干細胞移植治療急性心肌梗死-問題與現(xiàn)狀課件

1、干細胞移植治療急性心肌梗死 問題與現(xiàn)狀遼寧省人民醫(yī)院李占全概述移植的途徑與方法干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床應(yīng)用問題與爭鳴遼寧省人民醫(yī)院概述遼寧省人民醫(yī)院急性心肌梗死（AMI）是嚴重威脅人類健康的心血管疾病，AMI后慢性心力衰竭患者的遠期生存率低，預(yù)后差。 AMI目前治療手段包括藥物、 冠狀動脈介入治療(PCI)、冠狀動脈旁路手術(shù) (CABG等;但上述手段均難以從根本上恢復(fù)心肌細胞數(shù)量， 改善心臟舒縮功能。概述尋求新的治療急性心肌梗死的 方法成為主要課題遼寧省人民醫(yī)院概述干細胞是一類具有自我更新和分化潛能的細胞，是存在于胚胎和成體中的一類特殊細胞,它能長期地自我更新,在特定的條

2、件下具有分化形成多種終末細胞的能力,不同來源的干細胞分化潛能各異。遼寧省人民醫(yī)院AMI時外周血中的干細胞和干細胞因子增加，預(yù)示它們可能參與心肌梗死的自然修復(fù)過程。干細胞移植技術(shù)可能成為治療心肌缺血壞死的有效措施。概述干細胞移植為心肌梗死的治療開辟了一條嶄新的途徑。遼寧省人民醫(yī)院1994Science報道了心房腫瘤細胞株來源心肌細胞移植治療心肌梗死動物實驗 2001Nature發(fā)表了首次細胞移植臨床應(yīng)用報告Orlic D,Kajstura J,Chimentis, et al. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium.Nature. 2

3、001 Apr 5;410(6829):701-5. 2004心臟干細胞移植中的第一個臨床隨機試驗 Mathur A,Martin JF, et al.Stem cells and repair of the heart.Lancet. 2004 Jul 10-16;364(9429):183-92. Review. 概述遼寧省人民醫(yī)院在心梗后的起初48小時內(nèi)為損傷修復(fù)前期，此時植入心臟的干細胞很可能僅參與到炎癥 反應(yīng)之中，而不參與形成心肌和血管；梗死3-7天左右在壞死心肌周邊才有大量粘附分子、趨化因子和細胞基質(zhì)因子，這是干細胞歸巢的必要條件；此時周邊還出現(xiàn)豐富的“mother vessel”

4、毛血管網(wǎng)，有利于干細胞歸巢到壞死組織；血管內(nèi)皮生長因子在心梗7天后到達頂峰至28天后一個完整的具有肌性細胞的血管形成，不利于干細胞從血管中移出； 現(xiàn)有資料表明最佳時機在AMI后約1-2周較好概述移植時機的選擇 遼寧省人民醫(yī)院移植的途徑與方法遼寧省人民醫(yī)院“全身給藥”的方法，靶向性差，干細胞不能有效定植在缺血心肌部位，臨床應(yīng)用價值有限 冠脈內(nèi)移植靜脈移植目前臨床移植中最常用的方法，不適合體積較大的細胞 ，干細胞需穿越血管壁分布到心肌組織 心外膜移植 細胞注射到心肌梗死的邊緣區(qū)和/或瘢痕區(qū)，定位性較好。有創(chuàng)性操作。 心內(nèi)膜移植 心肌電機械描記確定缺血部位，攜帶注射針的導(dǎo)管，將干細胞注射到心肌內(nèi)。冠

5、狀靜脈移植 血管內(nèi)超聲導(dǎo)引的導(dǎo)管輔助下，由冠狀靜脈將干細胞注射入心肌內(nèi) 移植的途徑與方法遼寧省人民醫(yī)院移植的途徑與方法遼寧省人民醫(yī)院經(jīng)靜脈途徑優(yōu)點簡單易行，節(jié)省費用，患者容易接受。缺點回輸干細胞全身彌散到其它器官，導(dǎo)致心肌內(nèi)干細胞濃度下降，和干細胞歸巢減少；骨骼肌、心肌細胞類的大細胞可能在其他器官的脈管系統(tǒng)形成微血栓。移植的途徑與方法A Double-Blind, Randomized, Placebo Controlled Clinical Trial of Allogeneic Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Patients wit

6、h Acute Myocardial Infarction N=60 pts, intravenous Joshua M.Hare ACC 2007遼寧省人民醫(yī)院原位移植方法：采用細胞生長因子（如G-CSF、GM-CSF等）動員骨髓干細胞進入外周血、促進其歸巢、分化為心肌組織。有人稱之為“自我移植”或“原位移植”的移植技術(shù)。移植的途徑與方法The use of biomaterials for in situ cardiac tissue engineering is being appreciated as either a stand-alone acellular solution fo

7、r cardiac repair or a hybrid therapy used in combination with cells or therapeutic agents. JACC 2006 September 5FIRSTLINE-AMI Circulation. 2005,11， Ince H(Germany )遼寧省人民醫(yī)院干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床應(yīng)用 遼寧省人民醫(yī)院 MAGIC ： 2004 Lancet , Kang HJ , PBSCs移植；隨機入選 27例 AMI：PBSCs移植組 (n=10) , G-CSF 動員組 (n=10) , 對照組 (

8、n=7) ；6 個月隨訪：(PBSCs移植) 運動耐力： 450 s 578 s, p=0.004 , 灌注缺損： 11.6% 5.3%, p=0.020, LVEF: 48.7% 55.1%, p=0.005；支架內(nèi)再狹窄?干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床應(yīng)用遼寧省人民醫(yī)院 BOOST test： 2004 Lancet, Wollert KC, 心臟干細胞移植中的第一個隨機試驗 60 例ST抬高的AMI 患者， BMS 組(n=30), 對照組 (n=30) ； 6 個月隨訪： LVEF 對照組： 0.7% BMS 組：6.7% (P=0.0026) 干細胞用于治療急性心肌梗

9、死的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床應(yīng)用遼寧省人民醫(yī)院REPARIAMI test:（AHA2005）：Volker Schachinger（Germany） 隨機， 雙盲， 多中心試驗；17個中心 204例 AMI ： 祖細胞組， 對照組；4個月隨訪 EF 改善和臨床事件 ： 組別 所有患者EF49% 治療 5day患者干細胞組5.57.54.04.57.0對照組32.53.73.91.9P0.0140.0020.810.620.004死亡再次AMICHF 住院再血管化 20019 2 5 2 28干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床應(yīng)用遼寧省人民醫(yī)院 FIRSTLINE-AMI:(Circul

10、ation. 2005,11)， Ince H(Germany ) 55 ST段抬高的AMI： G-CSF 動員組 (N=25 )， 對照組 (N=20)； 4 個月隨訪（ G-CSF組相比對照組）: 多巴酚丁胺應(yīng)激WMSI : 1.35 (P0.001), 靜息 WMSI ： 1.41 (P0.001), LVED 內(nèi)徑： 55mm (P0.002), EF : 54% (P0.001) .干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床應(yīng)用遼寧省人民醫(yī)院Lancet 2006: (Stefan.Janssens，比利時 )： 一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究67 例 AMI患者： BMSC 組

11、(n=33) 安慰劑組(n=34)；4 個月隨訪：LVEF 改變： 對照組 BMSC組 46.9% 49.1% 48.5% 51.8%, ( p=0.36). BMSC移植組：梗死面積 ( p=0.036)；BMSC 移植并沒有改善左室功能的恢復(fù)， 但可能有助于減輕梗后重構(gòu)。干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床應(yīng)用遼寧省人民醫(yī)院國內(nèi)干細胞移植概況陳紹良 (Am J Cardiol. 2004) 69例 BMS葛均波(Chin Med J Engl. 2005) 20例 BMS李占全 (Int J Cardiol. 2007) 58例 PBSCs ASTAMI test (AHA200

12、5) ：Ketil Lunde (Norway), 一項隨機對照前瞻性試驗 100 例前壁 STEMI： BMSCs 組( n = 50) 對照組 ( n = 50)；6個月隨訪；SPECT、超聲心動圖和MRI 來評價左室功能： LVEF, 梗死面積和ESV 沒有顯著差異， 如果有，只是對照組MRI 測定的EF值有更好的趨勢。干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床應(yīng)用遼寧省人民醫(yī)院 ( REVIVAL-2) : JAMA (2006,March) : Dietlind (德國) 一個隨機、雙盲、安慰劑對照試驗114 ST段抬高的 AMI： G-CSF 動員組 (n=56), 安慰劑對照

13、組 (n=58)； 4到 6 個月隨訪： G-CSF 組 vs 安慰劑組： 左室梗死面積： 6.2% 4.9% (P = 0.56) LVEF： 0.5% 2.0% (P =0 .14) 支架內(nèi)再狹窄： 19 17 (P = 0.79)； G-CSF 可動員干細胞； 不能改善 LVEF 和梗死面積。干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床應(yīng)用遼寧省人民醫(yī)院研究者細胞類型 心功能2002Strauer BEBMCs +2004Chen SLBMCs+2004Wollert KCBMCs+2005Ruan WBMCs+2005Volker SchachingerBMCs+2005Ketil

14、LundeBMCs_2006Stefan.JanssensBMCs_2005Bartunek JCD133+ +2004Kang HJPBSCs +2006Li zhanquanPBSCs +2004Schachinger VBMCs; PBSCs +2005Katritsis DGBMCs; PBSCs +2004Dobert NBMCs; PBSCs + 2005Suarez de Lezo JG-CSF動員+ 2005Ince HG-CSF動員 + 2004Kang HJG-CSF 動員 _ 2006Dietlind ZohlnhferG-CSF動員 _干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)

15、學(xué)證據(jù)與臨床應(yīng)用遼寧省人民醫(yī)院遼寧省人民醫(yī)院遼寧省人民醫(yī)院能做什么？應(yīng)該做什么？問題與爭鳴遼寧省人民醫(yī)院 問題1Nature和Cardiovasc Res均報道骨髓造血干細 胞（HSCs）不能轉(zhuǎn)分化為心肌細胞. 這些結(jié)果引起了醫(yī)學(xué)界的巨大震動. 干細胞是否能夠分化為心肌細胞問題與爭鳴遼寧省人民醫(yī)院問題2有不同的研究結(jié)果出現(xiàn)，有部分陰性的結(jié)果ASTAMI test (AHA2005) ：Ketil Lunde (Norway),( REVIVAL-2) : JAMA (2006,March) : Dietlind (德國)問題與爭鳴有效性問題遼寧省人民醫(yī)院移植后的心律失常；移植后的支架內(nèi)再狹窄；

16、移植中的微循環(huán)栓塞；移植中的心律失常、低血壓;外周血干細胞動員、分離和經(jīng)冠脈回輸時的副作用。 安全性問題問題與爭鳴問題3遼寧省人民醫(yī)院干細胞橫向分化的調(diào)控機制哪種或哪幾種移植途徑是安全有效的？各自的適應(yīng)癥干細胞移植治療的時機的選擇療效的評價方法移植細胞的數(shù)量臨床標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用移植細胞的種類的選擇問題與爭鳴其它問題問題4遼寧省人民醫(yī)院臨床試驗中有確的證據(jù)因其它原因死亡而尸檢的病理報告 表明移植的骨髓干細胞轉(zhuǎn)分化成了新生心肌細胞 ；胚胎干細胞目前尚不能進入臨床試驗；骨髓干細胞以“雞尾酒”形式可能更為妥當(dāng)，但不排除尋找能 夠向心肌及血管細胞多向分化的單個干細胞亞群（如SP細胞 及骨髓多能干細胞）； Sc

17、ience評論員 觀點之 1遼寧省人民醫(yī)院骨骼肌干細胞由于引發(fā)心律失常，常需種植埋藏式除顫起搏 器才能進行；用粒細胞集落刺激因子動員骨髓干細胞的臨床試驗，由于其 引發(fā)炎癥及冠脈血管內(nèi)再狹窄而停止 (Kang HJ等);因此，人們在探索干細胞治療心血管疾病的征途上應(yīng)謹慎， 特別是臨床試驗，但不應(yīng)停滯不前。 Science評論員觀點之2遼寧省人民醫(yī)院展 望遼寧省人民醫(yī)院移植細胞種類及數(shù)量移植途徑移植時間窗最佳受體更大樣本的臨床隨機、雙盲、安慰劑對照更關(guān)注臨床終點的研究和臨床應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)化未來的研究干細胞移植治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征遼寧省人民醫(yī)院無論是在生理還是病理情況下，心肌細胞均在不斷更新，只 不過更新的比例非常少，更新速度十分緩慢。雖然有報道認為骨髓造血干細胞不能分化為心肌細胞；但是，包