抗代謝藥物講稿

1、關(guān)于抗代謝藥物第一張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月本節(jié)要求掌握氟尿嘧啶的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及及用途。熟悉抗代謝藥物的設(shè)計(jì)原理、分類(lèi)及作用機(jī)理熟悉鹽酸阿糖胞苷、巰嘌呤、甲氨喋呤的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用。了解環(huán)胞苷、磺巰嘌呤鈉的結(jié)構(gòu)及用途。第二張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗代謝物的定義：又稱代謝拮抗劑（Metabolism antagonists）它們是核酸和蛋白質(zhì)等體內(nèi)重要物質(zhì)代謝底物的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，通過(guò)在代謝過(guò)程中與正常代謝物相拮抗，導(dǎo)致代謝過(guò)程的阻斷或酶活性的抑制代謝拮抗原理已經(jīng)成功應(yīng)用于抗生素、抗腫瘤和抗病毒藥物的研究等領(lǐng)域在某些情況下抗代謝物專(zhuān)指抑制DNA生物合成

2、的抗腫瘤化療藥物第三張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第四張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第五張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗代謝抗腫瘤藥物一般是嘌呤、嘧啶、葉酸或氨基酸的類(lèi)似物，它們可作用于DNA合成代謝過(guò)程中的一個(gè)或多個(gè)關(guān)鍵步驟通過(guò)抑制關(guān)鍵的生物合成酶或摻入到DNA中導(dǎo)致其功能喪失，來(lái)干擾和阻斷核酸和蛋白質(zhì)的生物合成由于腫瘤細(xì)胞中核酸和蛋白質(zhì)的合成非常旺盛，抗代謝物可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，產(chǎn)生抗腫瘤活性同時(shí)也不可避免地帶來(lái)一定的毒副作用第六張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月了解核苷酸和蛋白質(zhì)的生物合成途徑是利用代謝拮抗原理進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)第七張，PPT

3、共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗代謝藥物在腫瘤的化學(xué)治療上占較大的比重 40%左右 未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有獨(dú)特的代謝途徑 由于正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)的差別，抗代謝藥物能殺死腫瘤細(xì)胞，不影響一般正常細(xì)胞 對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)一定的毒性第八張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月臨床應(yīng)用抗代謝藥物的抗瘤譜比較窄相對(duì)于烷化劑用于治療白血病、絨毛上皮瘤，但對(duì)某些實(shí)體瘤也有效 作用點(diǎn)各異，交叉耐藥性相對(duì)較少 第九張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗代謝物的特點(diǎn)抗代謝藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與代謝物很相似可與代謝必需的酶競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合，抑制酶的功能或作為偽代謝物摻入DNA或RNA

4、 中，形成假的無(wú)功能的生物大分子，阻斷核酸的生物合成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞喪失功能死亡大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得第十張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗代謝物的設(shè)計(jì)指導(dǎo)原理：代謝拮抗理論生物電子等排體理論利用生物電子等排原理以F或CH3代替HS或CH2代替ONH2或SH代替OH等第十一張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巰嘌呤的設(shè)計(jì)第十二張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物分類(lèi)：嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物葉酸拮抗物第十三張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一、嘧啶拮抗物（primidine antimetabolites）尿嘧啶衍生物：第

5、十四張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月胞嘧啶衍生物:第十五張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月氟尿嘧啶Fluorouracil結(jié)構(gòu)化學(xué)名5-氟2，4（1H,3H)-嘧啶二酮5fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione第十六張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)構(gòu)特征：用F取代尿嘧啶中的氫原子(電子等排體）。第十七張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月性質(zhì)：1、空氣和水溶液中都非常穩(wěn)定2、加成反應(yīng)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：烯鍵（1）與NaHSO3反應(yīng)在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定生成加成產(chǎn)物若在強(qiáng)堿中，則開(kāi)環(huán)（2）與溴試液反應(yīng)：（溴水褪色）第十八張，PPT共四十一頁(yè)，

6、創(chuàng)作于2022年6月與NaHSO3反應(yīng)：第十九張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月性質(zhì)：3、F化物的鑒別：強(qiáng)氧化劑重鉻酸鉀的硫酸溶液，微熱，生成HF使玻璃表面受到腐蝕。第二十張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物設(shè)計(jì)思路尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快用電子等排概念，以鹵原子代替氫原子合成鹵代尿嘧啶衍生物發(fā)現(xiàn)5FU抗腫瘤作用最好F原子的原子半徑和氫原子的原子半徑相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等加之C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過(guò)程中不易分解分子水平代替正常代謝物是胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑第二十一張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月作用機(jī)制：胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑

7、5FU及其衍生物在體內(nèi)首先轉(zhuǎn)變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸（FUDRP)，與TS結(jié)合，再與輔酶5,10次甲基四氫葉酸作用由于C-F鍵穩(wěn)定，導(dǎo)致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸（TDRP），使TS失活。從而抑制DNA的合成。導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。第二十二張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月作用機(jī)制：第二十三張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月用途：實(shí)體腫瘤的首選藥缺點(diǎn)：毒性較大可引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用 第二十四張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)展結(jié)構(gòu)改造的目的降低毒性，提高療效在分子中的N1部位修飾。 第二十五張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月胞嘧啶衍生物：阿糖

8、胞苷（Cytarbine）結(jié)構(gòu)第二十六張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)名：1-D阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H）-嘧啶酮鹽酸鹽4-amino-1-D-arabinofuranosyl-2(1H)-pyrimidinone hydrochloride第二十七張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)構(gòu)特征：嘧啶衍生物將尿嘧啶4位的氧被氨基取代得到胞嘧啶衍生物，同時(shí)以阿拉伯糖替代正常核苷中的核糖或去氧核糖第二十八張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月作用機(jī)制：活化為三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），主要作用于細(xì)胞S增殖期發(fā)揮抗腫瘤作業(yè)進(jìn)而抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻

9、止DNA的合成，抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。第二十九張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)展：氨基用鏈烴基酸酰化預(yù)防在肝內(nèi)被胞嘧啶脫氨酶作用脫氨，生成無(wú)活性的尿嘧啶阿糖胞苷如依諾他賓、棕櫚酰阿糖胞苷。第三十張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月其他藥物：第三十一張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、嘌呤拮抗物purine antimetabolites巰嘌呤 Mercaptopurine結(jié)構(gòu)化學(xué)名6嘌呤硫醇一水合物Purine-6-thiol monohydrate第三十二張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)構(gòu)特征：嘌呤類(lèi)抗腫瘤藥物 腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃

10、嘌呤是腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤生物合成的重要中間體嘌呤類(lèi)抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤的衍生物第三十三張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月作用機(jī)制：巰嘌呤結(jié)構(gòu)與黃嘌呤相似，在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷（即硫代肌苷酸6-硫代次黃嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷（肌苷酸）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账幔ˋMP）還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成。第三十四張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)展：缺點(diǎn)：水溶性差制成溶癌呤（磺巰嘌呤鈉）第三十五張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月溶癌呤的作用特點(diǎn)：選擇性可被腫瘤細(xì)胞中巰基化合物和酸性介質(zhì)選擇性分解，釋放出巰嘌呤。 腫瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量比較高第三十六張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月其他藥物：鳥(niǎo)嘌呤抗代謝物：第三十七張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、葉酸拮抗物：甲氨蝶呤Methotrexate結(jié)構(gòu)作用機(jī)制：二氫葉酸還原酶不可逆