多發(fā)性骨髓瘤的現(xiàn)代治療

1、多發(fā)性骨髓瘤的現(xiàn)代治療發(fā)表者：呂躍多發(fā)性骨髓瘤的現(xiàn)代治療中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院血液腫瘤科呂躍 張靖前言多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一種單克隆漿細(xì)胞的惡性疾病。近年來，蛋白酶體抑制劑硼替佐米、免疫調(diào)節(jié)藥沙利度胺和來那度胺等新藥的應(yīng)用盡管部分改善了MM患者的緩解率和無病生存時間，但總的生存時間與傳統(tǒng)的VAD方案相比并無明顯進(jìn)步，治療仍面臨巨大的挑戰(zhàn)。本文擬就MM分子遺傳學(xué)特征、誘導(dǎo)化療、鞏固與維持治療、異基因造血干細(xì)胞移植價值及復(fù)發(fā)難治性MM的治療等方面做一簡要的綜述。1. 細(xì)胞分子遺傳學(xué)與預(yù)后MM發(fā)病機(jī)制之一是遺傳學(xué)或基因異常直接或間接導(dǎo)致cyclin D基因表達(dá)失調(diào)。按

2、染色體異常類型，MM分成兩類基因亞型：1）以基數(shù)染色體3，5，7，9，11，15，19，21三體型為特征的超二倍體型；2）以染色體轉(zhuǎn)位t(4;14), t(14;16) , t(14;20), t(6;14)，t(11;14)等為特征的非超二倍體型。根據(jù)瘤細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變將患者預(yù)后分成標(biāo)危、中危、高危。高危定義為del(17p)、t(14;16)、t(14;20)及GEP高危基因表達(dá)，中危定義為t(4;14)、del(13)或亞二倍體型，標(biāo)危定義為超二倍體型、t(11;14)、t(6;14)。依據(jù)預(yù)后危險程度可科學(xué)進(jìn)行分層治療。12. 誘導(dǎo)治療VAD作為MM的主要誘導(dǎo)方案之一已使用多

3、年，在當(dāng)前硼替佐米治療時代，VAD方案是否仍有其應(yīng)用價值? Neben K等在一項三期臨床研究中比較了自體干細(xì)胞移植前接受VAD、PAD誘導(dǎo)治療及移植后分別接受沙利度胺或硼替佐米維持治療的療效。結(jié)果顯示，對于伴del(17p13)患者，自體干細(xì)胞移植前后接受含硼替佐米為基礎(chǔ)的治療組PFS、OS比接受不含硼替佐米的標(biāo)準(zhǔn)治療組均顯著性延長（中位PFS: 26.2m vs.12m ; 3年OS:69% vs. 17%）。而對于無del(17p13)者，PFS、OS在兩組間均無差異，表明無del(17p13)者，VAD方案仍為首先方案之一。2 Avet-Loiseau H等研究發(fā)現(xiàn)，同VAD方案相比，

4、硼替佐米聯(lián)合地塞米松誘導(dǎo)治療提高了伴t(4;14) MM患者的療效（EFS、OS均獲益），而對伴del(17p)者EFS、OS均無差異，兩個方案療效一樣。3 Harousseau JL等在初治MM患者中比較了移植前硼替佐米、地塞米松方案與VAD方案的療效，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)后硼替佐米、地塞米松組CR/nCR、VGPR、RR均明顯高于VAD組（P0.05）。4 一項來自PETHEMA/GEM的隨機(jī)III期研究納入 65歲MM初治患者，比較VTD（n=130）、TD （n=127）及三方案交替（VBMCP/VBAD/B, n=129）的療效差別，結(jié)果表明VTD較另外2個方案有更高的CR率（移植前、后），PF

5、S顯著延長(56.2m vs. 35.3m vs. 28.2m), 但4年OS無統(tǒng)計學(xué)差異。5 這些研究表明，雖然含硼替佐米方案明顯增加了有效率，但高的有效率不一定能轉(zhuǎn)化成實際的生存獲益，對許多患者仍可首選VAD誘導(dǎo)方案。此外，San Miguel JF等在既往未接受治療、無移植適應(yīng)癥的682例多發(fā)性骨髓瘤患者中比較VMP或MP的療效。結(jié)果表明，中位隨訪60.1m，VMP較MP死亡風(fēng)險下降31% (P0.001)，繼發(fā)血液惡性腫瘤1% vs. 1%, 繼發(fā)實體腫瘤發(fā)病率5% vs. 3%。同MP相比，VMP顯著降低了死亡風(fēng)險，同時未增加繼發(fā)惡性疾病事件 (P0.05), 證實了在特定人群中含硼

6、替佐米方案與MP方案相比能顯著性延長OS。63. 鞏固和維持治療臨床觀察到2個重要現(xiàn)象: 1) 部分MM患者治療后轉(zhuǎn)為MGUS（意義不明的單克隆丙種球蛋白），但與取得CR患者相比，生存期相似。2）同未取得CR患者相比，不能維持CR的患者生存期更短。因此，尋找預(yù)測非持續(xù)CR（1年內(nèi)復(fù)發(fā)）的指標(biāo)，如MRD(微小殘留病灶) 的檢測，進(jìn)行鞏固和維持治療有重要意義。Paiva B等對241例患者接受大劑量化療（HDT）及自體干細(xì)胞移植后100天取得CR的患者采用FISH檢測高危細(xì)胞遺傳異常、多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)檢測MRD。結(jié)果表明12患者未能取得持續(xù)CR，高危細(xì)胞遺傳異常、MRD是非持續(xù)CR的獨(dú)立預(yù)測因子。

7、7 Cavo M等在初診的多發(fā)性骨髓瘤患者中，評估了自體干細(xì)胞移植后接受硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（VTD）鞏固治療與沙利度胺、地塞米松(TD)鞏固治療的療效。結(jié)果示CR/nCR率在VTD組、TD組各自為73.1、60.9 （P=0.020）；中位隨訪30.4m, 3年P(guān)FS亦有顯著性差別（60 vs. 48, P=0.043），但OS無統(tǒng)計學(xué)差異表明增加萬柯的應(yīng)用，并沒有增加鞏固的OS療效。8 MRC骨髓瘤IX研究入選820例已接受誘導(dǎo)治療患者，分成沙利度胺維持治療組（n=408 ），非維持治療組（n=410），另2例退出研究。同未接受維持治療相比，接受沙利度胺維持治療組PFS獲益（23m

8、 vs. 15m, P0.001）, 但是OS無顯著性差異（HR=0.91, 95%CI 0.72-1.17, P=0.40）。基于FISH檢測結(jié)果分層分析表明，伴有利FISH結(jié)果者接受維持治療比未接受維持治療的PFS顯著性延長，但OS無明顯差異，然而，對于伴不利FISH結(jié)果者，PFS在維持治療或未維持治療組無統(tǒng)計學(xué)差別，接受維持治療者比未接受維持治療的OS更短（P=0.009）。作者同時也對沙利度胺的維持治療價值作一Meta分析，發(fā)現(xiàn)沙利度胺維持治療OS能獲益，但主要體現(xiàn)為遠(yuǎn)期OS延長（如7年OS率）。9 一項在入選GEM2005MAS65研究的老年多發(fā)性骨髓瘤患者中對比硼替佐米、沙利度胺方

9、案（VT）和硼替佐米、強(qiáng)的松方案（VP）的維持治療療效研究，結(jié)果示 VP、VT 方案CR率各自為39%、46%；同VP相比，VT方案也延長了PFS、OS，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。作者認(rèn)為此二種維持治療均可獲得高CR率、長PFS，毒性可接受。104. 異基因造血干細(xì)胞移植在MM中的價值高劑量化療、自體造血干細(xì)胞移植及聯(lián)合新一代的抗骨髓瘤藥物已經(jīng)成為年輕MM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，然而，異基因造血干細(xì)胞移植在MM中的作用仍有爭議。雖然抗移植物宿主作用具有治療骨髓瘤的作用是毋庸置疑的，但是，是否應(yīng)該將這一治療方案做為一線治療提供給所有骨髓瘤患者？近期一項研究為我們提供了答案。該研究在HOVON-50多發(fā)性骨

10、髓瘤研究納入的初診多發(fā)性骨髓瘤患者中比較接受供者移植與未接受移植的療效，共260例接受誘導(dǎo)化療、自體干細(xì)胞移植的患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)，其中122例無同胞供者接受維持治療，在138例有同胞供者中實際99例接受了異基因造血干細(xì)胞移植。中位隨訪77月，CR率、PFS及OS在兩組間（donor vs. no donor）均無差異。11因此，作者不推薦異基因造血干細(xì)胞移植常規(guī)用于MM一線治療。5. 復(fù)發(fā)、難治性MM的治療MM是一種進(jìn)展性的疾病，應(yīng)用化療取得緩解后，大多數(shù)病人終將復(fù)發(fā)，并且許多病人對原先敏感的藥物產(chǎn)生耐藥，加大劑量并不能使患者再次獲得緩解，反而容易對骨髓產(chǎn)生抑制，并發(fā)感染，或出現(xiàn)肝功能損害。因

11、此，對復(fù)發(fā)、難治性MM的治療主要體現(xiàn)在使用非交叉耐藥方案及開發(fā)新的蛋白酶體抑制劑。2012年ASCO會議報道了第二代蛋白酶體抑制劑（Carfilzomib，卡菲佐米）的研究進(jìn)展。卡非佐米屬四肽環(huán)氧酮類，能逆轉(zhuǎn)硼替佐米耐藥。I期臨床試驗已證明其耐受良好，單用或聯(lián)合使用在復(fù)發(fā)或難治性MM中均有效?？ǚ谱裘?、來那度胺和低劑量地塞米松方案治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展多發(fā)性骨髓瘤的Ib期劑量遞增臨床研究（PX-171-006）納入了既往接受1-3個不同治療方案的40例復(fù)發(fā)、難治性MM患者，其中75%患者既往接受了硼替佐米，70患者既往接受了來那度胺。結(jié)果表明該方案療效顯著，總有效率為62.5%，臨床獲益率75，中位緩

12、解時間及PFS分別為11.8m、10.2m。最常見不良反應(yīng)為疲乏（62.5），中性粒細(xì)胞減少（55.5），腹瀉（52.5）。未見3/4級神經(jīng)毒性。12 另一項卡菲佐米單藥治療復(fù)發(fā)和難治多發(fā)性骨髓瘤的II期研究（PX-171-003-A1）中266例患者可評估安全性，257例可評估療效，中位接受5線化療，95患者對最后一線治療耐藥，80患者難治或?qū)ε鹛孀裘缀蛠砟嵌劝纺退帯Ｖ委煼椒榭ǚ谱裘?27mg/m2（第1周期為20mg/ m2）d1, 2, 8, 9, 15, 16, 每28天1周期，共12周期。結(jié)果示總緩解率為23.7%, 中位緩解時間7.8m，中位OS 15.6m。不良反應(yīng)可控，主要為

13、疲乏（49），貧血（46），惡心（45）和血小板減少（39）。12.4患者合并1/2級神經(jīng)病變。13 因此，卡菲佐米不僅有良好的抗MM活性，并且毒性低，特別是克服了硼替佐米的神經(jīng)毒性，讓患者對蛋白酶體抑制劑的耐受性明顯增強(qiáng)。一項來自苯達(dá)莫司汀、來那度胺和地塞米松方案（BLD）治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的I/II期劑量遞增臨床研究入選29例難治或復(fù)發(fā)患者，中位年齡63歲（38-80歲），既往中位治療方案數(shù)為3（1-6）。治療方案為：苯達(dá)莫斯汀75mg/m2 (d1, d2), 來那度胺10mg(d1-21), 地塞米松40mg（每周），28天為一周期，共不超過8周期。結(jié)果示PR率為52，VGP

14、R為24，另有24患者為微小緩解。1年OS為93，中位PFS 6.1m。3/4級不良事件主要為中性粒細(xì)胞減少，血小板減少，貧血，高糖血癥和疲乏。因此，BLD方案治療復(fù)發(fā)難治性MM可行，且療效高。14 Ahn JS等比較了硼替佐米、環(huán)磷酰胺和地塞米松聯(lián)合或不聯(lián)合沙利度胺治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效。在這項回顧性研究中，67例患者接受了Vel-CD，86例患者接受了Vel-CTD，有效率分別為88，90。OS、PFS均無統(tǒng)計學(xué)差異，但Vel-CTD毒性更大，因此，推薦Vel-CD用于治療復(fù)發(fā)或難治性MM。15 總之，對于復(fù)發(fā)或難治性MM，應(yīng)依據(jù)患者年齡、既往的化療方案、治療耐受性等個體化選擇

15、治療方案。6. MM相關(guān)的其他新進(jìn)展腫瘤相關(guān)的骨疾病，特別是溶骨性疾病，是許多癌癥患者（包括MM）的一個主要臨床問題。溶骨是骨髓微環(huán)境中成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間病理性失衡造成的。硼替佐米和來那度胺通過靶向骨髓巢中的瘤細(xì)胞，也有作用于腫瘤微環(huán)境和刺激骨生成的效應(yīng)。16, 17 因此，靶向MM骨髓微環(huán)境的藥物也有抗MM作用。在MRC骨髓瘤IX試驗表明，唑來膦酸不僅減少了骨相關(guān)事件的發(fā)生率，而且延長了OS。18 另一項比較多發(fā)性骨髓瘤患者接受高劑量化療和干細(xì)胞移植之后隨機(jī)接受唑來膦酸的的臨床研究表明，10年P(guān)FS (66% vs. 52%, P 0.001)和10年OS (67% vs. 48%, P

16、 0.001)均有顯著性差異。19腫瘤壞死因子配體超家族成員13B(也稱作BAFF)水平在MM患者骨髓液中升高，介導(dǎo)了破骨效應(yīng)。臨床前研究顯示，抗BAFF單克隆抗體能中和此效應(yīng)，從而抑制瘤細(xì)胞生長。20 良好的療效促進(jìn)了臨床試驗的進(jìn)行，I期試驗表明抗BAFF單抗在復(fù)發(fā)性MM亦有療效。骨髓瘤細(xì)胞分泌可溶性Wnt抑制劑DKK-1，后者能下調(diào)成骨作用。鼠MM移植瘤模型中，抗DKK-1單抗BHQ880不僅促進(jìn)了新骨生成，而且也抑制了瘤細(xì)胞生長。21 臨床I期試驗正在進(jìn)行中?？傊?，對于年輕MM患者（65歲）,CR是治療追求的目標(biāo)，而對于老年患者或伴有嚴(yán)重合并癥的年輕患者，以延長OS及提高生活質(zhì)量為目的，

17、并且平衡療效、毒性及費(fèi)用之間的關(guān)系。隨著對MM生物學(xué)特點(diǎn)的進(jìn)一步理解，以及MM基因組學(xué)和細(xì)胞、動物水平上腫瘤微環(huán)境研究的進(jìn)展將繼續(xù)促進(jìn)有效的個體化新藥在MM患者中應(yīng)用。 參考文獻(xiàn)1. Chesi, M. & Bergsagel, P.L. Molecular pathogenesis of multiple myeloma: basic and clinical updates. Int J Hematol 97, 313-23 (2013).2. Neben, K. et al. Administration of bortezomib before and after autologous

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