(完整)肺癌免疫治療進展

1、(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展多樣精確持久最佳武器多樣精確持久最佳武器Active immunotherapyAdoptive cell transferimmunotherapyIL-2IFNIL-15IL-21Peptide vaccineDC vaccineGenetic vaccineOX40CD137CD40PD-1CTLA-4T cell cloningTCR or CAR genetic engineering腫瘤免疫治療方式Active immunotherapyAdoptive c癌癥抵御免疫調節(jié)抑制檢查點癌癥抵御免疫調節(jié)抑制檢查點75mg/m2 IV Q3

2、W批準Nivolumab為鉑類化療進展后治療的適應癥N=18 腺癌 10 鱗癌 4 NOS 4 既往1L 5 2L 9 3L 4 EGFRm 3 ALK+ 0Fully human IgG42015 May 21;372(21):2018-28.T-cell migrationPD-L1-(PS1%）用SP142的IHC在TC和IC上檢測PD-L1 敏感性和特異性高，是atezolizumab治療NSCLC的預測分子標志- CRC MSI-H患者- 表達陽性患者生存期延長1倍Fully human IgG1Pembrolizumab- 表達陽性患者有效率提高3倍2015 May 21;372(

3、21):2018-28.ORR (all PR)CheckMate 057 腺癌 可預測 吸煙 92%N=18 腺癌 10 鱗癌 4 NOS 4 既往1L 5 2L 9 3L 4 EGFRm 3 ALK+ 0PD-L1+（PS5%）CTLA-4 和 PD-1/L1 檢查點阻斷Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.Priming phase (lymph node)Effector phase (peripheral tissue)T-cell migrationDendritic cellT cellMHCTCRB7CD28CTLA-4T cell

4、CancercellMHCTCRPD-1PD-L1T cellCancer cellDendritic cellT cellB775mg/m2 IV Q3WCTLA-4 和 PD-1/L1(完整)肺癌免疫治療進展Slide 3Presented By Marina Garassino at 2015 ASCO Annual MeetingSlide 3Presented By Marina Gar腫瘤藥物的發(fā)展策略新單藥二線治療一線治療輔助/新輔助新聯合化療后線治療腫瘤藥物的發(fā)展策略新單藥二線治療一線治療輔助/新輔助新聯合化多西他賽 療效恒定BSC厄羅替尼多西他賽多西他賽+雷莫蘆單抗培美曲賽多

5、西他賽+nintedanibShepherd20004.6 月7.5月1年生存率 37%Hanna 20048.3 月1年生存率 29.7%7.9 月Shepherd20034.7 月6.7 月Garon 20149.1 月9.7 月 （非鱗癌）10.5 月Reck 20147.9 月（9月PD）10.3 月（腺癌）10.9 月12.6月多西他賽 療效恒定BSC厄羅替尼多西他賽多西他賽培美曲賽多西肺癌的免疫治療肺癌的高頻率體細胞突變可能導致其免疫原性增加2靶向于PD-L1/PD-1通路的治療將會改變肺癌的治療1經允許復制于Macrillan Publishers Ltd Lawrence MS

6、, et al. Nature: 2013; 499(7457) 214-218,copyright 20132Chen DS et al.CCR 2012Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010不同腫瘤的體細胞突變頻率110001000.11010.01N=22205213426238122791571211363214113942192049231181768835335179121橫紋肌腫瘤尤因肉瘤甲狀腺腫瘤體突變發(fā)生率 (/Mb)AML成神經管細胞瘤 類癌 神經膠質瘤 前列腺癌 CLL低分級膠質瘤乳腺癌胰腺癌多發(fā)性骨髓瘤腎透明細胞癌腎乳頭狀癌卵

7、巢癌多形性成膠質細胞瘤宮頸癌DLBCL頭頸部腫瘤結直腸癌食管腺癌胃癌膀胱癌肺腺癌肺鱗癌黑色素瘤CTCACGTCTATG肺癌的免疫治療肺癌的高頻率體細胞突變可能導致其免疫原性增加2抗PD-1 檢查點抑制劑臨床研發(fā)（實體瘤）Antibody Molecule Development StageNivolumabFully human IgG4 Approved (US): advanced melanoma after previous therapy, advanced squamous NSCLC after CTPhase III multiple tumors (NSCLC, melano

8、ma, RCC, HNSCC, GBM, gastric)PembrolizumabHumanized IgG4Approved (US): advanced melanoma after previous therapyPhase III multiple tumors (HNSCC, NSCLC, melanoma, bladder, gastric/GE)PidilizumabHumanized IgG1 Phase II multiple tumors (pancreatic, CRC, RCC, prostate, CNS)AMP-224Fc-PD-L2 fusion protein

9、 Phase I抗PD-1 檢查點抑制劑臨床研發(fā)（實體瘤）Antibody 抗PD-L1 檢查點抑制劑臨床研發(fā)（實體瘤）Antibody Molecule Development StageMEDI4736(durvalumab)Engineered human IgG1Phase III multiple tumors (NSCLC, HNSCC)MPDL3280A(atezolizumab)Engineered human IgG1 Phase III multiple tumors (NSCLC, bladder, RCC, TNBC)MSB0010718C(avelumab)Fully

10、 human IgG1Phase III (NSCLC)抗PD-L1 檢查點抑制劑臨床研發(fā)（實體瘤）Antibody(完整)肺癌免疫治療進展二線治療(非鱗癌)晚期肺癌 #LBA 109CheckMate 057（NCT01673867）試驗設計主要研究終點：OS次要研究終點：ORRbPFSb安全性根據腫瘤PD-L1表達量進行療效評估生活質量 (LCSS)IIIB/IV期非鱗NSCLC可獲取腫瘤標本用于PD-L1檢測ECOG PS 0-1既往1次含鉑雙藥治療失敗允許既往接受維持治療a允許ALK易位或EGFR突變已知的患者 既往接受TKI治療N=582 Nivolumab3 mg/kg IV Q2

11、Wn=292多西他賽75 mg/m2 IV Q3Wn=290直至疾病進展或不可耐受的毒性反應分層因素：既往是否接受維持治療接受全身治療的次數 (二線 vs 三線)通過Dako/BMS自動化IHC分析儀進行PD-L1表達量檢測經過充分驗證其分析性能（敏感性、特異性、精密度、和穩(wěn)健性）完全符合預定的驗收標準a維持治療包括培美曲塞、貝伐珠單抗、或厄洛替尼b研究者根據進行評估Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LBA109隨機1:1二線治療(非鱗癌)晚期肺癌 #LBA 10主要終點 = 2.8 月主要終點 = 2.8 月(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展(完整

12、)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展結論Nivolumab 是首個非鱗癌晚期肺癌復治改善生存期的PD-1抑制劑 - 死亡風險下降27%（，）Nivolumab顯著提高ORR（）PD-L1表達預測Nivolumab療效，至少1%表達。 - 表達陽性患者生存期延長1倍 - 無表達患者生存期無差異 - 表達陽性患者有效率提高3倍安全性比多西他賽好結論Nivolumab 是首個非鱗癌晚期肺癌復治改善生存期的CheckMate 017研究設計 二線治療 晚期肺鱗癌 #8009IIIB/期鱗癌NSCLC一線含鉑雙藥化療進展ECOG PS 01可獲得治療

13、前腫瘤樣本分析PD-L1表達N=272Nivolumab 3mg/kg IV Q2W直至進展或不可耐受毒性反應N=135多西他賽75mg/m2 IV Q3W直至進展或不可耐受毒性反應N=137主要終點：OS次要終點：ORR(研究者評估)PFS(研究者評估)PD-L1表達與療效 的相關性安全性生活質量(LCSS*)按計劃進行OS中期分析截止數據鎖庫日)，199例死亡事件報告(最終分析時需發(fā)生86死亡事件 )根據預設OS中期分析，證實優(yōu)效性界值為DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009. R1:1分層因素：區(qū)域；一線紫杉醇的使用* LCSS: Lung

14、 cancer symptom scale CheckMate 017研究設計 二線治療 晚期肺鱗主要終點 = 3.2 月主要終點 = 3.2 月(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展結論Nivolumab 是首個晚期肺鱗癌復治改善生存期的PD-1抑制劑 - 死亡風險下降41%（，） - 1年生存率 42% v 24%月Nivolumab顯著提高ORR （） 、PFS（）Nivolumab療效與PD-L1表達無關安全性比多西他賽好批準Nivolumab為鉑類化療進展后治療的適應癥結論Niv

15、olumab 是首個晚期肺鱗癌復治改善生存期的PD(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展二/三線治療晚期NSCLC #8010二/三線治療晚期NSCLC #8010(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展結論POPLAR II隨機研究表明生存期改善與PD-L1表達有關 - OS HR=0.46 TC3或IC3患者（高PD-L1表達） - OS HR=1.12 TC0或IC0患者（低PD-L1表達），與多西他賽比較無獲益 - OS HR

16、=0.77 ITT人群 - 中期數據隨訪小于10個月用SP142的IHC在TC和IC上檢測PD-L1 敏感性和特異性高，是atezolizumab治療NSCLC的預測分子標志atezolizumab耐受性良好，與以往研究一致，明顯優(yōu)于化療未來研發(fā) - 一項atezolizumab二、三線治療的隨機III期研究正在進行中（OAK,NCT01846416） - Ib期 atezolizumab+化療 ORR 67%（未經選擇患者、且耐受良好） - 化療聯合 atezolizumab多中心III期臨床研究結論POPLAR II隨機研究表明生存期改善與PD-L1表達(完整)肺癌免疫治療進展KEYNOT

17、E-021 Chhort D #8011Ib期 二線Pembrolizumab+Ipilimumab N=18 腺癌 10 鱗癌 4 NOS 4 既往1L 5 2L 9 3L 4 EGFRm 3 ALK+ 0Pembro 2mg/kg+ipili 1mg/kg 無DLT，17%G3-4 Aes1CR,ORR 39% 擴展至32例KEYNOTE-021 Chhort D SCLCSCLCKEYNOTE-028 #7502Ib期 Pembrolizumab in ES-SCLCSCLC 標準治療失敗 PD-L1 陽性 Pembro 10mg/kg iv q2w篩選 157例， PD-L1 陽性 4

18、2例（28.6%） 入組20例ECOG-PS 0-1, SD腦轉移 2例, SCLC 19例,NEC 1例ORR 35%, PR 7例,SD 1例,PD 9例 正在進行研究： NCT02359019 標準化療后Pembro維持的II期研究 NCT02402920 Pembro+RT+聯合化療的I期研究KEYNOTE-028 CheckMate 032 #7503I/II 期 NivolumabIpilimumab 復發(fā) SCLCSCLC 一個化療方案失敗 非選擇PD-L1表達治療相關AE Nivo 53%/15%(G3-4) Nivo+Ipi 77%/34%(G3-4) CheckMate 0

19、32 討 論抗PD-1/DP-L1免疫治療范圍？ Clinical Science Symposium Immunotherapy for Every Patient: Check Your Enthusiasm 抗PD-1/DP-L1免疫治療是否要富集人群？ 可否預測療效抗PD-1/DP-L1免疫治療在肺癌治療的作用及未來方向討 論抗PD-1/DP-L1免疫治療范圍？抗PD-1/DP-L1免疫治療囊括所有腫瘤？PD-1通路阻滯：癌癥治療的共性（common denominator） Suzanne L. Toplian 多數腫瘤有效： - 黑瘤（17-40%） 肺癌（10-30%）腎癌（12

20、-29%）膀胱癌（25%） 卵巢癌（6-23%）頭頸部癌（14-20%）霍奇金淋巴瘤（87%）、胃癌、乳腺癌、間皮瘤等等突變負荷（mutation burden）與免疫反應 - 數據顯示一個突變負荷數值閾，與有效免疫反應相關 - 黑瘤 Ipi 100，NSCLC 178 - CRC MSI-H患者 假說 突變負荷與免疫反應 - 潛在機理：肽類的氨基酸突變導致腫瘤新抗原決定族 - 肽與MHC結合或與TCR結合的親和力增加免疫系統(tǒng)識別新抗原決定族 - 隨機突變可產生數百新抗原決定族，每個都是可能的靶點抗PD-1/DP-L1免疫治療囊括所有腫瘤？PD-1通路PD-L1表達（TC/IC）或其他可預測療

21、效？CheckMate 057 腺癌 可預測 吸煙 92%CheckMate 017 鱗癌 不可預測 吸煙79.5%，EGFR/ALK 17.5% 原因 - 鱗癌 v 腺上皮 免疫系統(tǒng)差異？ 免疫狀態(tài)或免疫微環(huán)境差異？ 腫瘤周圍免疫浸潤不同？ 免疫負荷差異？POPLAR 腫瘤細胞內在表達（TC）和腫瘤浸潤免疫細胞（IC）可預測 異質性、活檢與治療的間隙、原發(fā)與轉移灶IHC方法 抗體與染色cut off值 定義（表達細胞類型，表達部位：細胞表面、細胞內、基質，強度）、百分比（1%、5%、10%、50%），分布 PD-L1表達（TC/IC）或其他可預測療效？CheckMaPD-L1表達以及PD-1

22、/PD-L1抑制劑在NSCLC中的療效Justin FG, et al. 2015 ASCO 8012.1.Garon EB, et al.N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2018-28.; 2.Herbst RS, et al. Nature.2014 Nov 27.575(7528):563-7.; PembrolizumabMPDL3280AMEDI4736NivolumabORRPS=評分比例IC=免疫細胞*Cut-off值未報道抗體 22C3(Dako) SP142(Ventana) 18-8(Dako) SP263(Ventana)評分PS 腫瘤細胞 免疫細胞IC 腫瘤細胞 腫瘤細胞PD-L1+（PS50%）PD-L1+（PS1-49%）PD-L1-(PS1%）所有患者所有患者所有患者所有患者PD-L1(-)*PD-L1(+)*IHC 3+IHC 2+IHC 1+IHC 0PD-L1+（PS5%）PD-L1-(PS5%）PD-L1表達以及PD-1/PD-L1抑制劑在NSCLC中的(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展(完整)肺癌免疫治療進展抗PD-1/DP-L1免疫治療在肺癌治療的作用及未來方向Ni