鼻咽癌免疫治療

1、鼻咽癌免疫治療淺談吳波臺(tái)州市中心醫(yī)院（臺(tái)州學(xué)院從屬醫(yī)院）11月30日第1頁(yè)國(guó)際癌癥研究中心（ International Agency for Research on Cancer，IARC）公布 Globocan2012數(shù)據(jù)顯示，2012年全球鼻咽癌新發(fā)病例86691例，死亡病例50831例，粗發(fā)病率為1.210萬(wàn)，粗死亡率為0.710萬(wàn)。約92新發(fā)病例出現(xiàn)在發(fā)展中國(guó)家，我國(guó)鼻咽癌發(fā)病率和死亡率高于全球平均水平，死亡病例約占全球鼻咽癌全部死亡病例40。依據(jù)20全國(guó)腫瘤登記中心數(shù)據(jù)顯示：年中國(guó)鼻咽新發(fā)病例預(yù)計(jì)為4.46萬(wàn)例，死亡病例2.42萬(wàn)例。IMRT年代鼻咽癌治療現(xiàn)實(shí)狀況復(fù)發(fā)約10%，轉(zhuǎn)移

2、仍有20%30%。第2頁(yè)免疫治療發(fā)展史第3頁(yè)鼻咽癌免疫治療基礎(chǔ)及方法1第4頁(yè)鼻咽癌免疫治療基礎(chǔ)1、未分化型癌伴EB病毒感染；腫瘤組織仍存在浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞；PD-L1表示高達(dá)89%-95%2、EB病毒感染鼻咽癌細(xì)胞表示CD4, CD8陽(yáng)性T細(xì)胞靶蛋白3、鼻咽癌細(xì)胞表示多個(gè)調(diào)整T細(xì)胞激活關(guān)鍵免疫分子（CD40，CD70，CD80，和CD86)4、鼻咽癌細(xì)胞表示EBV抗原：LMP1、LMP2、EBNA1鑒于EB病毒是鼻咽癌致病原因之一且鼻咽癌PD-L1呈高表示，免疫治療或可改進(jìn)鼻咽癌患者預(yù)后。第5頁(yè)鼻咽癌免疫治療方法1、單克隆抗體類免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑-PD-1/PD-L1抗體2、細(xì)胞免疫治療：-EBV抗

3、原特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）-腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞（TIL）-NK細(xì)胞-腫瘤抗原特異性TCR轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞（TCR-T）3、癌癥疫苗：-DC疫苗-EBV DNA疫苗第6頁(yè)P(yáng)D-1抑制劑在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌研究- 化療后進(jìn)展治療 -2第7頁(yè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌NCCN指南推薦63 Delord JP, Hollebecque A, de Boer JP, et al. An open-label, multicohort, phase I/II study to evaluate nivolumab in patients with virus-associatedtumors (CheckMa

4、te 358): Efficacy and safety in recurrent or metastatic (R/M) nasopharyngeal carcinoma (NPC). abstract. Presented at theASCO Annual Meeting. 6025.64 Ma BBY, Lim WT, Goh BC, et al. Antitumor activity of nivolumab in recurrent and metastatic nasopharyngeal carcinoma: an international, multicenter stud

5、y of the Mayo Clinic Phase 2 Consortium (NCI-9742). J Clin Oncol ;36:1412-1418.65 Hsu C, Lee SH, Ejadi S, et al. Safety and antitumor activity of pembrolizumab in patients with programmed death-ligand 1-positive nasopharyngeal carcinoma: results of the KEYNOTE-028 study. J Clin Oncol ;35:4050-4056.第

6、8頁(yè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌CSCO指南推薦NO15.Robert L. Ferris, George Jr. Blumenschein, Jerome Fayette,et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and NeckJ. New England Journal of Medicine, , 375(19):1856.16.Harrington, Kevin J, Ferris, Robert L, Blumenschein, George, et al. Nivolumab versus stand

7、ard, single-agent therapy of investigators choice in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (CheckMate 141): health-related quality-of-life results from a randomised, phase 3 trialJ. Lancet Oncology:S1470204517304217.17.Cohen EEW, Soulieres D,Le Tourneau C. et al. Pembr

8、olizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 studyJ. Lancet (London, England).近年來(lái)，PD-抑單抗顯示了一定挽救治療能力，但仍需要更大樣本或隨機(jī)研究驗(yàn)證。第9頁(yè)多項(xiàng)臨床研究對(duì)比PD-1單抗治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌研究對(duì)比臨床研究KEYNOTE-028（TaiWan）NCI-97

9、42（HK）GuangZhou 1GuangZhou 2GuangZhou 3治療方案PembrolizumabNivolumabCamrelizumabJS001Camrelizumab+GP病例數(shù)2745935723入組標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效PD-L1陽(yáng)性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者最少一線化療后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者最少一線化療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者最少一線化療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者初治復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者ORR,n(%)6(22.2)9(20.5)31（34）12(30.8)20(91)PD-L1陽(yáng)性率1%6(22.2)6(33.3)N/A8(42.1)N/APD-L1陽(yáng)性率=1%N/A3(13.0)N/A4(20.0)N/A完全緩解

10、,n(%)0(0)1(2.3)2(2)0(0)1(5)部分緩解,n(%)6(22.2)8(18.2)29(32)12(30.8)19(86)病情穩(wěn)定,n(%)15（55.6）15（34.1）23(25)13(33.3)2(9)疾病進(jìn)展,n(%)6(22.2)18(40.9)37(41)14(35.9)0(0)疾病控制率,n(%)21(77.8)24(54.5)54(59.3)29(64.1)22(100)中位無(wú)進(jìn)展生存3.7個(gè)月2.8個(gè)月5.6個(gè)月N/ANR中位起效時(shí)間,月1.9N/A1.92.51.6第10頁(yè)NCI-9742研究（香港）-NivolumabMa Brigette B Y,Li

11、m Wan-Teck,Goh Boon-Cher et al. Antitumor Activity of Nivolumab in Recurrent and Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: An International, Multicenter Study of the Mayo Clinic Phase 2 Consortium (NCI-9742).J .J. Clin. Oncol., , 36: 1412-1418.臨床研究期別：II期入組標(biāo)準(zhǔn)：不適于根治治療局部復(fù)發(fā)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者，最少接收一線以上含鉑方案化療。治療方案：入組

12、患者接收每2周3mg/kgNivolumab治療，直到疾病進(jìn)展。6個(gè)月內(nèi)每8周復(fù)查一次，之后每12周一次。生物標(biāo)志物：石蠟包埋鼻咽癌組織進(jìn)行PD-L1檢測(cè)（IHC 22C3），腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞PD-L1表示1%為陽(yáng)性，1%為陰性。同時(shí)檢測(cè)腫瘤組織HLA-A、HLA-B和血漿EBV DNA水平。主要研究終點(diǎn)：ORR（RECIST 1.1）次要研究終點(diǎn)：OS、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）、連續(xù)緩解時(shí)間（DOR）和毒性分級(jí)（CTCAE 4.0）。Nivolumab 3mg/kg q2w疾病進(jìn)展不適于根治治療局部復(fù)發(fā)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者，最少接收一線以上含鉑方案化療。6個(gè)月內(nèi)每8周復(fù)查一次，之后每1

13、2周一次第11頁(yè)NCI-9742研究（香港）-NivolumabMa Brigette B Y,Lim Wan-Teck,Goh Boon-Cher et al. Antitumor Activity of Nivolumab in Recurrent and Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: An International, Multicenter Study of the Mayo Clinic Phase 2 Consortium (NCI-9742).J .J. Clin. Oncol., , 36: 1412-1418.中位OS為17.1月，

14、1年OS率為59%(95%CI: 44.3%78.5%)中位PFS為2.8月(95%CI: 1.87.4月)，1年P(guān)FS率為19.3%(95%CI: 10.1%37.2%)。OS/PFS：PD-L1 +/-之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)答率：PD-L1 +患者(6/18，33%)PD-L1 -患者(3/23，13%)但未到達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義描述性分析：PD-L1 +患者反應(yīng)率高于PD-L1 -患者。Spider plot of changes in the sum of unidimensional tumor measurements over time. The dotted blue line re

15、presents responders (according to Response Evaluation Criteria inSolid Tumors); solid gold line represents nonresponders. CR, complete response; PR, partial response.第12頁(yè)KEYNOTE-028研究-PembrolizumabHsu Chiun,Lee Se-Hoon,Ejadi Samuel et al. Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients Wi

16、th Programmed Death-Ligand 1-Positive Nasopharyngeal Carcinoma: Results of the KEYNOTE-028 Study.J .J. Clin. Oncol., , 35: 4050-4056.臨床研究期別：IB期入組標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不適合接收標(biāo)準(zhǔn)方案治療。治療方案：Pembrolizumab 10 mg/kg，每2周1次，用藥24個(gè)月或直至確認(rèn)疾病進(jìn)展，不可耐受不良事件，患者拒絕，或研究者決定停頓用藥。生物標(biāo)志物：腫瘤組織PD-L1表示檢測(cè)，PD-L1陽(yáng)性定義為膜染色1%主要研究終點(diǎn)：ORR次要研究終點(diǎn)：PFS，OS

17、，療效連續(xù)事件（DoR），安全性和耐受性。Pembrolizumab 10 mg/kg q2w用藥24個(gè)月/疾病進(jìn)展/不可耐受/患者拒絕等標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不適合接收標(biāo)準(zhǔn)方案治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性PD-L1表示陽(yáng)性鼻咽癌患者。第13頁(yè)KEYNOTE-028研究-PembrolizumabLongitudinal change from baseline in tumor size (n = 27). Hsu Chiun,Lee Se-Hoon,Ejadi Samuel et al. Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients

18、With Programmed Death-Ligand 1-Positive Nasopharyngeal Carcinoma: Results of the KEYNOTE-028 Study.J .J. Clin. Oncol., , 35: 4050-4056.全部患者中位PFS為6.5月(95%CI: 3.613.4)，6月和12月PFS率分別為50.0%和33.4%。獨(dú)立評(píng)定委員會(huì)評(píng)定中位PFS為3.7月(95%CI: 2.113.4)6月和12月PFS率分別為38.8%和34.0%。中位OS為16.5月(95%CI: 10.1NR)(NR：未到達(dá))6月和12月OS率分別為85.2

19、%和63.0%。第14頁(yè)P(yáng)OLARIS-02研究-概況多中心、開(kāi)放標(biāo)簽期注冊(cè)研究，評(píng)定了特瑞普利單抗治療難治性/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌療效及安全性。特瑞普利單抗3 mg/kg，q2w，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受毒性，或自愿退出試驗(yàn)。年4月19日202月19日，17個(gè)研究中心入組了191例NPC患者。臨床特征安全性分析：3度或以上TRAE患者共48例(25.1%)Recombinant Humanized Anti-PD-1 Monoclonal Antibody Toripalimab (JS001) in patients with refractory/metastatic nasopharynge

20、al carcinoma: Interim results of a phase II clinical study POLARIS-02. ASCO, abs6017.第15頁(yè)P(yáng)OLARIS-02研究-療效分析截至年5月10日，共165例患者最少進(jìn)行過(guò)1次治療后評(píng)定。4例CR38例PR48例為SDORR為25.5%DCR為47.1% (圖1、2)。平均至起效時(shí)間為3.4個(gè)月因?yàn)?2例治療有響應(yīng)患者，22例仍連續(xù)有效，所以中位療效連續(xù)時(shí)間還未到達(dá)。第16頁(yè)P(yáng)OLARIS-02研究-生物標(biāo)志物和亞組評(píng)定基線EBV 滴度10000 IU/mL、基線LDH水平2xULN, 腫瘤細(xì)胞PD-L1表示陽(yáng)性

21、和更少治療線數(shù)患者，更有可能從特瑞普利單抗治療中獲益。PD-L1表示陰性NPC患者也取得了23.4%ORR。在治療有響應(yīng)患者中，血漿EBV DNA拷貝數(shù)平均下降47倍，且在影像學(xué)確認(rèn)臨床獲益前，能夠提前觀察到EBV DNA拷貝數(shù)下降。第17頁(yè)P(yáng)D-1抑制劑在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌研究- 一線治療 -3第18頁(yè)免疫治療+化療SHR-1210 兩項(xiàng)I期研究PD-1抗體單藥治療：納入93名一線或以上治療失敗鼻咽癌患者，接收卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)單藥治療(1mg/kg，3mg/kg，10mg/kg及200mg固定劑量)。聯(lián)合化療一線治療：納入23名復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后未經(jīng)系統(tǒng)治療鼻咽癌患者，接收

22、200mg固定劑量卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP方案一線治療鼻咽癌。Camrelizumab (SHR-1210) alone or in combination with gemcitabine plus cisplatin for nasopharyngeal carcinoma: results from two single-arm, phase 1 trials.第19頁(yè)SHR-1210 兩項(xiàng)I期研究聯(lián)合化療組：在可評(píng)定22例患者中，1例患者經(jīng)歷了完全緩解CR，19例患者到達(dá)了部分緩解(PR為86%)，總體緩解率ORR為91%，另外2例患者疾病穩(wěn)定，總疾病控制率DCR到達(dá)100%！中位隨訪10

23、.2個(gè)月時(shí)間內(nèi)，中位PFS還未到達(dá)。6個(gè)月及12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別到達(dá)了86.4%和61.4%。第20頁(yè)免疫治療+化療JUPITER-02研究（NCT03581786，III 期）研究對(duì)象：亞太地域NPC患者治療方案：特瑞普利單抗+GP主要研究終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，次要研究終點(diǎn)為總生存期(OS)、客觀緩 解率(ORR)、療效連續(xù)時(shí)間(DOR)、疾病控制率(DCR)等?，F(xiàn)已完成方案計(jì)劃 280 例患者入組。第21頁(yè)免疫治療+化療NCT03924986研究雙盲、隨機(jī)、多中心III期注冊(cè)臨床研究。該研究在中國(guó)30個(gè)研究中心展開(kāi)，納入約 256例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者。研究于年04月入組第1例

24、患者。第22頁(yè)P(yáng)D-1抑制劑在局部晚期鼻咽癌研究攻城掠地，更深入？4第23頁(yè)局部晚期鼻咽癌治療指南推薦You, Rui, Sun, Rui, Hua, Yi-Jun,et al. Cetuximab or Nimotuzumab plus Intensity-modulated Radiotherapy Versus Cisplatin plus Intensity-modulated Radiotherapy for Stage II-IVb Nasopharyngeal CarcinomaJ. International Journal of Cancer.IMRT時(shí)代，鼻咽癌經(jīng)綜合治療后

25、，仍有10%復(fù)發(fā)率，20-30%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。第24頁(yè)局部晚期鼻咽癌治療不足一、同期放化療+輔助化療：NPC-9901/9902 十年長(zhǎng)久隨訪結(jié)果證實(shí)，對(duì)比單純放療，同期放化療+輔助化療能夠帶來(lái)更高局部控制率和無(wú)瘤生存率,然而卻未能實(shí)現(xiàn)更高遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制率1。只有在同期放化療期間與輔助化療期間可耐受2輪化療患者才可實(shí)現(xiàn)顯著生存獲益。原因：事患者在接收同時(shí)放化療后，需要從急性治療毒性中恢復(fù)，能夠深入接收輔助化療可能性較低2。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率：20%30%，主要死亡原因。NPC-9901/9902研究1.Lee AWM, et al. Cancer. Nov 1;123(21):4147-4157.2.Ng

26、 WT, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Aug 1;101(5):1078-1086.第25頁(yè)局部晚期鼻咽癌治療不足二、局部晚期鼻咽癌患者存在差異性哪些是高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移人群？EBV DNA？（NCT02135042）三、靶向治療RTOG0615研究：在同期放化療+輔助化療基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗可實(shí)現(xiàn)90.9%2年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率，然而總體2年無(wú)瘤生存率只有74.7%。西妥昔單抗與放療同期及序貫化療（2項(xiàng)研究）：未與基于順鉑同期放化療標(biāo)準(zhǔn)方案做比較。當(dāng)前共識(shí)（指南）：VEGF與EGFR靶向治療不作為優(yōu)先治療方案。1.Lee AWM, et al. Canc

27、er. Nov 1;123(21):4147-4157.2.Ng WT, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Aug 1;101(5):1078-1086.第26頁(yè)局部晚期鼻咽癌治療突破可能性？現(xiàn)有針對(duì)鼻咽癌免疫治療注冊(cè)臨床研究，多集中在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，PD-1抑制劑價(jià)值正在展現(xiàn)。PD-1/PD-L1抑制劑怎樣參加局部晚期鼻咽癌治療？鼻咽癌現(xiàn)階段治療概覽及評(píng)定免疫治療價(jià)值潛在臨床研究參會(huì)教授就局部晚期鼻咽癌研究人群達(dá)成一致，認(rèn)為應(yīng)該無(wú)偏倚將IIIIVA期全部患者，及30%失敗率或5年無(wú)瘤生存率70%患者納入研究考量范圍。應(yīng)考慮納入 T3N2,T4N1-

28、3，或者T1-3N3分期患者（AJCC/UICC第8版分期），高危原因：腫瘤負(fù)荷大于30cm3，LDH150U/L，EBV DNA1500拷貝數(shù)/ml 。第27頁(yè)局部晚期鼻咽癌治療突破可能性？對(duì)于PD-1/PD-L1單抗臨床研究?jī)r(jià)值給出了三個(gè)考查方向：ICRT：在總體局部晚期鼻咽癌患者中驗(yàn)證同期放化療+ PD-1/PD-L1單抗 vs 單純同期放化療價(jià)值。CRT+I：在高?；颊撸ㄈ缯T導(dǎo)化療后EBV DNA陽(yáng)性患者，T4N2-3患者） 完成治療后，給予PD-1/PD-L1單抗輔助治療 vs無(wú)輔助治療?；旌峡疾槟Ｊ?，1+2進(jìn)行隨機(jī)分組考查。1.Lee AWM, et al. Cancer. Nov

29、 1;123(21):4147-4157.2.Ng WT, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Aug 1;101(5):1078-1086.第28頁(yè)局部晚期鼻咽癌治療突破可能性？對(duì)于PD-1/PD-L1單抗臨床研究?jī)r(jià)值給出了三個(gè)考查方向：在總體局部晚期鼻咽癌患者中驗(yàn)證同期放化療+ PD-1/PD-L1單抗 vs 單純同期放化療價(jià)值。在高?；颊撸ㄈ缯T導(dǎo)化療后EBV DNA陽(yáng)性患者，T4N2-3患者） 完成治療后，給予PD-1/PD-L1單抗輔助治療 vs無(wú)輔助治療?；旌峡疾槟Ｊ剑C合（1）（2）進(jìn)行隨機(jī)分組考查。能夠發(fā)覺(jué)，整合PD-1/PD-L1單抗治療模

30、式對(duì)于打破現(xiàn)階段局部晚期鼻咽癌患者治療含有十分主要意義。比如，對(duì)于一些預(yù)后差局晚期患者(EBV DNA，或T4N2-3等），這一部分患者治療失敗率較高，長(zhǎng)久生存率差，假如能經(jīng)過(guò)臨床研究證實(shí)PD-1/PD-L1單抗在這一部分患者中臨床獲益，將是局晚期鼻咽癌治療一大突破。當(dāng)前，馬駿教授正在領(lǐng)導(dǎo)一項(xiàng)信迪利單抗聯(lián)協(xié)議期放化療治療局部晚期鼻咽癌隨機(jī)對(duì)照，多中心臨床研究。讓我們拭目以待該研究結(jié)果（NCT03700476）。NCT034278271.Lee AWM, et al. Cancer. Nov 1;123(21):4147-4157.2.Ng WT, et al. Int J Radiat Onc

31、ol Biol Phys. Aug 1;101(5):1078-1086.第29頁(yè)NCT03700476研究/ct2/show/NCT03700476?term=NCT03700476&draw=2&rank=1Sintilimab (PD-1 Antibody) and Chemoradiotherapy in Locoregionally-advanced Nasopharyngeal Carcinoma第30頁(yè)NCT03700476研究Experimental: Sintilimab arm:Patients will receive induction chemotherapy wit

32、h gemcitabine (1g/m2, d1 & 8 of every cycle) and cisplatin (80mg/m2, d1 of every cycle), every 3 weeks for 3 cycles before radiation. Definitive intensity-modulated radiotherapy (IMRT) of 70Gy will be given in seven weeks. Concurrent cisplatin of 100mg/m2 will be administered every 3 weeks for 2 cyc

33、les during IMRT. Sintilimab 200mg will be given every 3 weeks for 12 cycles, started on day 1 of induction chemotherapy.Sintilimab 200mg ivdrip, every 3 weeks for 12 cycles, with 3 cycles before, 3 cycles concurrent with, and 6 cycles after IMRTActive Comparator: Chemoradiation arm:Patients will rec

34、eive induction chemotherapy with gemcitabine (1g/m2, d1 & 8 of every cycle) and cisplatin (80mg/m2, d1 of every cycle), every 3 weeks for 3 cycles before radiation. Definitive intensity-modulated radiotherapy (IMRT) of 66-70Gy will be given in six to seven weeks. Concurrent cisplatin of 100mg/m2 wil

35、l be administered every 3 weeks for 2 cycles during IMRT.誘導(dǎo)化療+Sintilimab*3Sintilimab*6根治性放化療+Sintilimab*3局部晚期鼻咽癌 III-IVA期 (AJCC 8th, except T3N0-1 or T4N0) 誘導(dǎo)化療N/A根治性放化療第31頁(yè)NCT03700476研究Primary Outcome Measures :Failure-free survival (FFS) Time Frame: 3 years Secondary Outcome Measures :Overall survival (OS) Time Frame: 3 years Distant failure-free survival (DFFS) Time Fr