19.-藥物制劑技術(shù).第十九章-藥物制劑的新劑型-第1節(jié)-緩控釋制劑

1、最新資料推薦 / 1519.-藥物制劑技術(shù).第十九章-藥物制劑的新劑型-第 1節(jié)-緩控釋制劑第十九章藥物制劑的新劑型 第一節(jié)緩釋制劑與控釋制劑 第二節(jié) 經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 第三節(jié) 靶向制劑 第一節(jié) 緩釋制劑與 控釋制劑 一、緩釋、控釋制劑的含義與特點(diǎn) 定義：緩釋制劑：指用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作用的制劑。O控釋制劑：指藥物能在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。O藥典中給出的定義緩釋制劑：口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求 緩慢地非恒速釋放藥物，具 與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加

2、患者的順應(yīng)性或療效 的制劑。O藥典中給出的定義控釋制劑：口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求 緩慢地恒速或接近恒速釋放藥 物，具與相應(yīng)的普通制劑比較 ，給藥頻率比普通制劑至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑。 O控釋藥物與緩釋藥物的比較 )1) 控釋藥物與緩釋藥物不 同：緩釋藥物藥釋速率主要符合一級(jí)速率?？蒯屗幬锼庒屗俾手饕狭慵?jí)方程。)2)二種藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝排泄平衡及影響因素的假 設(shè)條件不同?？蒯寗┬透鼑?yán)格，更全面地針對(duì)體內(nèi)諸多影響因素，故更符合藥 物充分利用規(guī)律?？蒯屗幬锱c緩釋藥物的比較 )3)主要目標(biāo)： 緩釋制劑是延緩釋放，而不包括使難溶

3、藥物釋放加快 ?？刂浦苿┦强刂扑幬镝尫潘俾?，包括使難溶藥物釋放加快。4 4)藥釋精度：緩釋制劑對(duì)血藥濃度和有效持續(xù)時(shí)間要求不嚴(yán)，比普通制劑稍好，為控釋制劑的過渡產(chǎn)物。控制制劑需嚴(yán)格控制血藥濃度和有效持續(xù)時(shí)間，屬精密給藥系統(tǒng)，血藥受給藥系統(tǒng)控制，而不受吸收過程控制?？蒯屗幬锱c緩釋藥物的比較 )5)藥釋類型：緩釋制劑包括藥劑廣，多為不溶解骨架制劑和混雜基質(zhì)溶解或蝕解型制 劑?？刂浦苿?duì)藥劑要求嚴(yán)格，主要為均勻基質(zhì)全分散控制溶解 型制劑和膜控釋，滲透壓控釋。）6）臨床效果：緩釋制劑的臨床療效低，有效持續(xù)時(shí)間較控釋制劑短且不穩(wěn)定，不良反應(yīng)較大。控制制劑的臨床療效高，有效持續(xù)時(shí)間長且穩(wěn)定，不良反應(yīng) 較小

4、。緩釋、控釋制劑具有以下特點(diǎn)：.1.減少半衰期短的藥物的服藥次數(shù).2.降低藥物的毒副作用.3.可減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效緩釋、控釋制劑并不是所有藥物都適合，如劑量很大（ g lg ）、半衰期很短（ l l小時(shí)）、半衰期很長（ 24小時(shí)）、不能在小腸 下端有效吸收的藥物，一般情況下，不適于制成口服緩釋制劑。緩釋、控釋制劑不利的方面：在臨床應(yīng)用中對(duì)劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如果遇到某種特殊 情況（如出現(xiàn)較大副反應(yīng)），往往不能立刻停止治療。有些國家 增加緩釋制劑品種的規(guī)格，可緩解這種缺點(diǎn)，如硝苯地平有20、30、40、60mg等規(guī)格；緩釋制劑往往是基于健康人群的平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)而設(shè)計(jì)

5、， 當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動(dòng)力學(xué) 特性有所改變時(shí)，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；緩釋、控釋制劑所 涉及的設(shè)備和工藝費(fèi)用較常規(guī)制劑貴 。二、緩控釋制劑的設(shè)計(jì) 1.藥物的選擇2.設(shè)計(jì)的要求3.緩控釋材料的選擇CPU 12 1.藥物的選擇緩釋、控釋制劑一 般適用于半衰期短的藥物（tt1 1/2 2 為2 28 8小時(shí)）。半衰期小于1 1小時(shí)或大于12小時(shí)的藥物，一般不宜制成 緩釋、控釋制劑。其他如劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩釋或控釋制劑?？股仡愃幬铮捎谄淇咕Ч蕾囉诜鍧舛?，故一般不 宜制成普通緩釋、控釋制劑。設(shè)計(jì)的要求 （1 1 ）生物利用度（b

6、ioavailability ）：緩釋、控釋制劑的相對(duì)生物利用度一般應(yīng)在普通制劑80 %120 %的范圍內(nèi)。（2 2 ）峰濃度與谷濃度之比：緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑，也 可用波動(dòng)百分?jǐn)?shù)表示。設(shè)計(jì)的要求 （3 3 ）劑量的計(jì)算 關(guān)于緩釋、控釋制劑的 劑量，一般根據(jù)普通制劑的用法和劑量，例如某藥普通制劑，每日2 2次，每次20mg ,若改為緩釋、控釋制劑，可以每日11次，每 次 40mg。這是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)考慮，也可采用藥物動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算， 但涉及因素很多，如人種等因素。緩控釋材料的選擇骨架型阻滯材料包衣阻滯材料增稠劑水溶性高分子材料不溶性高分子材料腸溶性高分子材料溶蝕性

7、骨架材料親水凝膠骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蠟、巴西 棕楣鈉 明膠、PVP CMC PVACAP Eurdragit L、S HPMCP HPMCAS EC EC EVA 聚甲基丙烯酸酯 MG CMCNaHPMCPVP Carbopol、 Chitosan其它 增塑劑、致孔劑 三、緩控釋制劑的分類1.包衣型 緩控釋制劑2.骨架型緩控釋制劑3.滲透泵緩控釋制劑1.包 衣型緩控釋制劑包衣型緩控釋制劑是指用一種或幾種包衣材料對(duì)藥物顆粒、小丸和片劑 的表面進(jìn)行包衣，使 藥物以恒定的或接 近恒定的速率 通過包衣膜釋放出來，達(dá)到緩控釋目的。如顆粒包上不同厚度、不同釋藥性能的包衣材料 ，再制成 片劑。未包

8、衣顆粒迅速釋藥，達(dá)到血藥濃度包衣顆粒按要求緩慢 釋藥，維持血藥濃度1.包衣型緩控釋制劑 包衣型緩控釋制劑 根據(jù)衣料性質(zhì)可分為：（1 1 ）蠟質(zhì)包衣材料（2 2 ）微孔包衣材料（3 3 ）胃溶性包衣材料 （4 4 ）腸溶性包衣材料 1.包衣型緩控釋制劑 （1 1 ）蠟質(zhì)包衣材料常用：鯨蠟、硬脂酸、氫化植物油和巴西棕楣蠟等 。主要用于 各種含藥顆?；蛐⊥?，以不同程度的包衣來獲得不 同的釋藥速率。將顆粒以及小丸進(jìn)一步壓成片劑1.包衣型緩控釋制劑（22 ）微孔包衣材料常用：乙基纖維素、醋酸纖維素等不溶性材料 。加入致孔劑如微粉化糖粉、聚乙二醇，可調(diào)節(jié)釋藥速率1. 包衣型緩控釋制劑（3 3 ）胃溶性包衣

9、材料常用：羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素等。如：羥丙甲纖維素遇水迅速水化形成高黏型凝膠層，阻滯藥物釋放。包衣型緩控釋制劑（4 4 ）腸溶性包衣材料 常用：醋酸纖維素醐酸酯、羥丙甲纖維素鈦酸酯等。酸性條件下不溶解，在腸道的堿性條件下可溶 。骨架型緩控釋制劑此類緩控釋制劑主要研究骨架片。骨架片是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術(shù) 制成片狀、小?；蚱渌问降闹苿Ｖ饕譃椋海? 1 ）親水凝膠骨架片 （2 2 ）溶蝕性骨架片 （3 3 ） 不溶性骨架片 2. 骨架型緩控釋制劑 （1 1 ）親水凝膠骨架片 主要以親水性高分子材料為骨架材料，加入乳糖等稀釋劑制成。親水凝膠骨架緩釋片釋藥過程

10、大致包括三個(gè)階段：親水凝膠骨架片遇消化液表面潤濕形成凝膠層，表面藥物向凝膠層擴(kuò)散；凝膠層繼續(xù)水化，骨架溶脹，凝膠層增厚延緩藥物釋放； 2.骨架型緩控釋制劑（1 1 ）親水凝膠骨架片骨架溶蝕， 水分向片芯滲透至骨架完全溶蝕，藥物釋放。親水凝膠骨架緩釋片的釋藥行為與親水凝膠骨架的相轉(zhuǎn)變、凝膠層形成、結(jié)構(gòu)區(qū)域及其前沿移動(dòng)密切相關(guān)。2.骨架型緩控釋制劑（1 1 ）親水凝膠骨架片親水凝膠骨架材料是目前應(yīng)用最多的一種緩釋材料類型，種類有：纖維素衍生物：甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙 基纖維素、HPMC羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉等。非纖維素多糖：殼多糖、脫乙酰殼多糖和半乳糖甘露聚糖等。2

11、.骨架型緩控釋制劑（1 1 ）親水凝膠骨架片天然膠：果膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂、角叉菜膠、刺槐豆膠、爪 耳樹膠和西黃蓍膠等。高分子聚合物：乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物、 PVA PVP等 2. 骨架型緩 控釋制劑 （2 2 ）溶蝕性骨架片指以惰性脂肪或蠟類等物質(zhì)為 骨架材料。藥物借助骨架中的孔洞擴(kuò)散，或借助骨架材料的逐漸溶蝕而釋 放。因骨架不斷溶蝕，因此釋藥面積不斷改變，呈一級(jí)是要速率，釋 藥過程為溶蝕-擴(kuò)散-溶出。2.骨架型緩控釋制劑（2 2 ）溶蝕性骨架片 常用溶蝕性骨架材料有蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西 棕植蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的骨

12、架致孔劑有聚乙烯咄咯烷酮、微晶纖維素、 聚乙二醇（1500、1400、600）和水溶性表面活性劑。骨架型緩控釋制劑（3 3 ）不溶性骨架片指不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物、無毒塑料等骨架材料混合壓制成的片劑。如乙基纖維素（EC）、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。為了調(diào)節(jié)釋藥速率可在處方中加入電解質(zhì) （如氯化鈉、硫酸鈉 等）、糖類（如乳糖、果糖、蔗糖等）和親水凝膠（如羥丙甲纖維素、竣 甲基纖維素鈉或西黃蓍膠等）。這些物質(zhì)不僅可單用作親水性藥物骨架，也可與親水性輔料或致 孔劑合用 3. 滲透泵緩控釋制劑滲透泵型控釋制劑作為緩控釋制劑的典型代表，是以滲透壓作為釋藥動(dòng)力，以零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué) 為

13、特征的一種制劑技術(shù)。目前上市的滲透泵制劑涵蓋平喘、降血糖、抗過敏和心血管 病治療等幾類藥物按照結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可以將口服滲透泵制劑分為 2類：單室滲透泵和多室滲透泵。滲透泵緩控釋制劑單室滲透泵一般用于易水溶性藥物，由片芯和包衣膜2部分組成：片芯是由藥物和具有高滲透性物質(zhì)組成 包衣膜多是由醋酸纖維 素或乙基纖維素等高分子材料形成的剛性半透膜， 半透膜上通常用激 光打一小孔作為藥物輸出的通道。使用時(shí)，外環(huán)境的水穿過半透膜，被片芯中的高滲性物質(zhì)吸收， 從而產(chǎn)生高滲透壓，在壓力差的作用下，藥物混懸液或溶液被擠出釋 藥孔，從而達(dá)到釋藥目的。3. 滲透泵緩控釋制劑多室滲透泵多用于難溶性藥物，一般至少由2室組成：

14、藥室和動(dòng)力室。藥室是由藥物和可溶性輔料或藥物的混懸液組成；動(dòng)力室是由遇水可膨脹的促滲透聚合物及滲透壓活性物質(zhì)材料組成。使用時(shí)，水分由半透膜進(jìn)入到動(dòng)力室，使得聚合物吸水膨脹，進(jìn) 而將藥物混懸液推出釋藥孔。四、緩控釋制劑常見種類1.骨架型緩控釋制劑 （1）親水 凝膠骨架片：這類骨架片主要骨架材料為羥丙甲纖維素其規(guī)格應(yīng)在4000 cpa s （粘度單位）以上，常用的 HPMC為 k4M（4000cpa s）和 kl5M（15000cpa s） , HPMCM水后形成凝膠，水溶性藥物的釋放速度取決于藥物通過凝膠層的擴(kuò)散速度，而水中溶解度小的藥物釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速度所決定， 不管哪種釋放機(jī)制，

15、凝膠最后 完全溶解，藥物全部釋放，故生物利用度高。四、緩控釋制劑常見種類1.骨架型緩控釋制劑 （2）蠟質(zhì)骨 架片：這類片劑由不溶解但可溶蝕的蠟質(zhì)材料制成，如巴西棕楣蠟、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氫化甕麻油、聚乙二醇單硬脂酯、甘油三 醇等。這類骨架片是通過孔道擴(kuò)散與蝕解控制釋放，部分藥物被不穿 透水的蠟質(zhì)包裹可加入表面活性劑以促進(jìn)其釋放， 通常將巴西棕榴蠟 與硬脂醇或硬脂酸結(jié)合使用，熔點(diǎn)過低或太軟的材料不易制成物理性 能優(yōu)良的片子。四、緩控釋制劑常見種類1.骨架型緩控釋制劑 （3）不溶 性骨架片：不溶性骨架片的材料有 聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸 甲醋共聚物，乙基纖維索等。此等片子藥物釋

16、放后整體從糞便排出 ，在胃腸 中不崩解?？蒯屜匏俨襟E是液體穿透骨架，藥物溶解后從骨架的溝梢中擴(kuò) 散出來，響應(yīng)孔道擴(kuò)散為限速步驟。其生物利用度取決于藥物與緩釋聚合物的比例， 這類骨架片現(xiàn)應(yīng) 用不多。四、緩控釋制劑常見種類1.骨架型緩控釋制劑 （4）骨架型 小丸：采用骨架型材料與藥物混合，或再加入一些其他成型輔料如乳糖 等。調(diào)節(jié)釋藥速率的輔料如PEG類、表面活性劑等，經(jīng)用適當(dāng)方法制 成的小丸，即為骨架型小丸。骨加型材料與骨架片所采用的材料相同，同樣有三種不同類型的 骨架型小丸，親水凝膠形成的骨架型小丸，?？赏ㄟ^包衣獲得更好的 緩、控釋效果。四、緩控釋制劑常見種類1.骨架型緩控釋制劑 （5）緩控 釋

17、微囊：緩控釋微囊即選擇不同的包囊材料和控制包囊厚度等方法來控制 藥物向體液擴(kuò)散的速度，從而達(dá)到緩釋延效的目的。緩控釋微囊可掩蔽某些藥物的不良?xì)馕?，顯著減少藥物對(duì)胃腸道 的不良反應(yīng)。四、緩控釋制劑常見種類 1.骨架型緩控釋制劑 （6）胃內(nèi)滯 留片：胃內(nèi)滯留片系指一類能滯留于胃液中，延長藥物在消化道釋放時(shí) 間，改善藥物吸收，提高藥物生物利用度的片劑，它一般可在胃內(nèi)滯 留達(dá)56小時(shí)。此類片劑由藥物和一種或多種親水膠體及其它輔料制成，又稱胃內(nèi)漂浮片，實(shí)際上是一種不崩解的親水性骨架片。四、緩控釋制劑常見種類1.骨架型緩控釋制劑 （7）胃內(nèi)粘 浮膠囊：系指該膠囊的特殊處方中含有水凝膠，在胃液中膠狀團(tuán)塊膨脹

18、， 緩慢地將藥物釋至胃腸道，該制劑可在胃中滯留410小時(shí)，往需每 日服用3次5mg的普通安定片，改用此種含15mg安定的緩釋膠囊， 每日僅服1次而維持的有效血藥濃度曲線更平緩。四、緩控釋制劑常見種類 1.骨架型緩控釋制劑（8）生物粘附片：系指有生物粘附性的能粘附于粘膜并吸收藥物達(dá)到治療目的的片狀制劑。生物粘附片是由具有生物粘附性的聚合物與藥物混合組成片芯， 然后由此聚合物圍成外周，再加覆蓋層而形成。四、緩控釋制劑常見種類 2.膜控型緩、控釋制劑 （1） 微孔膜控釋制劑：通常是胃腸道中不溶解的聚合物如醋酸纖維素、 乙烯-醋酸乙烯共 聚物、聚丙烯酸樹脂等作為衣膜材料，在其包液 中加入少量致孔劑 的

19、物質(zhì)。（2）腸溶膜控釋片：將片芯用不溶于腸液的聚合物 （如乙基纖維素）和腸溶性聚合物 （如苯二 甲酸羥丙基纖維素的混合物）包衣，在腸道內(nèi)，苯二甲酸羥 丙基纖維素被腸液溶解，剩下乙基纖維素微孔膜，控制藥物釋放。四、緩控釋制劑常見種類 2.膜控型緩、控釋制劑 （3） 膜控釋小片：是將藥物與輔料按常規(guī)方法制粒，壓制成小片，其直徑約為 3mm 有緩釋膜包衣后，裝入硬膠囊使用，每粒膠囊可裝入幾片或20片不 等。（4）膜控釋小丸：是由丸芯與芯外包裹的控釋薄膜衣兩部分組成。四、緩控釋制劑常見種類 3.滲透泵控釋制劑滲透泵片是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑等組成，以 半滲透性聚合膜材料將片芯包衣后

20、，膜內(nèi)的水易溶顆粒和藥液使水滲 入片芯（膜內(nèi)外存在著滲透壓差），由于容積限制，膜的張力使藥液通 過膜上的一釋藥小孔將藥液釋出膜外。四、緩控釋制劑常見種類 4.植人型緩、控釋制劑 主要為 皮下植入劑，用皮下植入方式給藥，藥物很容易到達(dá)體循環(huán)，因而其 生物利用度高；另外，應(yīng)用控釋給藥方式，給藥劑量比較小，釋藥速 率比較均勻且常常吸收慢，成為吸收限速過程，故血藥水平比較平穩(wěn) 且持續(xù)時(shí)間可長選數(shù)月甚至數(shù)年 。四、緩控釋制劑常見種類 5.透皮給藥系統(tǒng)透皮給藥系統(tǒng)是 指經(jīng)皮給藥膚敷貼方式用藥，藥物由皮膚吸收進(jìn)入血液循環(huán)并達(dá)到有 效的血藥濃度、實(shí)現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑。與常用普通劑型比較S具有一系列優(yōu)點(diǎn)：避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)及胃腸滅活，提高了治療效果，減少了胃腸給藥的副作用；延長作用時(shí)間，減少用藥