藥物設(shè)計(jì)原理和方法(2)課件

1、拼合原理 Combination principles 拼合原理：將兩種藥物的結(jié)構(gòu)或藥效團(tuán)拼合在一個(gè)分子內(nèi)，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減小各自相應(yīng)的毒副作用；或使兩者取長(zhǎng)補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同地完成治療作用。一般說來，通過拼合原理得到的多數(shù)藥物都是前藥。2.2.1： 阿斯匹林-對(duì)乙酰氨基酚的拼合：2.2.2： 雙氯芬酸-對(duì)乙酰氨基酚的拼合2.2.3： 雷尼替丁-枸椽酸鉍的拼合J Med Chem, 2002, 45(7):1402-1411.2.2.5：COX/5-LOX雙重抑制劑AA的兩條代謝途徑之間存在一定的平衡關(guān)系，COX代謝途徑一旦受阻，AA可更多地進(jìn)入5-L

2、OX代謝途徑，代償性使5-LOX活性增高，致使LTs生成量增加；反之亦然。結(jié)果均導(dǎo)致炎癥的進(jìn)一步發(fā)展。因此開發(fā)COX和5-LOX的雙重抑制劑是降低NSAIDs的GI等副作用的另一條更為有效的途徑 。 5-LOXCOX修飾通式:Bioorg Med Chem Lett, 1992, 2 : 1655-1660.傳統(tǒng)NSAIDs與5-LOX抑制劑活性基團(tuán)拼合:Bioorg Med Chem Lett, 1999, 9 (7): 979-984.COX IC50 = 4.2M5-LOX IC50=1.75M COX-2抑制劑與5-LOX抑制劑活性基團(tuán)拼合:2.2.6： NO供體型藥物Furchgot

3、t R Ignarro JI Murad F 杰出貢獻(xiàn)：揭示了硝酸甘油、硝酸異戊酯等治療心絞痛的作用機(jī)制：由一氧化氮（nitric oxide，NO）作為信號(hào)分子介導(dǎo)產(chǎn)生，進(jìn)而揭示NO在生理活動(dòng)中扮演重要角色。這一發(fā)現(xiàn)引起了眾多科學(xué)家的廣泛關(guān)注，并引發(fā)了研究NO的熱潮，1992年NO被Science評(píng)為明星分子。此外,另2名NO研究的開拓者被選為美國(guó)科學(xué)院院士。 NO參與體內(nèi)多種生理功能的調(diào)節(jié)：擴(kuò)張血管，調(diào)節(jié)血壓，影響血管生長(zhǎng)，同時(shí)它可參與心臟功能的調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的功能，充當(dāng)信息分子完成高級(jí)生命活動(dòng)等功能。NO-NSAIDsNO-NSAIDs一般的設(shè)計(jì)思想 NO參與體內(nèi)多種生理功能的調(diào)節(jié)：

4、擴(kuò)張血管，調(diào)節(jié)血壓，影響血管生長(zhǎng)，同時(shí)它可參與心臟功能的調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的功能，充當(dāng)信息分子完成高級(jí)生命活動(dòng)等功能。2.2.6.1 NO-Flurbiprofen：服用Flurbiprofen一小時(shí)后胃粘膜血管直徑收縮6.7，而NO-Flurbiprofen能使之?dāng)U張16.6，從而有效地保持胃粘膜的血流量。目前后者正處于II期臨床研究。Drugs Fut, 1999, 24(8): 858Drugs Fut, 2001, 26 (8): 801-8022.2.6.2 NO-Dichlofenic：本課題組李瑞文等人將DC與不同取代的Furoxan偶聯(lián), 合成了一類新型的NO-DC。發(fā)現(xiàn)一些化

5、合物的抗炎鎮(zhèn)痛活性與DC相當(dāng)，所有活性化合物的GI副作用均明顯小于DC。李瑞文, 等. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2001, 36(11): 821李瑞文, 等. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2002, 37(1): 27王未東，等. 中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，34(1): 132.2.6.3 NO-Dichlofenic：本課題組王未東等人將DC與不同連接基團(tuán)與硝酸酯偶聯(lián), 合成了一類新型的NO-DC。2.2.6.5 NO-取代的對(duì)甲磺酰基苯丙烯酸酯本課題組敖桂珍等人合成了一系列NO供體型-取代的對(duì)甲磺?；奖┧狨ヮ惢衔铮渲腥缦聝蓚€(gè)化合物具有良好的抗炎活性和較低的GI副作用。中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2004, 35(

6、3): 200-2042.2.6.6 NO-Captopril：基于NO具有擴(kuò)張血管作用，人們將NO 供體與降壓藥拼合 如：將血管緊張素 I 轉(zhuǎn)化酶抑制劑Captopril修飾成亞硝基硫醇（ S-nitrocapto pril ），后者可以體內(nèi)分解釋出NO，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其擴(kuò)張血管降壓作用優(yōu)于前者。更為有趣的是, 研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇的細(xì)胞毒性能被S-nitrosocaptopril所提高。這主要是由于NO進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而增加紫杉醇的內(nèi)流量來調(diào)節(jié)。但不能排除NO誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。將5-氟尿嘧啶（5-FU）與NONOate偶連得到NO-5-FU偶連物，細(xì)胞毒性試驗(yàn)顯示：偶連物抑制DU145和HeLa腫瘤細(xì)胞

7、株的半數(shù)有效劑量（ID50）值比5-FU低2-4倍。研究還發(fā)現(xiàn)，提前給予NO-5-FU 30分鐘后，能將順鉑的細(xì)胞毒性高約60倍。提示抗癌藥物與NO之間存在著相互協(xié)調(diào)作用。 2.2.6.8 NCX-4016 研究發(fā)現(xiàn)，NO-NSAIDs的抗癌活性比原藥NSAIDs強(qiáng)106000倍。且臨床數(shù)據(jù)證明，NO-NSAIDs是一類相當(dāng)安全的藥物。NCX-4016是一個(gè)NO-Aspirin。體外研究發(fā)現(xiàn)， NCX-4016抑制直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)的活性強(qiáng)于Aspirin 2500-5000倍。小鼠試驗(yàn)也證實(shí)NCX-4016具有強(qiáng)效的抑制腸道血管生長(zhǎng)。在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí)，還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并能抑制腫瘤轉(zhuǎn)

8、移。盡管目前尚不清楚釋放NO的機(jī)制。Gastroenterology，2003，124：6002.2.6.9 NO-Oleanolic Acid：本課題組陳莉等人基于OA具有肝靶向性，用于治療慢性肝炎、肝硬化和肝腫瘤的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成新型的NO-OA衍生物。Target Compounds I1- I7 Target Compounds 1- 9Target Compounds 1- 12Target Compounds 1- 9Target Compounds 1- 28Target Compounds 1- 26Target Compounds 1- 4Target Compounds 1- 5Fig. 6 NOrelease of some target compounds Fig.7 Fig.8 Further NO release assay indicated that ZCVI4 released much more NO in cancer cell than in human liver cell. The results mentioned above have been patented, and intensive studies are in progress. Fig.2 Fig.3ZC4 was the most potent