PCI圍手術(shù)期抗凝治療

1、1PCI圍手術(shù)期抗凝治療內(nèi)容提要抗凝治療在NSTE-ACS患者擇期PCI中的應(yīng)用（STEEPLE研究）抗凝治療在STEMI患者擇期PCI中的應(yīng)用（ExTRACT-TIMI25 研究）抗凝治療在STEMI患者直接PCI中的應(yīng)用（OASIS-6研究）STEMI患者行直接PCI術(shù)的抗凝困惑及PCI術(shù)后是否需要抗凝（ATOLL 研究）急性冠脈綜合征的治療ACUTE CORONARY SYNDROMENo ST Elevation-非ST 段抬高ST Elevation-ST 段抬高Unstable Angina不穩(wěn)定性心絞痛NSTEMI非ST段抬高型STEMIST段抬高型保守治療PCI治療CABG治療

2、保守治療PCI治療CABG治療溶栓治療PCI治療CABG治療ACCF/AHA UA/NSTEMI 指南修訂進(jìn)行診斷性造影ASA (Class I, A)若ASA無(wú)法耐受，予氯吡格雷 (Class I, A)UA/NSTEMI診斷高度可能或確診介入策略初始 阿司匹林+氯吡格雷 (Class I, A)可選擇: 依諾肝素 或 UFH (Class I, A) 比伐盧定 或 磺達(dá)肝癸鈉 (Class I, B) 選擇處理策略冠脈造影前開(kāi)始給予下列藥物至少一種 (Class I, A) 或同時(shí) (Class IIa, B) ：氯吡格雷靜脈GP IIb/IIIa抑制劑支持同時(shí)給予氯吡格雷和GP IIb/

3、IIIa抑制劑的因素包括：造影延遲高?；颊咴缙诔霈F(xiàn)復(fù)發(fā)缺血癥狀選擇介入治療作為初始治療的UA/NSTEMI患者的處理原則抗凝治療的靶標(biāo)5抗血小板抗凝治療組織因子血漿凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)促凝血酶原凝血酶(IIa)纖維蛋白原纖維蛋白血栓血小板聚集GP IIb/IIIa構(gòu)象激活膠原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷GP IIb/IIIa抑制劑FactorXaAT直接凝血酶抑制劑比伐盧定HORIZONS-AMI普通肝素低分子肝素STEEPLEExTRACT-TIMI 25ATOLL間接X(jué)a因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉OASIS-6高選擇性抗IIA作用會(huì)導(dǎo)致抗凝效果不足1個(gè)分子的Xa因子會(huì)催化產(chǎn)生大量的凝血酶（IIa

4、）。因此，抑制Xa因子比抑制IIa因子具有更強(qiáng)的抗凝作用。凝血酶僅僅是在比較窄的濃度范圍內(nèi)激活凝血；而Xa因子會(huì)在比較寬的濃度范圍內(nèi)去激活凝血。因此直接凝血酶抑制劑的治療窗窄。高選擇性抗XA作用導(dǎo)致導(dǎo)管內(nèi)血栓增加抗IIa作用是不可或缺的，IIa因子不僅受到Xa因子的作用，還有Va、IXa、VIIIa均能加速IIa因子的形成。因此，高選擇性的Xa因子抑制劑的抗凝作用存在缺陷。IIa因子是接觸性血栓產(chǎn)生的重要原因，因此沒(méi)有抗IIa作用的高選擇性Xa因子抑制劑不適用于如透析、器械治療等，會(huì)增加導(dǎo)管內(nèi)血栓的發(fā)生率。依諾肝素是抗XA活性與抗IIA活性的平衡，兼具療效與安全性對(duì)Xa因子的抑制和對(duì)IIa因子

5、的抑制在抗凝過(guò)程中都是必要的。IXIXaXXaII (凝血酶原)IIa (凝血酶)I (纖維蛋白原)纖維蛋白血栓VIIaXTFPI組織因子內(nèi)源性通路組織損傷TFPIvWF +VIII直接凝血酶抑制劑比伐盧定依諾肝素間接X(jué)a因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉抗凝治療在NSTE-ACS患者擇期PCI中的應(yīng)用STEEPLE研究設(shè)計(jì)i.v. UFH主要終點(diǎn): 48小時(shí)的非CABG出血70100 IU/kg(-GP/IIb/IIIa 拮抗劑)5070 IU/kg (+GP/IIb/IIIa 拮抗劑)ACTi.v. 依諾肝素i.v. 依諾肝素0.75 mg/kg0.50 mg/kg以GP IIb/IIIa拮抗劑的使用作

6、為分層條件N = 3,528PCIACT = 活化凝血時(shí)間; CABG = 冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù); GP = 糖蛋白; UFH = 普通肝素.Montalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:1006-17主要研究終點(diǎn)：與普通肝素相比, 依諾肝素顯著降低大出血相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)57%依諾肝素 0.5 mg/kg (n = 1,070)依諾肝素 0.75 mg/kg (n = 1,228)UFH (n = 1,230)p = 0.051p = 0.01意向治療人群 (N = 3,528)5.96.58.5012345678910輕微出血或大出血患者 (%)p = 0.0

7、07p = 0.004p = 0.30p = 0.5357%1.24.82.85.31.25.9 大出血 輕微出血Montalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:1006-17依諾肝素組抗凝血水平達(dá)標(biāo)的病人比例是普通肝素組的4倍p 0.001p 0.001使用了GP IIb/IIIa 拮抗劑時(shí)，ACT的目標(biāo) = 200-300秒；未使用 GP IIb/IIIa拮抗劑時(shí), ACT的目標(biāo)是300-350 秒 抗Xa活性 = 0.5-1.8 IUMontalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:1006-17STEEPLE

8、研究小結(jié)計(jì)劃行擇期PCI的患者使用依諾肝素iv，與UFH相比，可顯著減少出血并且療效相似依諾肝素0.5mg/kg在PCI術(shù)中使用更安全,抗Xa水平在0.5-0.9IU/ml時(shí)安全性/有效性最好與UFH相比,依諾肝素0.5mg/kg 及0.75mg/kg 有效降低大出血相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)57%與UFH相比，使用依諾肝素所觀察到的臨床利益為使用更輕松 在PCI開(kāi)始前單次iv沖擊 用或不用GPba抑制劑時(shí)，劑量均相似 無(wú)須抗凝監(jiān)測(cè)抗凝治療在STEMI患者擇期PCI中的應(yīng)用ExTRACT-TIMI25 研究設(shè)計(jì)STEMI 6 小時(shí)符合溶栓指征由醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓藥物普通肝素 60 U/kg 負(fù)荷劑量 ， 12

9、 U/kg/h 維持48 小時(shí)以上 依諾肝素 75歲：30 mg IV 負(fù)荷劑量 皮下 1.0 mg/kg q 12h (最多8天或用至出院) 75歲：無(wú)負(fù)荷劑量 皮下 0.75 mg/kg q 12h (最多8天或用至出院) 肌酐清除率（CrCl ） 30：1.0 mg/kg q 24 h雙盲雙模擬期30天隨訪 主要有效性終點(diǎn)：死亡或非致命性心梗主要安全性終點(diǎn)：TIMI嚴(yán)重出血事件阿司匹林 (ASA)最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)：充分考慮不同人群的實(shí)際情況，更接近真實(shí)世界的應(yīng)用最嚴(yán)格的隨訪：整個(gè)研究20,506例患者，僅3例失訪PCI-EXTRACT 亞組研究：EXTRACT-TIMI 25研究中共有467

10、6例患者接受了PCI治療 10,256例分入依諾肝素組ExTRACT-TIMI 25研究中共有 20479例患者被隨機(jī)分組 30天中共有2,272例患者接受了PCI治療 10,223例分入普通肝素組 30天中共有2,404例患者接受了PCI治療J Am Coll Cardiol 2007;49:223846兩組患者在年齡、先前是否接收過(guò)ASA治療、接受PCI治療的時(shí)間、是否吸煙、從癥狀發(fā)作到溶栓治療的時(shí)間、以及接受PCI治療的可能性大小等方面完全一致天051015202530死亡或心梗再發(fā)患者的百分比 ()RR 0.77p=0.00113.8 普通肝素 依諾肝素 10.7 051015J Am

11、 Coll Cardiol 2007;49:223846依諾肝素與普通肝素相比，顯著降低PCI患者死亡和再發(fā)心梗的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)23事件 依諾肝素 普通肝素 比值比Pn=2,236 n=2,375TIMI 嚴(yán)重出血1.41.60.87 (0.55-1.39) 0.561TIMI輕度出血3.32.41.34 (0.95-1.88) 0.093TIMI嚴(yán)重出血或輕度出血 4.6 4.0 1.15 (0.88-1.51) 0.310顱內(nèi)出血 0.20.40.42 (0.13-1.35) 0.182 卒中0.30.90.30 (0.12-0.75) 0.006 J Am Coll Cardiol 2007;4

12、9:223846與普通肝素相比，依諾肝素不增加PCI患者的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，且顯著降低了卒中的發(fā)生率PCI-EXTRACT 研究小結(jié)在PCI-ExTRACT 研究的4,676例患者中與普通肝素相比，依諾肝素顯著降低30天死亡或心梗再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)23%依諾肝素組需行PCI術(shù)的時(shí)間延遲，并且需要行PCI的患者明顯少于普通肝素組 在所有患者亞組分析中，臨床的預(yù)后結(jié)果都有明顯改善依諾肝素的安全性特征與普通肝素相似：在出血事件方面，兩者沒(méi)有明顯差異與普通肝素相比，依諾肝素明顯降低了卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（0.9% vs 0.3%，P=0.006）抗凝治療在STEMI患者直接PCI中的應(yīng)用21OASIS-6研究設(shè)計(jì)The

13、 OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30溶栓治療, 直接PCI 或未實(shí)施再灌注隨機(jī)化第一層無(wú)普通肝素 使用指征第二層有普通肝素使用指征磺達(dá)肝癸鈉 s.c. 2.5 mg qd/8天安慰劑8 天普通肝素 i.v. 24-48 h磺達(dá)肝癸鈉s.c. 2.5 mg qd/8天12,092 STEMI 患者N=2822N=2835N=3212N=3216與普通肝素或安慰劑相比，磺達(dá)肝癸鈉減少STEMI患者第30天的死亡/再梗塞14%22The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30天數(shù)累積風(fēng)險(xiǎn)0.00.020.

14、040.060.080.100.12036912151821242730 普通肝素或安慰劑磺達(dá)肝癸鈉P=0.00814%然而，由于導(dǎo)管內(nèi)血栓及手術(shù)并發(fā)癥的增加，磺達(dá)肝癸鈉在PCI患者中的應(yīng)用受到一定限制23磺達(dá)肝癸鈉組導(dǎo)管血栓發(fā)生率更高 (0 vs 22; p0.001)血管突然閉塞、新發(fā)血管造影血栓、無(wú)復(fù)流、或穿孔在磺達(dá)肝癸鈉組也更多(225 vs 270；p=0.04)0.50.70.81.01.21.41.62.0普通肝素或安慰劑更優(yōu)Hazard Ratio全部無(wú)溶栓直接 PCI=112120922867543637895958613411.215.113.6 4.9 4.318.0 9

15、.712.210.96.04.614.5起始再灌注治療GRACE 危險(xiǎn)評(píng)分UFH/安慰劑磺達(dá)磺達(dá)肝癸鈉更優(yōu) The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30STEMI患者行直接PCI術(shù)的抗凝困惑24STEMI患者接受直接PCI術(shù)，其抗凝治療缺乏大規(guī)模的循證證據(jù)依諾肝素Extract-TIMI 25研究的PCI亞組，進(jìn)行的手術(shù)為擇期PCI。OASIS-6研究的直接PCI亞組中，與普通肝素相比，磺達(dá)肝癸鈉未能減少死亡與再梗，且增加了手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)（無(wú)論是否應(yīng)用普通肝素）。HORIZONS-AMI研究中，比伐盧定雖能顯著降低30天的大出血與死亡率，但也增加

16、了24h內(nèi)支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)。Gibson CM, et al. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 223846.Yusuf S, et al. JAMA 2006; 295: 151930.Stone GW, et al. N Engl J Med 2008; 358: 221830.PCI術(shù)后是否需要抗凝也一直存有爭(zhēng)議26既往的臨床研究中，均未評(píng)估PCI術(shù)后的抗凝治療。ACC/AHA指南：“如為簡(jiǎn)單病變，PCI術(shù)后停用抗凝”，但指南中未對(duì)簡(jiǎn)單病變作出定義。 ATOLL研究（2011年8月 Lancet）首個(gè)在接受直接PCI術(shù)的STEMI患者中對(duì)兩種肝素進(jìn)行頭對(duì)頭比較的臨

17、床研究，且抗凝治療持續(xù)至PCI術(shù)后ATOLL 研究設(shè)計(jì)27STEMI Primary PCIn910依諾肝素0.5mg/Kg iv.伴或不伴GP IIb/IIIan450普通肝素 iv.伴GP IIb/IIIa: 50-70IU不伴GP IIb/IIIa: 70-100IU（根據(jù)ACT調(diào)節(jié)）n460Primary PCI依諾肝素 40mg sc. qd普通肝素 iv.或sc.30天隨訪直至出院直接PCIGilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.基線情況28普通肝素（n=460）依諾肝素（n=450）橈動(dòng)脈入路6669支架植入9496

18、應(yīng)用GP IIb/IIIa8377應(yīng)用阿司匹林9596應(yīng)用氯吡格雷9393術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用抗凝8689平均抗凝時(shí)間4.1天4.6天Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.盡早隨機(jī)化，反映真實(shí)人群情況（包括休克、心臟驟?；颊撸┤虢M前均未用抗凝治療與溶栓治療抗血小板治療與真實(shí)相符，多數(shù)患者為雙聯(lián)甚至三聯(lián)抗血小板治療抗凝治療包括術(shù)后應(yīng)用依諾肝素比普通肝素顯著降低三聯(lián)缺血事件（死亡/復(fù)發(fā)心梗/ACS急診血運(yùn)重建術(shù)）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)4130Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.術(shù)中應(yīng)

19、用依諾肝素不增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，且導(dǎo)管內(nèi)血栓罕見(jiàn)31依諾肝素 n（）普通肝素 n（）P值A(chǔ)CS復(fù)發(fā)10 （2）20 （4）0.07緊急再次灌注5 （1）7 （2）0.5930天的支架內(nèi)血栓4 （1）2 （1）0.45術(shù)后ST段回落5061（16）62（16）術(shù)后未達(dá)TIMI 3級(jí)血流44（12）46（12）導(dǎo)管內(nèi)血栓1（ 1）1（ 1）Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.依諾肝素顯著降低死亡心臟驟停復(fù)蘇的風(fēng)險(xiǎn)42，且有降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)32全因死亡死亡心臟驟停復(fù)蘇Gilles Montalescot, et al. La

20、ncet 2011; 378: 693703.安全性終點(diǎn)：無(wú)論何種出血定義，依諾肝素均不增加出血風(fēng)險(xiǎn)33大出血小出血輸血大出血小出血TIMI大出血GUSTO中重度出血Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.依諾肝素的臨床凈獲益顯著優(yōu)于普通肝素34死亡心梗并發(fā)癥大出血Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.至6個(gè)月時(shí)，依諾肝素降低死亡率的趨勢(shì)仍存在，死亡率絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降2.535Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703. ATOLL研究的結(jié)論36ATOLL研究為接受直接PCI的STEMI患者術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用抗凝治療提供了療效與安全性證據(jù)，使得抗凝治療的循證證據(jù)貫穿PCI術(shù)的全程。在標(biāo)準(zhǔn)血小