco課件

1、惡性腫瘤與血栓哈爾濱血液病腫瘤研究所 馬軍 靜脈血栓與惡性腫瘤 1865年Trousseau即報(bào)道靜脈血栓出現(xiàn)于惡性腫瘤無(wú)癥狀時(shí)。 1965年MD Anderson首先發(fā)現(xiàn)子宮頸癌術(shù)后發(fā)生PE。 1982年MD Anderson開(kāi)始應(yīng)用肝素預(yù)防惡性腫瘤術(shù)后及化療后DVT和PE。 惡性腫瘤1030%在疾病過(guò)程中發(fā)生各種類型血栓，腫瘤死因血栓占第二位。JAMA 2005 血栓是惡性腫瘤患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，以靜脈血栓為主，VTE發(fā)生率為2.74%12.10%，死亡率增加2-8倍。Martino MA,Gynecol Oncol 2005,98 PE和DVT發(fā)生率逐年上升，美國(guó)2007年統(tǒng)計(jì)上升了3倍,

2、日本2008年統(tǒng)計(jì)上升了3.5倍。惡性腫瘤患者的PE和DVT比非腫瘤人群高出6倍。 日本婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)1991 2007年十五年中子宮切除患者PE增加了6.5倍，DVT增加了3.5倍。而惡性腫瘤患者的PE發(fā)生率為7倍，高出良性疾病16倍。惡性腫瘤相關(guān)血栓栓塞類型血栓類型 比率%DVTPE 游離血栓V炎 4% 非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎 2% 門(mén)V血栓（PVT) 3% DIC 常見(jiàn)占90%抗癌藥物 鉑類、烷化劑、蒽環(huán) 類、紫杉類等細(xì)胞因子 GM-CSF，G-CSF，M-CSF，EPO, TPO 中心靜脈導(dǎo)管 由于金黃葡萄菌感染也易發(fā)生血栓。 病例，男，46歲，主要為低熱、咳血兩周。經(jīng)CT及支氣管鏡診

3、斷為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)。 給予健澤及順泊化療（GC方案）共進(jìn)行二個(gè)療程。停療后四天突然發(fā)生胸痛、呼吸困難。經(jīng)上呼吸機(jī)治療無(wú)效死亡。 進(jìn)行局部解剖 死因：肺靜脈栓塞。 腫瘤細(xì)胞表達(dá)組織因子促進(jìn)血栓形成。 腺癌細(xì)胞的顆粒凝血活酶部分產(chǎn)生促進(jìn)X因子活化而易產(chǎn)生血栓。 癌癥對(duì)凝血的影響組織因子的表達(dá)凝血機(jī)制通路激活凝血因子上調(diào)（因子、纖維蛋白原）血小板增多纖維蛋白溶解減弱增加內(nèi)皮的致血栓性減少生理抑制物下調(diào)凝血酶調(diào)節(jié)蛋白“高危”的定義VTE 危險(xiǎn)評(píng)分4 Points: 癌癥 3 (ICD codes) 曾患 VTE 3 (ICD codes) 易栓癥 3 (FV Leiden; ACLA) 大

4、手術(shù) 2 (60 minutes) 臥床 1 (bed rest order) 高齡 4 (70 years) 肥胖 1 (BMI29Kg/m2) HRT/OC 1 (order entry)Kuche N, et al. N Engl J Med,2005;352癌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的相互作用和血栓形成癌細(xì)胞 炎癥性細(xì)胞因子(TNF-,IL-1)血小板激活凝集TF-Fa-FXa活化血管內(nèi)皮細(xì)胞活化TNF-,IL-1白細(xì)胞堆積PARPAR纖維蛋白網(wǎng)凝血酶P-selectinIL-8vWF釋放PAR凝血酶和PAR活化癌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的相互作用和血栓形成補(bǔ)體，PAF，LT，IL-8白細(xì)胞活化堆積補(bǔ)體活

5、化凝血酶白三烯癌 CD11/CD18，VLA-4，SLX，L-selectinP-selectin，ICAM-1，ELAM-1，VCAM-1癌炎癥性細(xì)胞因子IL-1，TNF，IFN補(bǔ)體、活性酸素和微循環(huán)障礙游走血管內(nèi)皮細(xì)胞活化活化活性酶iNOS破壞血栓紅細(xì)胞破壞血紅素活性酸素血管新生增殖因子血小板活化血管新生抑制因子血液凝固系統(tǒng)和血管增生F2F1+2aa ATAT凝血酶凝血酶原 VEGF receptor 表達(dá) 血管生成素產(chǎn)生（內(nèi)皮細(xì)胞） VEGF游離 （血小板） 內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增強(qiáng) 血管平滑肌的PDGF，TGFb產(chǎn)生FibrinogenbFGF游離（內(nèi)皮細(xì)胞） PA，PAI游離（內(nèi)皮細(xì)胞）

6、 ProMMP2 活化 內(nèi)皮細(xì)胞的增殖 基質(zhì)、基底膜的分解Fibrin F1+2:prothrombin fragment 1+2，F(xiàn)2:prothrombin fragment 2，AT:antithrombin，aaAT:antianglogenic antithrombin(Thrombosis and Circulation Vol 13，p23，2005）凝血酶血液血管新生 Vol.18,No.10,2008Cancer cellMonocyte/MFibrin ClotDICDVTDIC/MOFMicrothrombi FormationMicrocirculationAT(Liv

7、er)T cellFibrin ClotECs damageFaFIL-6PAI-FXFXaFVFFaoxgen free radicalelastaseTMTFTFTFTMTFFXFaFFXaFVTFTFTFIL-1,TNFTFCancer cellTF TFTFTumor antigenImmunecomplexG-CSF,TNFTFTFECsPMN日本惡性腫瘤婦產(chǎn)外科手術(shù)和術(shù)后發(fā)生肺栓塞（PE)的頻率（日本20002004.4） 病例數(shù) （N） 發(fā)生病例數(shù) (N) 頻度 （%） 子宮體癌胰腺癌食道癌肺癌直腸癌胃癌大腸癌 1,421 78 745 102 305 1,251 1,243 6

8、8 3 24 3 5 16 6 4.79 3.85 3.22 2.94 1.64 1.28 0.48 最高 高 高 高 中 中 中 劉XX，女，43歲，卵巢癌，做卵巢及部分宮體切除，掃蕩盆腔淋巴結(jié)手術(shù)，術(shù)前血液學(xué)、凝血項(xiàng)及纖溶檢查正常。未進(jìn)行血栓預(yù)防治療。 術(shù)中順利，輸血400ml，血漿400ml，術(shù)后六小時(shí)清醒，在術(shù)后監(jiān)護(hù)室監(jiān)護(hù)，血壓、呼吸、心率、血?dú)?、血離子均正常，PT正常，APTT較對(duì)照縮短10”（12”），F(xiàn)DP724，蛋白C下降。 術(shù)后八小時(shí)病人突然出現(xiàn)煩躁不安，口渴，血壓40mmHg，心率160次/分，咳血,呼吸急促，血氧下降，立即給予上呼吸機(jī)、升壓藥、膠體，立即排胸片、CT、凝血

9、項(xiàng)，PT、APTT縮短。 診斷：肺栓塞？ 立即給予若寶思泰，肝素抗凝治療，病人未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，大約搶救30分鐘后死亡。病理：局部肺解剖診斷：肺栓塞所致心肺衰竭消化系統(tǒng)癌癥患者發(fā)生頻率（未預(yù)防治療） 文獻(xiàn)循證（%） 循證（%） 子宮體癌 食道癌 胃癌 4.62 3.22 1.11 6.2 0.16 胰腺癌 結(jié)腸癌 直腸癌 肝囊癌 肝臟癌 3.85 0.57 1.55 5.8 1.63 2.78 2.5 0.91 合計(jì) 1.50 1.53消化系統(tǒng)癌VTE主要病因血流滯留 長(zhǎng)期臥床（術(shù)后、再發(fā)時(shí)） 腹水所致血管壓迫血管內(nèi)皮細(xì)胞障礙 抗癌劑治療、放射線治療 血管新生抑制劑 手術(shù)、廓清操作 癌細(xì)胞所致血管內(nèi)皮

10、細(xì)胞的抗血栓性能低下凝血系統(tǒng)亢進(jìn) 術(shù)后的高凝狀態(tài) 癌細(xì)胞使血小板的激活 Tumor procoagulant (tissue factor 等） 細(xì)胞因子（-1，TNF，VEGF）各種惡性腫瘤患者VTE比例 患者特點(diǎn) 危險(xiǎn)評(píng)分子宮體癌 卵巢癌 胃癌 胰腺癌 2肺淋巴瘤 1睪丸癌 1血小板計(jì)數(shù)350109/L 1血紅蛋白11109/L 1體重指數(shù) 35Kg/m2 1Adapted from Khorana, et al. Blood 2008,111:4902-4907急性靜脈血栓栓塞（VTE） 深靜脈血栓(DVT) 肺 栓 塞 (PE)確診血栓形成的治療 腫瘤患者一旦發(fā)生血栓，其治療上與普通的

11、血栓治療相比存在以下特殊性： （1）惡性腫瘤并發(fā)血栓形成如果應(yīng)用溶栓治療，可能增加腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，需十分慎重； （2）惡性腫瘤病灶處易發(fā)生出血，如進(jìn)行抗凝治療，發(fā)生出血的可能性將增大，因此抗凝治療需加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)；（3）化療藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成損害，可能進(jìn)一步加劇血栓形成，因而腫瘤患者在治療原發(fā)病的同時(shí)也應(yīng)兼顧血栓的治療；（4）腫瘤患者呈持續(xù)性高凝狀態(tài)，血栓易復(fù)發(fā)，其抗凝治療需長(zhǎng)期維持。（1）上肢DVT：沒(méi)有抗凝治療禁忌證者，首先考慮抗凝治療，巨大DVT可考慮導(dǎo)管內(nèi)溶栓，如有抗凝治療禁忌證者，則應(yīng)解除禁忌證后或出現(xiàn)DVT進(jìn)展時(shí)進(jìn)行溶栓治療，并應(yīng)重新評(píng)估抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和利益。（2）小

12、腿DVT:無(wú)抗凝治療禁忌證者，抗凝治療；有抗凝治療禁忌證者，根據(jù)DVT發(fā)生1周內(nèi)的進(jìn)展情況，無(wú)進(jìn)展者，可繼續(xù)觀察，有進(jìn)展者如不存在抗凝治療禁忌證，應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，有進(jìn)展者而又存在抗凝治療禁忌證的，則要考慮放置下腔靜脈濾器（C）。（3）上腔靜脈和（或）盆腔、髂、下腔靜脈和（或）腘、股靜脈：無(wú)抗凝治療禁忌證者，進(jìn)行抗凝治療，巨大DVT可應(yīng)用導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療；有抗凝治療禁忌證者，應(yīng)積極放置下腔靜脈濾器（C），而后，如抗凝治療禁忌證消除，應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，如抗凝治療禁忌證持續(xù)存在，再根據(jù)臨床狀況判斷進(jìn)一步治療。VTE治療指南 （AHS 2008年12月） 起始治療 皮下注射肝素 逐與VK拮抗劑重疊 再過(guò)渡

13、到二級(jí)預(yù)防治療 通常需治療3-12個(gè)月。 低分子量肝素未級(jí)分肝素磺達(dá)肝癸鈉（安卓）NCCN2008年指南推薦的腫瘤并發(fā)血栓的藥物及治療方法用法 安法明(dalteparin) 依諾肝素（enoxaparine) 亭扎肝素（tinzaparin) 普通肝素 （unfractionated heparin) 戊聚糖鈉（foudaparinux)每12h1次，100U/kg，皮下注射每12h1次，1mg/kg，皮下注射175U/(kgh)，皮下注射首劑量80U/kg，以后為18U/(kgh)，皮下注射5mg/d(100kg體重），皮下注射VTE抗凝治療的監(jiān)測(cè) （1）應(yīng)用普通肝素時(shí)：血小板計(jì)數(shù)5010

14、9/L時(shí)需停用肝素或輸注血小板；抗凝血酶活性（AT:A)測(cè)定維持AT:A在80%以上。（2）應(yīng)用LMWHs時(shí)：APTT、PT、抗凝血酶復(fù)合物（TAT）等試驗(yàn)與LMWH的劑量、臨床療效和血栓形成之間均無(wú)明顯相關(guān)性，一般無(wú)需進(jìn)行監(jiān)測(cè)；可監(jiān)測(cè)hep test、抗因子X(jué)a活性。（3）華法林治療監(jiān)測(cè)方案：維持NR在2.03.0，第13天應(yīng)每日監(jiān)測(cè)至NR達(dá)治療范圍，應(yīng)用第1周時(shí)每周應(yīng)監(jiān)測(cè)3次，第2周時(shí)每周監(jiān)測(cè)2次；至華法林治療第3周后，應(yīng)每周監(jiān)測(cè)1次，共4周；以后再改為每2周1次，共2個(gè)月，最后維持每個(gè)月監(jiān)測(cè)1次即可。新的抗凝血藥的藥代動(dòng)力學(xué)特性 藥 物 代 謝 半衰期 劑 量 監(jiān) 測(cè) 阿加曲班 100%

15、 肝 45min 0.75g/kg/min 1.5-3 .baselinePTT 比伐盧定 75% 蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5 .baselinePTT 25% 腎水解 0.125mg/kg/hr磺達(dá)肝癸鈉 100% 腎 18hrs 0.1mg/kg once daily 0.5-1mg/L 4hours post-dose 不同腫瘤或不同治療方式的血栓發(fā)生率血栓發(fā)生率（%）惡性腦膜瘤（n=75） 24.0宮頸癌（n=75） （DDP+EPO+放療） 22.6前列腺癌（n=30） 17.0宮頸癌（n=53） （DDP+EPO+放療） 13.0卵巢癌（n=

16、47） 10.6生殖細(xì)胞腫瘤（n=179） 8.4非霍奇金淋巴瘤（n=93） 6.6霍奇金?。╪=177) 6.0肺癌（n=537） 4.4宮頸癌（n=72） （DDP+放療） 2.7 注：上述腫瘤患者皆為接受化療者最常見(jiàn)的血栓及其診斷的實(shí)驗(yàn)室研究 血 栓 實(shí) 驗(yàn)一線檢查 因子Leiden 突變 PCR或凝血試驗(yàn)篩查 凝血酶原突變20210 PCR 抗凝血酶缺乏癥 顯色或凝血試驗(yàn) 蛋白C缺乏 顯色或凝血試驗(yàn) 蛋白S缺乏 凝血試驗(yàn)或游離和總蛋白 S抗原的免疫吸附試驗(yàn) 高同型半胱氨酸血癥 空腹同型半胱氨酸 高脂蛋白（a） 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) 抗磷脂抗體 磷脂為基礎(chǔ)的凝血試驗(yàn)，（PTT、DRVVT 或

17、者Staclot LA） 使用外源性磷脂驗(yàn)證試驗(yàn)的抗體酶聯(lián)免疫 吸附試驗(yàn)法檢測(cè)針對(duì)心臟和2糖蛋白的IgG 及IgM 因子增高 一步凝血試驗(yàn)，顯色法二線檢查* 纖維蛋白原異常血癥 凝血試驗(yàn)（Clauss法），免疫監(jiān)測(cè)，凝血酶時(shí)間 因子、增高 一步凝血試驗(yàn)*如果高度懷疑易栓癥且一線檢查正常 癌癥手術(shù)患者治療計(jì)劃 高齡女性患者進(jìn)行骨盆內(nèi)手術(shù)后易發(fā)生血栓。肝素在癌癥術(shù)后預(yù)防血栓治療發(fā)生PE減少。低分子肝素和肝素預(yù)防同樣有預(yù)防血栓的作用。 子宮體癌及卵巢癌患者術(shù)前及術(shù)后可應(yīng)用肝素一日三次或一日二次，兩者無(wú)差別。 一般癌癥外科手術(shù)可給予低分子肝素5000單位，一日一次即可以。2500單位也有效。婦科領(lǐng)域靜

18、脈血栓癥預(yù)防指南 婦產(chǎn)科領(lǐng)域 預(yù)防法低危險(xiǎn)度30分以內(nèi)的小手術(shù)早期離床、積極活動(dòng)中危險(xiǎn)度激素療法中患者良性疾患手術(shù)（開(kāi)腹，腹腔鏡）彈力襪（ES)間歇性空氣壓迫法 （IPC）高危險(xiǎn)度骨盆內(nèi)惡性腫瘤根治術(shù)靜脈血栓塞栓癥或者既往有血栓性因素的良性疾患手術(shù)肝素或低分子肝素 （LDH)最高危險(xiǎn)度靜脈血栓栓塞癥血栓性因素的惡性腫瘤手術(shù)IPC+LDH或ES+LDH關(guān)于日本癥狀性肺塞栓癥致死性肺塞栓癥的頻度（未預(yù)防治療）癥狀性肺塞栓癥 （%） 致死性肺塞栓癥 （%）婦產(chǎn)科領(lǐng)域胸部外科領(lǐng)域腹部外科領(lǐng)域胸腹部外科領(lǐng)域 3.72 1.15 0.32 0.18 1.1 0.34 0.03 0.07惡性腫瘤化療后預(yù)防VTE指南腦、脊髓手術(shù)和出血有活動(dòng)性出血血小板減少（50109/L）血小板功能低下近期大手術(shù)（有出血可能）凝血障礙硬膜外麻醉N