膽汁淤積性疾病課件

1、編輯版ppt1膽汁淤積性疾病2編輯版ppt病例患者*女性，58歲，主因“持續(xù)性右上腹痛8天，”門診以膽囊炎于2012年6月12日收入我科，患者8日前進食后出現(xiàn)右上腹痛，呈持續(xù)性腹痛，無惡心、嘔吐、無腹脹腹瀉，伴有全身皮膚逐漸黃染，既往體健，有慢性乙型肝炎20余年，否認其他慢性病史，否認食物藥物過敏史，遵醫(yī)囑給予二級護理。3編輯版ppt膽汁淤積(淤膽)定義膽汁流的障礙使正常數(shù)量的膽汁不能抵達十二指腸，伴有膽汁內(nèi)成分如結(jié)合膽紅素、膽汁酸、膽固醇和堿性磷酸酶等反流至血4編輯版ppt 梗阻性黃疸的發(fā)病機理 尿膽紅素陽性,尿膽原缺如或減少結(jié)合膽紅素積聚膽道系統(tǒng)阻塞水平網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)紅細胞血紅蛋白非結(jié)合膽紅

2、素 血 液 結(jié)合膽紅素 非結(jié)合膽紅素5編輯版ppt病因肝外膽管梗阻膽汁淤積性疾病肝內(nèi)膽管梗阻肝細胞分泌方式改變肝內(nèi)型膽汁淤積6編輯版ppt肝外膽道梗阻良性狹窄惡性狹窄7編輯版ppt良性狹窄炎癥性狹窄(化膿性膽管炎、硬化性 膽管炎、急性膽囊炎、十二指腸憩室炎、寄生蟲)創(chuàng)傷性狹窄(外傷性膽道狹窄、膽道手術(shù)損傷、吻合口狹窄、T管放置不當致狹窄、肝移植后膽管狹窄)膽管結(jié)石(原發(fā)性、繼發(fā)性)外壓性狹窄(慢性胰腺炎、周圍占位性病變致膽道狹窄)先天性狹窄(先天性膽道閉鎖、膽總管囊腫合并膽管狹窄)腫瘤性狹窄(膽管上皮細胞腫瘤、膽管間皮細胞腫瘤)8編輯版ppt惡性狹窄肝外膽管癌(近端膽管癌、膽管中下端癌)壺腹癌

3、(十二指腸乳頭、乳頭附近和壺腹內(nèi)粘膜、胰腺大導管口及膽總管十二指腸壁間部粘膜上皮)、胰腺頭部癌等9編輯版ppt肝內(nèi)膽汁淤積定義：任何病因引起肝細胞和/或毛細膽管 膽汁分泌功能障礙,或肝內(nèi)小膽管彌 漫性梗阻所致。病因：肝細胞性膽汁淤積 肝內(nèi)膽管梗阻性膽汁淤積10編輯版ppt肝細胞性膽汁淤積遺傳性獲得性-抗胰蛋白酶缺乏良性復發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積妊娠期膽汁淤積Byler綜合征異常膽汁酸合成病毒性肝炎、慢性肝炎、肝硬化酒精性肝炎、藥物充血性心衰、霍奇金病、淋巴肉瘤急性妊娠脂肪肝、術(shù)后膽汁淤積11編輯版ppt1-抗胰蛋白酶缺乏癥1-抗胰蛋白酶缺乏癥（1-antitrypsin deficiency，ATTD

4、）是一種常染色體隱性遺傳性疾病。1-抗胰蛋白酶是由位于染色體14q31-32.3上的基因編碼的，分子量約52KD，含有394個氨基酸殘基，能與靶蛋白酶結(jié)合形成一種1：1的緊密結(jié)構(gòu)而抑制多種蛋白酶活性，包括中性粒細胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase， NE）、組織蛋白酶G（cathepsin G）和蛋白酶3（proteinase 3，PR3），從而抑制相應(yīng)組織的降解。當1AT缺乏時對蛋白酶的抑制作用缺失，正常組織受到蛋白酶的降解而產(chǎn)生病變。ATTD的臨床表現(xiàn)雖然以肺氣腫等慢性阻塞性肺病為主要表現(xiàn)，但是肺部損害多在青年期后出現(xiàn)，而早期嬰兒時期則出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸、進行性肝功能損害

5、（慢性肝炎、肝硬化、肝癌）等肝病癥狀。其中1AT缺乏所引起的嬰兒時期膽汁淤積性黃疸是兒童肝病最常見的遺傳原因。12編輯版ppt肝內(nèi)膽管梗阻膽管細胞肝癌轉(zhuǎn)移性肝癌原發(fā)性膽汁性肝硬化肝內(nèi)型膽汁性肝炎肝內(nèi)型膽道閉鎖華支睪吸蟲病囊性纖維化膽管消失綜合征GVHD13編輯版ppt發(fā) 病 機 制14編輯版ppt肝細胞膜可分為竇膜(基膜) 、側(cè)膜和毛細膽管膜,二個鄰近肝細胞的膽管膜組成毛細膽管(canalculus) ,膽管系統(tǒng)以此為起點,集合成小膽管(ductule) 、葉間膽管(intralobular bileduct) 和間隔膽管(septal bile duct) 。膽汁排泄依靠細胞支架的功能完整。

6、細胞支架由微絲和微管組成,微絲由肌動蛋白組成,起自細胞側(cè)膜的帶狀橋粒,圍繞毛細膽管,以維持其張力,使膽汁排泄至小膽管。在肝細胞分泌的膽汁分為膽鹽依賴性和膽鹽非依賴性兩種,二類各占一半,前者是主動耗能過程,后者是依賴電解質(zhì)( K+、Na + 等) 的轉(zhuǎn)運及HCO-3 的分泌。膽汁淤積可發(fā)生于膽汁排泄過程中任何部位。15編輯版ppt肝外膽管梗阻 肝細胞質(zhì)膜上極性倒轉(zhuǎn) 各種酶和載體從毛細膽管頂膜反向分布在肝竇底側(cè)膜 毛細膽管底物進入肝細胞后泌入血 膽汁淤積16編輯版ppt肝內(nèi)膽管梗阻 膽管梗阻毛細膽管擴張 肝細胞膜極性改變 毛細膽管通透性增加 酶和轉(zhuǎn)運器轉(zhuǎn)移至竇面和 側(cè)面膽汁反流入血液和淋巴液 進入

7、肝細胞的底物入血17編輯版ppt肝細胞性膽汁淤積血液動力學改變： 膽汁最大分泌壓20mmHg肝竇灌注壓（3- 5mmHg），心衰或肝靜脈血栓形成時，肝靜脈壓 膽汁流竇膜改變： 1）漿膜膽固醇含量增加使膜流動性降低（雌二醇、 氯丙嗪、單羥膽汁酸等） 2）Na-K-ATP酶活性降低，膜轉(zhuǎn)運器功能下降18編輯版ppt肝細胞性膽汁淤積細胞骨架改變： 1）抑制微管，降低膽鹽依賴的膽汁流（秋水仙堿） 2）干擾膽鹽結(jié)合，降低膽汁酸分泌（吲哚美辛）毛細膽管改變： 下調(diào)mrp2，降低陰離子分泌，包括膽鹽、膽紅素、 黃溴酞鈉（雌激素、雌二醇、內(nèi)毒素）緊密連接的通透性增加膽汁酸代謝異常19編輯版ppt淤膽病理基本病

8、理:膽汁在肝細胞、毛細膽管和庫普弗細胞內(nèi)儲積,肝細胞羽毛狀變性,毛細膽管內(nèi)膽栓形成20編輯版ppt淤膽病理急性淤膽慢性淤膽21編輯版ppt急性淤膽淤膽不伴有其它明顯病變淤膽伴有點或灶性壞死炎性病灶淤膽伴有假性腺體和脂肪變性淤膽伴有巨細胞形成淤膽伴有小大包干管增生和膽栓形成淤膽伴有急性膽管炎淤膽伴有膽管變性和壞死22編輯版ppt慢性淤膽纖維化形成,最終肝硬化最重要病因:PBC,PSC23編輯版ppt臨 床 表 現(xiàn)24編輯版ppt臨床表現(xiàn)黃疸：結(jié)合膽紅素血癥；金黃色（肝內(nèi)膽汁淤 積）、黃綠色（原發(fā)性膽汁性肝硬 化）、黃綠色（肝外膽管梗阻）瘙癢：日輕夜重黃疣：扁平型（眼內(nèi)眥、掌紋、乳下或頸胸、 背）

9、；結(jié)節(jié)型（腕、肘、膝、踝及臀伸側(cè)）肝腫大糞尿顏色改變：陶土色便、尿色深脂肪瀉：脂肪和脂溶性維生素吸收障礙肝性骨病:骨質(zhì)疏松和骨軟化25編輯版ppt26編輯版ppt27編輯版ppt28編輯版ppt生化變化血清結(jié)合膽紅素：50總膽紅素血清酶類：AKP GGT 血清總膽汁酸： 血脂：磷脂、膽固醇合成增加，排出減少， HDL同時增加肝內(nèi)銅增高：膽汁和糞排出減少尿和糞變化：尿膽紅素增高，糞膽原減少29編輯版ppt診斷步驟 病史癥狀體征、生化、免疫檢驗 B超 膽管擴大 膽管不擴大結(jié)石？ 胰腺癌 難定 肝內(nèi)膽 膽管疾病 ERCP/PTC 汁淤積 結(jié)石內(nèi)鏡超聲 MRCP/CT/ERCP 肝活檢 ERCP/PT

10、C/內(nèi)鏡超聲30編輯版ppt原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)自身免疫性肝病原因不明肝內(nèi)小膽管漸進性破壞和炎癥 肝內(nèi)慢性淤膽 肝纖維化和肝硬化中年女性好發(fā)表現(xiàn)為倦怠乏力,皮膚搔癢ALP ,GGT特征性免疫學標志:AMA陽性31編輯版pptPBC組織學分期第一期:膽管細胞炎癥期第二期:小膽管增生期第三期:纖維化期第四期:肝硬化期32編輯版pptPBC生化檢查ALP,5-核苷酸酶,GGT大于正常值5倍SB早期正常,進展時升高ALT,AST輕度升高高膽固醇血癥33編輯版pptPBC免疫球蛋白IgM增高為主AMA:最具診斷價值,AMA-M2型最具特異性其它自身抗體:ANA,SMA,SS-A,SS-B,ds-

11、DNA,甲狀腺抗體34編輯版pptPBC診斷標準肝內(nèi)淤膽的臨床癥狀和體征肝內(nèi)淤膽的生化特征AMA陽性肝組織學活檢顯示肝內(nèi)小膽管損傷和炎癥影像學檢查膽道無阻塞35編輯版ppt原發(fā)性硬性性膽管炎(PSC)原因不明的慢性膽汁瘀積性肝病 肝內(nèi)和肝外膽管的炎癥，纖維化和部分膽管喪失，致膽管節(jié)段性狹窄和擴張，膽管造影呈串珠狀改變。最終可引起膽汁性肝硬化 常伴有炎癥性腸病（IBD），其中87%為潰瘍性結(jié)腸炎 約70%病人為男性 36編輯版pptPSC組織學 第一期：膽管上皮細胞變性和以淋巴細胞浸潤為主的炎癥反應(yīng) 第二期：纖維化和炎癥浸潤累及肝小葉周圍，伴或不伴有界板破壞，膽管明顯減少，匯管區(qū)周圍肝細胞受到破

12、壞可形成碎屑樣壞死；第三期：匯管區(qū)之間形成纖維間隔，膽管可消失或有嚴重變性，可有橋樣壞死；第四期：膽汁性肝硬化 37編輯版ppt38編輯版pptPSC的臨床表現(xiàn) 癥狀 發(fā)生率（%） 黃疸 51-72 搔癢 28-69 腹痛 24-72 體重減輕 29-79 乏力 65-66 發(fā)熱/膽管炎 13-45 無癥狀 7-33 39編輯版pptPSC實驗室檢查 堿性磷酸酶（ALP）升高，常高出正常上限5倍；轉(zhuǎn)氨酶輕度到中度增高；1/2-2/3患者于診斷時血清膽紅素增多 -谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、5-核苷酸酶常同時升高 隨病情發(fā)展血漿白蛋白降低，凝血酶原時間延長 IgM增高,但不及PBC水平 抗線粒體抗體

13、常陰性 40編輯版pptPSC影像學超聲檢查 :膽管壁明顯增厚，超過3mm，最甚者可達11mm ,受累的肝內(nèi)小膽管可呈多處“等號”狀強回聲線 CT/MRI檢查 :顯示局部膽管擴張和變形 膽管造影(ERCP和PTC ) :（）彌漫性環(huán)形狹窄，間有正?；蜉p度擴張的膽管；（）短束帶狀狹窄，憩室樣局部擴張故有串珠狀表現(xiàn)；（）少數(shù)PSC患者胰管也有類似異常。 MRCP 41編輯版pptPSC并發(fā)癥 并發(fā)癥 發(fā)生率 膽管癌 + 膽管狹窄 + 膽汁瘀積或膽石癥 + 膽管炎 + 肝功能衰竭 + 門脈高壓 + 肝性骨病 + 脂溶性維生素缺乏 + 胰腺炎 + 42編輯版pptPSC診斷標準 1、無膽管受損的手術(shù)史

14、；2、先前無膽囊結(jié)石史，無膽系手術(shù)史，無腹腔內(nèi)化膿性感染史；3、長期隨訪（5年以上）或手術(shù)、尸檢排除硬化性膽管癌；4、肝內(nèi)外膽管節(jié)段性或彌漫性病變。肝活檢對診斷幫助不大，主要用于組織學分期及估計預(yù)后。 43編輯版pptPSC鑒別 診斷硬化性膽管癌 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） 繼發(fā)性膽管炎 特發(fā)性成人膽管減少癥 自身免疫性肝炎（AIH） 44編輯版ppt45編輯版ppt46編輯版ppt手術(shù)后黃疸膽紅素產(chǎn)生過多以非結(jié)合膽紅素為主缺血性肝炎術(shù)后數(shù)日ALT/AST,LDH顯著升高,伴總膽紅素升高和PT延長病毒性或藥物性肝炎：HAV，HBV，HCV，HEV，藥物(麻醉藥,圍手術(shù)期和術(shù)后用藥)，ALT/

15、AST輕到中度升高,可伴有總膽紅素升高良性手術(shù)后肝內(nèi)淤膽膽紅素排泄障礙：輸紅細胞后溶血，肝血液灌流減少，內(nèi)毒素血癥，ALT/AST輕到中度升高,可伴有總膽紅素升高肝外膽道阻塞：膽道內(nèi)殘留結(jié)合，膽管損傷，膽管滲漏，手術(shù)后胰腺炎輕到中度膽紅素,ALP,AST,ALT升高Gilbert ?。哼z傳缺陷，輕度非結(jié)合膽紅素升高靜脈內(nèi)高營養(yǎng)：熱量和蛋白質(zhì)攝入過度ALT,AST,ALP或膽紅素升高47編輯版ppt手術(shù)后黃疸病毒性或藥物性肝炎HAVHBVHCVHEV藥物(麻醉藥,圍手術(shù)期和術(shù)后用藥)ALT/AST輕到中度升高,可伴有總膽紅素升高48編輯版ppt手術(shù)后黃疸良性手術(shù)后肝內(nèi)淤膽膽紅素排泄障礙輸紅細胞后

16、溶血肝血液灌流減少內(nèi)毒素血癥ALT/AST輕到中度升高,可伴有總膽紅素升高49編輯版ppt手術(shù)后黃疸肝外膽道阻塞膽道內(nèi)殘留結(jié)合膽管損傷膽管滲漏手術(shù)后胰腺炎輕到中度膽紅素,ALP,AST,ALT升高50編輯版ppt手術(shù)后黃疸Gilbert 病遺傳缺陷輕度非結(jié)合膽紅素升高51編輯版ppt手術(shù)后黃疸靜脈內(nèi)高營養(yǎng)熱量和蛋白質(zhì)攝入過度ALT,AST,ALP或膽紅素升高52編輯版ppt手術(shù)后黃疸預(yù)防術(shù)前肝功能評估仔細詢問病史和體格檢查實驗室檢查腹部超聲檢查急性肝病,ALT4ULN伴SB升高,擇期手術(shù)酗酒史AST/ALT3ULN,比值2,戒酒1-2月手術(shù)合并慢性肝病,Child-Pugh評分53編輯版ppt

17、治 療54編輯版ppt治 療病因治療補充營養(yǎng)和維生素藥物治療內(nèi)鏡治療 外科治療 肝移植55編輯版ppt藥物治療(1)熊去氧膽酸（UDCA）： 替代腸肝循環(huán)中有毒膽鹽； 防止膽汁酸誘導肝細胞凋亡與溶解； 改善肝竇底側(cè)膜及毛細膽管膜流動性； 抗氧化； 促膽汁分泌； 免疫調(diào)節(jié)作用用法：250mg/次，每日三次 （1315mg/kg/d） Alagille綜合征, Byler病:45mg/kg, 囊性纖維化: 20-25mg/kg56編輯版ppt藥物治療(2)S-腺苷膽氨酸（Transmetil，思美泰） 體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基化和轉(zhuǎn)硫基化過程中起關(guān)鍵作用用法：500mg+5GS500ml或250ml vgtt bid2w 以后改服片劑12個月57編輯版ppt藥物治療(3)膽維他（茴三硫）： 1）增加肝臟谷胱甘肽水平，增強谷氨酰半 胱氨酸合成酶、谷胱甘肽還原酶和谷胱甘 肽硫轉(zhuǎn)移酶活性 2）抗氧化 3）促進膽固醇分解和解毒用法：