藥物結構與代謝詳解演示文稿

1、藥物結構與代謝詳解演示文稿第一頁，共六十一頁。（優(yōu)選）藥物結構與代謝第二頁，共六十一頁。藥物原型、或經官能團化反應后的代謝產物在酶的作用下、一些極性基團與內源性的水溶性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸鹽、某些氨基酸等以酯、酰胺或苷的方式結合。藥物代謝大部分發(fā)生在肝臟，也有在腎臟、肺和胃腸道里發(fā)生藥物代謝的部位當藥物口服從胃腸道吸收進入血液后，首先要通過肝臟，才能分布到全身。在胃腸道和肝臟進行的藥物代謝首過效應首過效應及隨后發(fā)生的藥物代謝改變了藥物的化學結構和藥物分子的數量首過效應相生物轉化反應第三頁，共六十一頁。第一節(jié) 官能團反應(functionalization Reaction)2 還原作用

2、 (Reduction)1 氧化作用 （Oxidation)3 水解作用(Hydrolysis)第四頁，共六十一頁。藥物在體內I相反應的酶系微粒體混合 功能氧化 酶系細胞色素P450 還原酶黃素蛋白類的 NADPH血紅蛋白類的細胞色素P450及脂質醇脫氫酶、醛脫氫酶黃嘌呤氧化酶、單胺氧化酶，羧酸酯酶、酰胺酶非微粒體混合功能氧化 酶系第五頁，共六十一頁。CYP1A2.CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1CYP3A4細胞色素P450 CYP1 CYP2 CYP3第六頁，共六十一頁。藥物氧化過程中細胞色素P450的催化循環(huán)第七頁，共六十一頁。氧化反應烯烴和炔烴的氧化

3、芳環(huán)的氧化烴基的氧化胺的氧化脂環(huán)的氧化醚及硫醚的氧化第八頁，共六十一頁。芳環(huán)的氧化1含芳環(huán)的藥物經氧化代謝大都引入羥基，成為相應的酚類。羥基化反應主要發(fā)生在芳環(huán)已有取代基的對位第九頁，共六十一頁。芳環(huán)上取代基的性質對羥基化反應的速度有較大的影響。如芳環(huán)上有吸電子取代基，羥基化不易發(fā)生。當藥物結構中同時有兩個芳環(huán)存在時，氧化代謝多發(fā)生在電子云密度較大的芳環(huán)上。芳環(huán)的氧化1第十頁，共六十一頁。如果藥物分子中含有兩個芳環(huán)時，一般只有一個芳環(huán)發(fā)生氧化代謝若兩個芳環(huán)上取代基不同時，一般是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化第十一頁，共六十一頁。芳環(huán)氧化成酚羥基機制是經過了環(huán)氧化物的歷程。中間體環(huán)氧化物可進一步重排

4、得苯酚、或水解成反式二醇，或發(fā)生結合反應。芳環(huán)的氧化1第十二頁，共六十一頁。藥物的代謝產物可以增加藥物的極性和水溶性。但環(huán)氧化物的代謝中間體親電反應性非常活潑，也可能與生物大分子，如DNA、RNA中的親核基團以共價鍵結合，對機體產生毒性。含芳雜環(huán)的藥物，也容易在環(huán)上發(fā)生羥基化第十三頁，共六十一頁。烯烴的氧化2烯烴的氧化代謝與芳環(huán)類似，在細胞色素P450催化下，烯烴化合物也會被代謝生成環(huán)氧化物。與芳香環(huán)環(huán)氧化物比較，烯烴環(huán)氧化物相當穩(wěn)定，能被分離、鑒定；也能被環(huán)氧化酶水解產生二羥基化合物第十四頁，共六十一頁。烴基的氧化3在細胞色素P450催化下，非活化的烷基碳原子可發(fā)生羥基化反應；烷基側鏈的倒數

5、第二個碳原子最易發(fā)生羥基化，烷基末端的碳原子也會發(fā)生羥基化反應；在脫氫酶作用下，產生羰基衍生物醛或酮；在醛脫氫酶作用下，生成羧酸代謝物。除了羥基化反應，細胞色素P450還能催化烷烴脫氫生成烯烴第十五頁，共六十一頁。烴基的氧化3脂烴鏈直接與芳環(huán)相連的芐位碳原子易于氧化，產物為醇。醇還可進一步氧化成醛、酮或羧酸類似芐位碳原子，處于烯丙位和羰基位的碳原子也容易被氧化第十六頁，共六十一頁。當烷基碳原子和sp2碳原子相連時，如羰基的-碳原子、芐位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反應性增強，在CYP450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物第十七頁，共六十一頁。脂環(huán)的氧化4含

6、有脂環(huán)和雜環(huán)的藥物，容易在環(huán)上發(fā)生羥基化第十八頁，共六十一頁。胺的氧化5N-氧化反應：在大多數情況下，N-氧化反應由細胞色素P450或黃素單加氧酶催化。脂肪族和芳香族的叔胺、含吡啶環(huán)或含氮芳雜環(huán)的藥物分子在體內經氧化代謝生成極性更大、親水性的N-氧化物；這些N-氧化反應是可逆的，在細胞色素P450或其他還原酶的作用下，N-氧化物又被脫氧還原生成胺類化合物第十九頁，共六十一頁。伯胺、仲胺和酰胺也能發(fā)生N-氧化反應，生成羥胺衍生物。脂肪族伯胺的N-氧化代謝物還能被氧化為亞硝基代謝物，但在體內不能進一步氧化為硝基化合物；然而，芳香族硝基化合物能夠通過逆向反應，在體內生成芳香伯胺。-碳原子上含有氫的脂

7、肪族伯胺，除了發(fā)生N-氧化反應，還能進行另外的反應生成烯胺，進一步氧化生成肟，重排生成亞硝基化合物第二十頁，共六十一頁。叔胺經N-氧化后生成的N-氧化物化學性質較穩(wěn)定，不再進一步發(fā)生氧化反應，如抗高血壓藥胍乙啶(Fuanethidine)，在環(huán)上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物第二十一頁，共六十一頁。在細胞色素P450催化下進行的N-脫烷基和脫氨反應，與氮原子相連的烷基碳原子上應有氫原子（即-氫原子），首先該-氫原子被氧化成羥基，生成的-羥基胺是不穩(wěn)定的中間體，會發(fā)生自動裂解，生成仲胺或伯胺，烷基部分裂解為醛或酮。N-脫烷基化和脫氨反應：第二十二頁，共六十一頁。氯胺酮（Ketamine）為甲基仲

8、胺，代謝生成脫甲基產物；后者由于與氮原子連接的碳原子上無-氫，不能進行氧化羥基化N-脫烷基化脫去的基團通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其他含-氫原子的基團。取代基的體積越小，越容易脫去。N-脫烷基化反應速度。叔胺脫烴基的速度較快，一般得到的仲胺也具有母體藥物的生物活性第二十三頁，共六十一頁。胺類藥物N-脫烷基化后，代謝產物通常會產生活性代謝物叔胺或仲胺類藥物在體內脫烴基后，分別生成仲胺、伯胺，其極性增加，由此會影響藥物的分布及作用強度含氨基的化合物容易進行脫氨基反應第二十四頁，共六十一頁。醚及硫醚的氧化6 含氧化合物的氧化代謝以醚類藥物為主，醚類藥物在微粒體混合功能酶的

9、催化下，進行O-脫烷基化反應，反應機制是與氧原子相連的烷基碳原子上應有氫原子（即-氫），該碳原子易被羥基化，羥基化的代謝物不穩(wěn)定，發(fā)生C-O鍵斷裂，生成生成羥基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。 芳醚類化合物較常見的代謝途徑是O-脫烴反應。一般過程是含-氫的碳上羥基化后，碳-氧鍵斷裂得到酚。甲基醚最易被脫去；烷基較大時，-碳氧化較慢，常發(fā)生 或-1氧化含氧化物的氧化代謝第二十五頁，共六十一頁。含硫原子的藥物S-脫烷基S-脫烷基反應的機理與O-脫烷基化反應相同，芳香或脂肪族的硫醚通常在細胞色素P450的催化下，經氧化S-脫烷基生成巰基和羰基化臺物第二十六頁，共六十一頁。S-氧化反應黃素單加氧酶(F

10、lavin-containing Monooxygenase，F(xiàn)MO)催化氧化雜原子N和S，但不能催化雜原子的脫烷基化反應。在FMO催化下，含硫原子的藥物通常被氧化生成亞砜，亞砜還會被進一步氧化生成砜抗精神失常藥硫利達嗪，經氧化代謝后生成亞砜化合物美索噠嗪，其抗精神失常活性比硫利達嗪高1倍第二十七頁，共六十一頁。驅蟲藥阿苯達唑經氧化代謝，生成亞砜化合物，其生物活性均比氧化代謝前提高免疫抑制劑奧昔舒侖（含亞砜結構，經代謝生成相應的砜化合物氧化脫硫氧化脫硫反應主要是指對碳-硫雙鍵和磷-硫雙鍵的化合物經氧化代謝后生成碳-氧雙鍵和磷-氧雙鍵第二十八頁，共六十一頁。羰基的還原硝基和偶氮化合物的還原010

11、2醛或酮在酶催化下還原為相應的醇，醇可進一步與葡萄糖醛酸成苷，或與硫酸成酯結合，形成水溶性分子，而易于排泄肝微粒體包含有偶氮和硝基化合物還原成伯胺的還原酶系統(tǒng)。許多偶氮化合物和硝基都能通過肝微粒體中的偶氮還原酶轉化為伯胺. 二、還原反應（Reduction）第二十九頁，共六十一頁。二還原反應（Reduction）水合氯醛還原代謝轉化為活性產物三氯乙醇，后者通過與葡萄糖醛酸結合排出體外酮羰基是藥物結構中常見的基團，酮在體內難于被氧化，通常在體內經酮還原酶的作用，生成仲醇。由于醛類易于氧化，因此，醛很少被還原為伯醇脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶的催化下，立體專一性還原生成一個手性羥基降血糖藥乙酸己

12、脲經代謝后以生成S-(-)-代謝物；鎮(zhèn)痛藥S-(+)-美沙酮經代謝后生成3S，6S-(-)-美沙醇。第三十頁，共六十一頁。硝基的還原是一個多步驟過程，中間經歷了亞硝基、羥胺等中間步驟。還原得到的羥胺毒性大，可致癌和產生細胞毒性。例如長期接觸硝基苯會引起正鐵血紅蛋白癥，就是由體內還原代謝產物的苯羥胺所致。二第三十一頁，共六十一頁。水解反應（Hydrolysis）三含酯和酰胺結構的藥物在代謝中，易被肝臟、血液中或腎臟等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。水解反應也可能在體內的酸催化下進行。水解產物的極性較其母體藥物強鄰近基團的立體位阻對酯和酰胺的水解速度的影響較大。如有較大位阻的阿托品（Atr

13、opine），在體內幾乎有50%以原藥形式隨尿排泄，剩余部分也未進行酯水解代謝第三十二頁，共六十一頁。酰胺水解的速度較酯慢。如抗心律失常藥物普魯卡因胺在水解代謝中的速率比普魯卡因慢得多。普魯卡因在體內可迅速水解，絕大部分以水解產物對氨基苯甲酸或其結合物從尿中排除；而普魯卡因胺，約60%的藥物以原形從尿中排出。水解反應（Hydrolysis）三由于水解酶在體內廣泛分布于各組織中，水解反應是酯類藥物體內代謝的最普遍的途徑。利用這一特性，人們把一些含有羧基、醇（酚）羥基的藥物，作成酯。因此改變了藥物的極性，并使吸收、分布、作用時間和穩(wěn)定性等藥代動力學性質得到改善。這些藥物，稱作原來的藥物的前藥（Pr

14、odrug），在體內通過酶水解，釋放出原藥（parent drug）發(fā)揮作用。第三十三頁，共六十一頁。第二節(jié) 結合反應（Conjugation Reaction）藥物分子或經體內代謝的官能團化反應后的代謝物中的極性基團，可在酶的催化下將內源性的機體小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結合到藥物分子中或第I相的藥物代謝產物中。這一過程稱為結合反應（Conjugation），又稱II相生物轉化通過結合使藥物去活化以及產生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。該過程是藥物失活和消除的重要過程。結合反應分兩步進行，首先是內源性的小分子物質被活化，變成活性形式，然后經轉移酶的催化與藥物或藥物在

15、第I相的代謝產物結合，形成代謝結合物。藥物或其代謝物中被結合的基團通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。對于有多個可結合基團的化合物，可進行多種不同的結合反應第三十四頁，共六十一頁。葡萄糖醛酸結合硫酸結合乙?；Y合甲基化結合氨基酸結合結合反應 的分類谷胱甘肽或硫基尿酸結合第三十五頁，共六十一頁。葡萄糖醛酸結合（Glucuronic Acid onjugation）一葡萄糖醛酸具有可離解的羧基（pKa 3.2）和多個羥基，通常成半縮醛的環(huán)狀形式，無生物活性，易溶于水。葡萄糖醛酸能與含羥基、羧基、氨基、巰基的小分子結合，形成O-、N-、S-葡萄糖醛酸苷結合物。藥物或其代謝產物與葡萄糖醛酸結合是

16、藥物代謝中最常見的反應。生成的結合產物含有可解離的羧基和多個羥基，易溶于水和排出體外。醇和酚與葡萄糖醛酸形成O-葡萄糖醛酸；芳香酸和某些脂肪羧酸能形成酯化的葡萄糖醛酸；芳香胺能形成N-葡萄糖醛酸；含硫醇的化合物能形成S-葡萄糖醛酸；有些叔胺，例如曲吡那敏（Tripelennamine）能形成季胺N-葡萄糖醛酸；含有1,3-二羰基結構的化合物，例如保泰松（Phenylbutazone）能形成C-葡萄糖醛酸，1,3-二羰基結構中的亞甲基的酸性決定了形成C-葡萄糖醛酸的程度。第三十六頁，共六十一頁。葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷-5-二磷酸-D-葡萄糖醛酸作為輔酶存在，在轉移酶的催化下，使葡萄糖醛酸

17、和藥物或代謝物結合。在UDPGA中葡萄糖醛酸以-糖苷鍵與尿苷二磷酸相連，而形成葡萄糖醛酸結合物后，則以-糖苷鍵結合，這是因為反應機理是親核取代反應，使構象反轉。幾乎所有的官能團都能與葡糖醛酸結合，葡萄糖醛酸結合反應的產物可分為O-，N-，S-和C-葡萄糖醛酸。第三十七頁，共六十一頁。含有羥基的藥物如嗎啡，氯霉素可形成醚型的O-葡萄糖醛酸苷結合物；含羧酸的藥物如吲哚美辛（lndomethacin），可生成酯型葡萄糖酸苷結合物。由于含羥基、羧基的藥物及可通過官能團代謝（氧化、還原、水解）得到羥基和羧基的代謝產物的藥物較多，且體內的葡萄糖醛酸的來源豐富，故與葡萄糖醛酸結合形成O-葡萄糖酸苷的結合物是

18、這些藥物主要的代謝途徑第三十八頁，共六十一頁。O-葡萄糖醛酸苷化反應和O-硫酸酯反應能同時發(fā)生，并經常競爭同一底物（對乙酰氨基酚，Paracetamol），兩者之間的平衡主要動物種屬、劑量、共底物的可利用情況，以及相應轉移酶的抑制和誘導等因素的影響。新生兒由于肝臟轉移酶(UDPGT)活性尚未發(fā)育成熟，會導致藥物在體內聚集產生毒性。如新生兒在使用氯霉素時，由于氯霉素和葡萄糖醛酸不能形成結合物而排出體外，導致藥物在體內聚集，引起“灰嬰綜合征”。N-葡萄糖醛酸代謝物由酰胺、磺酰胺、芳香胺、吡啶、脂肪胺與葡萄糖醛酸結合生成卡馬西平可發(fā)生酰胺類N-葡萄糖醛酸苷化反應苯妥英的3位發(fā)生酰胺類N-葡萄糖醛酸苷

19、化反應第三十九頁，共六十一頁。芳香胺藥物發(fā)生N-葡萄糖醛酸苷化反應的例子較少見，脂肪伯胺、仲胺，吡啶氮及具有12個甲基的叔胺能與葡萄糖醛酸進行結合反應。S-葡萄糖醛酸代謝物由脂肪族和芳香族硫醇與葡萄糖醛酸結合形成。含氨基、硫基的藥物也可與葡萄糖醛酸結合形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷由于N-及S-葡萄糖醛酸苷結合物的穩(wěn)定性差、且胺類藥物較容易進行氧化和乙酰化的代謝反應，故這些藥物的主要代謝途徑不是與葡萄糖醛酸結合。形成的葡萄糖醛酸結合物一般經尿排泄；當結合物的分子量大于300時，主要經膽汁排泄。在膽汗排泄的葡萄糖醛酸結合物在腸內易發(fā)生酶促水解，游離出的藥物又可被腸重吸收，形成腸肝循環(huán)（E

20、nterohepatic circulation）。其結果使藥物在體內保持的時間較長。當機體的葡萄糖醛酸結合代謝失調時，可導致藥物積蓄而產生毒副反應第四十頁，共六十一頁。硫酸結合（Sulfate Conjugation）二與硫酸結合是一些含酚羥基的內源性化合物如甾類激素、兒茶酚胺（腎上腺素）、甲狀腺素等的一個重要的代謝途經。含有酚羥基、醇羥基、N-羥基及芳香胺的藥物或代謝物可與硫酸結合。但因機體的硫酸源較少，且硫酸酯酶的活性強，形成的硫酸結合物易分解第四十一頁，共六十一頁。硫酸結合反應的過程是無機的硫酸鹽在ATP硫酸化酶及鎂離子參與下，生成5-磷硫酸腺苷（APS），再經APS磷酸激酶作用，形成

21、活性輔酶3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯（PAPS），最后再在磺基轉移酶作用下，將硫酸基從PAPS轉移給藥物分子，形成硫酸酯結合物，并釋放出3-磷酸腺苷-5-磷酸酯（PAP）。第四十二頁，共六十一頁。參與硫酸酯化反應的基團主要有羥基、氨基和羥氨基酚羥基具有較高的親和力可形成穩(wěn)定的硫酸酯，脂肪醇羥基不易硫酸化，且形成的硫酸酯易水解為起始物第四十三頁，共六十一頁。芳香羥胺和羥基酰胺是磺基轉移酶較好的底物，形成磺酸酯后，NO極易分解斷裂生成的氮正離子，具有較高的親電性，引起肝臟毒性和致癌性第四十四頁，共六十一頁。氨基酸結合Conjugation with Amino Acids三含有羧基的藥物或代謝物可

22、與體內氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成結合代謝物。羧酸先在乙酰合成酶的作用下，與三磷酸腺苷（ATP）及輔酶A（CoA）形成活性的?；o酶 A（RCO-S-CoA），再經N-酰基轉移酶催化將活性?；D移到氨基酸的氨基上，生成結合物。參加反應的氨基酸主要是內源性的氨基酸，以甘氨酸（Glycine）的結合反應最為常見。第四十五頁，共六十一頁。苯甲酸（Benzoic Acid）與甘氨酸發(fā)生結合反應，生成馬尿酸(Hippuric Acid)抗組胺藥溴苯那敏的代謝產物可與甘氨酸結合后從腎臟排出?？贵@厥藥苯乙酰脲的代謝產物可與甘氨酸結合后從腎臟排出。第四十六頁，共六十一頁。2-芳基丙酸類的抑制環(huán)氧酶與S-(+

23、)-異構體有關，R-(-)-異構體無抗炎活性。2-芳基丙酸類在體內的代謝是單向手性轉化，使R-(-)異構體轉化為S-(+)異構體，手性轉化過程中2-芳基丙酸-?；o酶A硫酯是關鍵中間體，該硫酯的形成對無活性的R-異構體有立體選擇性。消旋體布洛芬在體內能通過?；o酶A硫酯的形成、差向異構化和水解反應，代謝轉化生成活性更好的S-異構體。R-構型布洛芬向S-構型布洛芬的單行轉化是由于立體選擇性地形成R-布洛芬-輔酶A硫酯，而差向異構化和水解反應沒有立體選擇性；在體內，S-（+）布洛芬并不形成其CoA硫酯。第四十七頁，共六十一頁。谷胱甘肽或巰基尿酸結合 Glutathione or Mercaptur

24、ic Acid Conjugation四谷胱甘肽（Glutathion, GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，在哺乳動物的組織中廣泛存在。其中半胱氨酸的巰基具有較強的親核作用，可與帶強親電基團的藥物或其代謝物結合，形成S-取代的谷胱甘肽結合物。如抗腫瘤藥物白消安的代謝結合。谷胱甘肽的結合對正常細胞中的親核基團的物質如蛋白質、核酸等起保護作用。谷胱甘肽與藥物的親電基團（E）結合后得到的結合物，因其分子量較大及具有一定的脂溶性，大都從膽汁中排泄。結合物也可繼續(xù)代謝。即在相應的轉肽酶的作用下，分別脫去谷氨酸和甘氨酸，再將乙酶輔酶A的乙?；D移到半胱氨酸的氨基上，最后形成巰基尿酸結合物，通

25、過尿液排出體外。故該結合途徑也稱為巰基尿酸結合。第四十八頁，共六十一頁。谷胱甘肽的結合反應，可用于含硝基、鹵素的芳烴代謝結合，環(huán)氧化合物、甾烴、鹵烯烴等的結合。體內有較豐富的谷胱甘肽（GSH），一般認為這種結合代謝具有重要的解毒作用。第四十九頁，共六十一頁。乙?；Y合（Acetylation）五乙?；磻? Acetylation)是以乙酰輔酶A( Acetylcoenzyme A)作為輔酶，在N-乙?；D移酶（N-Aceyltransferase）催化下，乙?；D移到氨基或羥基官能團上。芳伯胺藥物在代謝時大都被乙?；Y合。酰胺類藥物在水解后，及芳硝基類藥物在還原后所形成的氨基，都可能進行乙酰

26、化結合。第五十頁，共六十一頁。乙酰化是含有伯氨基的外源性化合物代謝的一條重要途徑。脂肪族伯胺和仲胺很少進行乙酰化反應，即使進行，結合率也比較低；大多數芳香伯胺易進行乙酰化反應；芳香羥胺也能進行乙?；磻饕a物是O-乙?；铮m然也會產生N-乙?；?，但由于會發(fā)生分子內N,O-乙酰基轉移，因此芳香羥胺N-乙?；镆矔隗w內轉變?yōu)镺-乙酰化物；肼或酰肼亦能發(fā)生N-乙酰化反應。藥物經N-乙酰化代謝后，大都生成無活性或活性較小的產物，是一條有效的解毒途徑。但N-乙?；拇x物的水溶性有所減少，不能促進藥物通過腎臟進行排泄。第五十一頁，共六十一頁。乙?；磻隗w內?；D移酶的催化下進行，以乙酰輔酶A

27、作輔酶，進行乙酰基的轉移。N-乙?；D移酶的活性受遺傳因素的影響較大，故有些藥物的療效、毒性和作用時間在不同民族的人群中有較大差異。結合反應需要消耗內源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸等。在較大劑量使用（誤用）藥物時，即意味著藥物代謝中需要比正常量多的內源性小分子化合物，超過了機體中這些小分子的供給能力，就會產生藥物中毒。第五十二頁，共六十一頁。對乙酰氨基酚（Acetaminophen）的服用劑量過大，會導致肝中毒。因為在正常劑量下對乙酰氨基酚是通過與葡萄糖醛酸或硫酸結合后排出體外，只有約5%的量與谷胱甘肽結合被排除。在服用量遠遠超過治療劑量時，體內供結合用的葡萄糖醛酸和硫酸鹽被耗盡，

28、使得代謝物與谷胱甘肽的結合成為主要的代謝途徑。但當肝臟內谷胱甘肽的消耗得不到及時補充時，會使代謝物N-乙酰對苯醌亞胺在體內蓄積，該代謝物可與細胞內大分子共價結合，導致嚴重的肝毒性。如出現(xiàn)過量服用對乙酰氨基酚的情況，應及早服用N乙酰半胱氨酸來除去體內蓄積的N-乙酰對苯醌亞胺，避免中毒的發(fā)生。第五十三頁，共六十一頁。甲基化結合（Methylation）六在藥物代謝中，甲基化( Methylation)是比較次要的結合途徑，但在內源性化合物（如腎上腺素）的生物合成中，在內源性胺類化合物（如去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和組胺）的代謝中，以及在調節(jié)生物大分子（如蛋白質和核苷酸）的活性過程中，甲基化都

29、是非常重要的。甲基化反應是在甲基轉移酶（Methyltransferases）的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸 (S-Adenosyl-L-Methinnine, SAM)為輔酶進行的反應。第五十四頁，共六十一頁。伯胺和仲胺的N-甲基化反應在體內一般很少發(fā)生，因為生成的甲基胺很容易被氧化脫甲基；雜環(huán)氮原子，如咪唑和組胺的吡咯氮原子，易被N-甲基化。吡啶環(huán)中的氮原子發(fā)生甲基化后形成季銨，較穩(wěn)定，不易發(fā)生N-脫甲基化反應，而且極性和親水性增加，易于代謝。第五十五頁，共六十一頁。例如兒茶酚-O-甲基轉移酶（Catechol-O-Methyltransferase，COMT）催化兒茶酚發(fā)生O-甲基化，生成O-單甲基化的兒茶酚代謝產物。例如， -腎上腺素能受體激動劑異丙腎上腺素（Is