腫瘤免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)管理臨床應(yīng)用

1、腫瘤免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)管理第1頁 腫瘤免疫治療不良治療不良反應(yīng)概述不良反應(yīng)相關(guān)指南解讀臨床應(yīng)用關(guān)鍵點及難點 目 錄第2頁 腫瘤免疫治療不良治療不良反應(yīng)概述不良反應(yīng)相關(guān)指南解讀臨床應(yīng)用關(guān)鍵點及難點 目 錄第3頁免疫正?；於薖D-1/PD-L1抑制劑臨床免疫治療基石地位/10.1016/j.cell.09.035 第4頁CTLA-4抗體作用機制1. 阻斷競爭抑制：阻斷T細胞上CTLA-4與B7分子結(jié)合，降低CTLA-4下游抑制信號，恢復(fù)CD28介導T細胞活性，增加T細胞浸潤2. 耗竭Treg：抗體還能與腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞Fc受體反應(yīng)，介導細胞吞噬/殺傷作用（ADCC/ADCP），選擇性消除

2、腫瘤病變內(nèi)Treg細胞。（該作用依賴于腫瘤微環(huán)境中表示Fc受體巨噬細胞存在）第5頁為何正?；饕?Cell 175, October 4, 增強治療同意瘤種受限，長久沒有突破 增強治療有效率低，毒性高第6頁CTLA-4PD-1/PD-L1免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）發(fā)生機制臨床毒譜不一致免疫學效應(yīng)差異大不一樣checkpoint抑制劑第7頁免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）發(fā)生機制：免疫系統(tǒng)激活活化T細胞攻擊正常組織本身抗體增加CTLA-4異位表示引發(fā)ADCCPostow MA et al, N Engl J Med. Jan 11;378(2);158-168炎癥性細胞因子增加第8頁 腫瘤免疫

3、治療不良治療不良反應(yīng)概述不良反應(yīng)相關(guān)指南解讀臨床應(yīng)用關(guān)鍵點及難點 目 錄第9頁伴隨IO應(yīng)用增多，歐美副反應(yīng)管理指南/共識 陸續(xù)發(fā)表1. Ann Oncol. Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142.2. J Immunother Cancer. Nov 21;5(1):95.3. NCCN Guideline v1 ；NCCN Guideline v 201.4. J Clin Oncol. Jun 10;36(17):1714-1768.ESMOSITCNCCNASCO.05.02.02.12第10頁-4-26，中國首部關(guān)于ICIs指南在南京公布CSCO免疫檢驗點抑制劑相

4、關(guān)毒性管理指南. 第11頁CSCO指南ICIs相關(guān)毒性管理意見CSCO免疫檢驗點抑制劑相關(guān)毒性管理指南. 毒性監(jiān)測附錄：重啟ICIs所致毒性，ICIs毒性特征，中國人群毒性數(shù)據(jù) 普通人群和特殊人群篩查與基線檢驗 毒性分級管理標準，常見毒性管理，少見毒性管理針對人群毒性管理毒性監(jiān)測ICIs相關(guān)毒性包含irAEs和輸注反應(yīng)，也包含可能發(fā)生脫靶反應(yīng)第12頁基線檢驗CSCO免疫檢驗點抑制劑相關(guān)毒性管理指南. 在開始ICIs治療之前，醫(yī)師必須評定患者發(fā)生毒性易感性，并進行irAEs相關(guān)患者教育。第13頁特殊人群篩查CSCO免疫檢驗點抑制劑相關(guān)毒性管理指南. 因為一些特殊人群存在潛在ICIs相關(guān)毒性或其它

5、非預(yù)期毒性風險，所以針對這部分人群，臨床醫(yī)師必須在治療前與患者及其家眷充分溝通，權(quán)衡利弊，通知潛在毒性風險，慎重選擇治療。第14頁毒性分級管理標準臨床處理毒性是按照分級標準進行。然而，使用CTCAE 來分級毒性存在一定不足，有時會低估或高估毒性出現(xiàn)幾率和嚴重程度。本指南將毒性分為五個級別，基本對應(yīng)于 CTCAE_4.03 不良反應(yīng)分級。G1，輕度毒性G2，中度毒性G3，重度毒性G4，危及生命毒性G5，與毒性相關(guān)死亡CSCO免疫檢驗點抑制劑相關(guān)毒性管理指南. ；Champiat, et al. Annals of Oncology.; 27 (4): 559-574毒性管理在很大程度上依賴于使用

6、糖皮質(zhì)激素。臨床上應(yīng)該依據(jù)毒性分級來判斷是否使用糖皮質(zhì)激素，以及使用激素劑量和劑型。第15頁皮膚毒性J Immunother Cancer. Nov 21;5(1):95皮膚毒性發(fā)生率皮膚常見SAEs發(fā)生率皮膚毒性是ICIs治療最常見不良反應(yīng)。大多數(shù)皮膚irAEs是低級別可控，少數(shù)可能會出現(xiàn)危及生命剝脫性皮膚反應(yīng)。斑丘疹和瘙癢是ICIs常見不良反應(yīng)，而苔蘚病、濕疹以及大皰性皮炎和牛皮癬發(fā)生率較低。白癜風常見于黑色素瘤患者(8%)。皮膚發(fā)生時間： 治療開始后幾天/幾周發(fā)生率: 第16頁皮膚毒性Case免疫治療造成皮疹推薦局部短期使用強效糖皮質(zhì)激素，而不是長久使用弱效糖皮質(zhì)激素。CSCO免疫檢驗點

7、抑制劑相關(guān)毒性管理指南. 第17頁皮膚毛細血管增生癥（CCEP）因為CTCAE 4.03缺乏針對CCEP分級標準，此分級參考了皮膚和皮下組織疾病分級標準。國內(nèi)報道SHR-1210單藥治療造成反應(yīng)性CCEP發(fā)生率77.1%，可分為5型，以“紅痣型”和“珍珠型”最為多見。SHR-1210聯(lián)合化療或阿帕替尼能夠降低CCEP發(fā)生率。全部報道CCEP都是G1G2，絕大部是G1（80%）；大部分CCEP出現(xiàn)在ICIs治療第一個周期內(nèi)（73.1%）。SQ Qin, et al. ESMO；CSCO免疫檢驗點抑制劑相關(guān)毒性管理指南. 第18頁內(nèi)分泌毒性甲減甲亢垂體炎原發(fā)性腎上腺功效減退高血糖臨床癥狀輕微必要時

8、激素替換治療診療困難多見于 Ipilimumab1型糖尿病胰島素替換治療臨床癥狀輕微大部分轉(zhuǎn)化為甲減多數(shù)無需治療診療困難易被忽略老年患者需重視CSCO免疫檢驗點抑制劑相關(guān)毒性管理指南. 第19頁肝臟毒性主要表現(xiàn)為ALT和/或AST升高，伴或不伴有膽紅素升高。普通無特征性臨床表現(xiàn)，有時伴有發(fā)燒、疲乏、食欲下降、早飽等非特異性癥狀。預(yù)后相對很好，較少發(fā)生肝衰竭和死亡。應(yīng)高度警覺肝細胞損傷合并膽系損傷，毛細膽管炎，預(yù)后差發(fā)生時間： 發(fā)生率： CTLA-4抑制劑 : 可引發(fā)任何級別轉(zhuǎn)氨酶升高，4%(ipilimumab 3mg/kg)；15%(ipilimumab 10mg/kg) PD-1/PD-L

9、1抑制劑 : 5%抗CTLA-4/抗PD-1聯(lián)合治療：30%出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高中位時間為免疫治療后6-14周肝CSCO免疫檢驗點抑制劑相關(guān)毒性管理指南. 第20頁胃腸毒性（腹瀉 / 結(jié)腸炎）消化道系統(tǒng)發(fā)生時間： 腹瀉普通發(fā)生在平均三次治療之后，也可能發(fā)生在緊隨第一次治療之后。另外，腹瀉和/或結(jié)腸炎可在免疫治療中止后數(shù)月后出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)類似于慢性炎癥性腸病。主要表現(xiàn)為腹瀉 / 結(jié)腸炎，是 ICIs 治療最常見毒性之一，34 級毒性是造成治療中止常見原因。大部分 ICIs 治療引發(fā)胃腸毒性均能夠得到很好控制。發(fā)生率: CTLA-4抑制劑 : 23-33% PD-1/L1抑制劑 : 19%抗CTLA-4

10、/ 抗PD-1聯(lián)合治療：44%接收免疫聯(lián)合治療患者中，3/4級腹瀉發(fā)生風險要高于單藥治療；使用ipilimumab單抗患者較使用PD-1或PD-L1抗體患者更輕易出現(xiàn)高級別腹瀉反應(yīng)。CSCO免疫檢驗點抑制劑相關(guān)毒性管理指南. 第21頁肺毒性（肺炎）非小細胞肺癌：中位2.1個月(0.2-27.4個月)惡性黑色素瘤：中位5.2個月(0.218.1月)是一個罕見但有致命威脅嚴重不良事件。在全部肺炎病例中，72% 患者為 12 級。與甲狀腺炎和肝炎等自限性免疫反應(yīng)不一樣，大部分免疫相關(guān)性肺炎需要激素或免疫抑制劑治療?？笽CIs治療相關(guān)肺炎總體發(fā)生率5%，高級別(3級)肺炎發(fā)生率1-2%PD-1抑制劑：

11、總體3.6%，高等級1.1% PD-L1抑制劑：總體1.3%，高等級0.4%抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1聯(lián)合治療、免疫聯(lián)合細胞毒性藥品治療相對單藥免疫治療，肺炎發(fā)生風險增加相比于惡性黑色素瘤，非小細胞肺癌免疫治療相關(guān)肺炎發(fā)生率更高發(fā)生率: 發(fā)生時間： CSCO免疫檢驗點抑制劑相關(guān)毒性管理指南. 第22頁肺毒性高危預(yù)判肺毒性ICIs治療前接收過胸部放療是肺毒性發(fā)生率增加原因1304PD ESMOLancet Oncol. July ; 18(7): 895903回顧性分析發(fā)覺IO治療前胸部放療會增加肺毒性發(fā)生率；關(guān)于吸煙人群和未吸煙人群肺炎發(fā)生率詳細比較數(shù)據(jù)當前還沒有。肺臟基礎(chǔ)疾病對肺

12、炎發(fā)生率影響仍不得而知第23頁肺毒性死亡高危原因預(yù)判肺毒性ICIs治療相關(guān)間質(zhì)性肺炎死亡風險預(yù)測原因經(jīng)典模式急性間質(zhì)性肺炎樣(AIP like)非經(jīng)典模式癌旁浸潤(PTI)免疫檢驗點抑制劑治療相關(guān)ILD死亡風險危險原因(1)男性；(2)經(jīng)典AIP樣(急性間質(zhì)性肺炎樣)模式；(3)基線CRP5mg/dl；肺癌irILD發(fā)生率不高(3.5% ,64/1826)，但假如不及時發(fā)覺和治療，有可能造成死亡，需要重視；其發(fā)生率風險及死亡風險預(yù)測原因值得深入探討，用于預(yù)防肺炎風險第24頁激素使用劑量問題和減量方法34級肺炎ASCO/NCCN 指南ESMO 指南劑量1 2 mg/（kgd）甲潑尼龍或潑尼松2

13、4mg/（kgd）甲潑尼龍或潑尼松減量起始肺炎恢復(fù)至1 級時肺炎恢復(fù)至基線水平減量時間6 周以上8 周以上激素干預(yù)irAE帶來副作用實際臨床應(yīng)充分考慮激素使用劑量和減量時間獲益風險比平衡優(yōu)化管理激素干預(yù)10063， ASCOMD Anderson腫瘤中心做202例irAE患者回顧分析，激素使用超出30天相比短期使用增加感染發(fā)生率第25頁類風濕性/骨骼肌毒性CSCO免疫檢驗點抑制劑相關(guān)毒性管理指南. 在各類分級中，肌肉骨骼癥狀極難描述。腫瘤患者診療為類風濕性 / 肌肉骨骼毒性非常含有挑戰(zhàn)性，原因在于大部分腫瘤患者本身都存在肌肉骨骼相關(guān)癥狀和主訴。第26頁輸注反應(yīng)CSCO免疫檢驗點抑制劑相關(guān)毒性管

14、理指南. 輸注反應(yīng)可能表現(xiàn)出一些固定癥狀，如發(fā)燒、僵硬、瘙癢、低血壓、呼吸困難、胸部不適、皮疹、蕁麻疹、血管性水腫、喘息或心動過速，也包含需要緊急處理過敏性反應(yīng)。免疫聯(lián)合治療可能增加輸注反應(yīng)復(fù)雜性。對輕微或中度輸注反應(yīng)需要對癥治療、減慢輸液速度或暫停輸液，對3或4級輸注反應(yīng)患者提議永久停藥。對再次發(fā)生輸注反應(yīng)需要考慮永久停藥。對嚴重、危及生命輸注反應(yīng)推薦參考各種輸注反應(yīng)指南快速處理。第27頁少見毒性心血管腎臟血液神經(jīng)眼治療前監(jiān)測及統(tǒng)計：肌鈣蛋白 I 或T，腦鈉肽BNP，總CK，空腹血脂，心電圖免疫治療開始時，治療期間隔應(yīng)對全血細胞計數(shù)進行監(jiān)測對全部出現(xiàn)眼部不適患者進行及時眼科轉(zhuǎn)診在治療初始以及

15、療程間隔期間應(yīng)對血清肌酐進行監(jiān)測既往史問詢及全套神經(jīng)系統(tǒng)體檢CSCO免疫檢驗點抑制劑相關(guān)毒性管理指南. 第28頁免疫治療相關(guān)心臟毒性-5大類Lancet Oncol. Sep;19(9):e447-e458.第29頁免疫治療相關(guān)心臟毒性病理機制N Engl J Med. Nov 3;375(18):1749-1755.第30頁免疫治療相關(guān)心臟毒性Lancet Oncol. Sep;19(9):e447-e458.當前FDA同意上市抗PD-1/PD-L1/CTLA-4 抗體，均觀察到免疫治療相關(guān)心臟毒性包含心肌炎、心包炎、心衰、心肌梗塞屬于罕見不良反應(yīng)第31頁免疫治療相關(guān)心臟毒性流行病學1. N

16、 Engl J Med. Nov 3;375(18):1749-1755.丨2. Lancet. Mar 10;391(10124):933.丨3. Lancet Oncol. Mar;19(3):347-355.第32頁免疫治療相關(guān)心臟毒性臨床表現(xiàn)1. N Engl J Med. Nov 3;375(18):1749-1755.丨2. Lancet. Mar 10;391(10124):933.丨3. Lancet Oncol. Mar;19(3):347-355.臨床表現(xiàn)：常以非特異性癥狀起病，如乏力和虛弱可出現(xiàn)經(jīng)典心臟相關(guān)癥狀，表現(xiàn)為急性心衰、肺水腫，心律失常等嚴重者出現(xiàn)心源性休克、多臟

17、器衰竭、室性心律失常，造成死亡免疫檢驗點抑制劑相關(guān)心肌炎常與肌炎同時存在心臟傳導系統(tǒng)阻滯嚴重，而EF值下降常不顯著臨床表現(xiàn)特征：早期出現(xiàn)，癥狀非特異性，暴發(fā)性進展第33頁免疫治療相關(guān)心臟毒性試驗室檢驗及診療J Am Coll Cardiol. Apr 24;71(16):1755-1764.第34頁免疫治療相關(guān)心臟毒性臨床干預(yù)Lancet Oncol. Sep;19(9):e447-e458.第35頁治療相關(guān)原因雙免疫治療（eg. Nivolumab + Ipilimumab）免疫治療聯(lián)合其它心臟毒性抗腫瘤治療（eg. VEGF-TKI）同時出現(xiàn)免疫相關(guān)毒性免疫治療相關(guān)骨骼肌肌炎既往心血管疾病

18、造成心肌損害心梗，心衰，心肌炎，既往蒽環(huán)類化療史，既往抗腫瘤治療所致左室功效不全既往本身免疫性疾病SLE、RA、結(jié)節(jié)病等，尤其有心臟受累者腫瘤相關(guān)原因基因原因免疫治療相關(guān)心臟毒性高危人群第36頁治療過程中毒性監(jiān)測CSCO免疫檢驗點抑制劑相關(guān)毒性管理指南. 在ICIs單藥或聯(lián)合治療過程中，監(jiān)測毒性與評價療效一樣主要。聯(lián)合治療時需提升監(jiān)測頻率，包含生化檢測和影像學檢驗等。毒性監(jiān)測包含治療中監(jiān)測和治療后隨訪。多會診，必要時轉(zhuǎn)科。第37頁N=837（%）甲狀腺異常250 （30%）銀屑病 145（17%）白癜風79（9%）1型糖尿病42（5%）類風濕性關(guān)節(jié)炎34（4%）雷諾綜合癥30（4%）慢性胃炎2

19、0（2%）結(jié)節(jié)病18（2%）患者百分比全部 irAEs17%G3-4 irAEs4%需要系統(tǒng)性激素治療irAEs 6%潛在本身免疫性疾病加重9%潛在本身免疫性疾病加重發(fā)生G3-4不良反應(yīng)3%優(yōu)化管理：特殊人群Weinstock et al. FDA Abstract 3018 ASCO 基礎(chǔ)本身免疫疾病使用免疫檢驗點抑制劑安全性873例有基礎(chǔ)本身免疫疾病患者使用PD-1/PDL-1抑制劑需親密關(guān)注有基礎(chǔ)免疫病患者免疫治療風險應(yīng)警覺小部分患者應(yīng)用ICIs治療后原有本身免疫疾病惡化情況，但如患者僅有器官特異性本身免疫性反應(yīng)且治療后疾病可控（如僅有白癜風或激素替換治療可控內(nèi)分泌器官功效不全），可依據(jù)

20、個體化風險獲益來決定治療選擇。一旦這類患者接收ICIs治療，則必須接收更緊密監(jiān)測。使用PD-1/PDL-1抑制劑后基礎(chǔ)本身免疫病加重百分比低 （總體9% ，3-4級3%）。管理提議第38頁患者例數(shù)藥品本身免疫性疾病復(fù)燃療效irAEJohnson DB ()30Ipilimumab 8 (20%)(風濕病(5/8),銀屑病(1/5),克羅恩病(1/6),肉狀瘤病(1/2)ORR 20%Grade 3/ 5 33% (1 died of colitis)Gutzmer R ()19Nivolumab or Pembrolizu-mab 8 (42%)(風濕病(5/9),潰瘍性結(jié) (1/1),銀屑病

21、 (1/2), 甲狀腺炎 (1/5)ORR 32%(33% vs. 31%(systemic IM (6) vs. none (13)All grades 21%(grade 3/4 5%)Menzies AM ()52Nivolumab or Pembrolizu-mab 20 (38%) (風濕病(14/27), ITP (2/2), 銀屑病 (3/8),甲狀腺機能亢進 (1/4)ORR 33%(15% vs. 44%(systemic IM (20) vs. none (32)All grades 29% (grade 3/4 10%)Leonardi GC（）56 (NSCLC) Ni

22、volumab or Pembrolizu-mab 13(23%)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(1/1) 類風濕關(guān)節(jié)炎(6/11) 銀屑病(4/14) 風濕性多肌痛(1/5)血清陰性關(guān)節(jié)炎(1/4)ORR 22%All grades 34% (grade1/2 74%grade 3/4 26%)優(yōu)化管理：特殊人群Johnson DB, et al. JAMA Oncol ;2; 234-40. Gutzmer R, et al. Eur J Cancer ; 75: 24-32Menzies AM, et al. Ann Oncol ; 28: 368-76; J Clin Oncol. Jul 1;36(

23、19):1905-1912基礎(chǔ)本身免疫疾病研究匯總第39頁HBV感染患者必須接收有效抗病毒治療（HBV DNA 100 IU / mL）; HCV感染患者不需要抗病毒治療。優(yōu)化管理：特殊人群HBV/HCV感染患者使用免疫檢驗點抑制劑安全性Lancet. Jun 24;389(10088):2492-2502.Lancet ; 389: 2492502Nivolumab在肝癌中1/2期研究(CheckMate 040)顯示HBV/HCV感染患者使用ICIs安全性和全組人群靠近NSCLC中數(shù)據(jù)Nivolumab 240mg在亞洲人群中安全性數(shù)據(jù)研究，入組了HBV DNA 500 IU/ml 患者第

24、40頁Pt no.TreatmentEffects on HIV kineticsEfficacyRemarksWightman ()1 (melanoma)Ipilimumab Increased CD4+ counts and activation; increased cell-associated, un-spliced HIV RNANANAGuihot ()1 (lung)Nivolumab Transient reactivation of HIV replication; restoration of HIV-specific CD8 T cells functionStable diseaseNALe Garff ()1 (lung)Nivolumab Increased CD4+/CD8+/ IL-6, no significant increase in viral loadStable diseaseGrade 1 hepatic toxicityHeppt ()10 (9 melanoma, 1, Merkel)Ipilimumab, nivolumab, PembrolizumabNo significant increase in viral loadMelanoma: 1CR, 1 PR; Merkel: CRirAE 50% (