抗甲狀腺藥物和肝損害

1、抗甲狀腺藥物和肝損害藥物性肝病,又稱為藥物性肝損害（Drug induced liver injury, DILI） 1、流行病學(xué) 2、藥物性肝病的發(fā)病機(jī)理 3、藥物性肝病的臨床特點(diǎn)和類型 4、藥物性肝病的診斷 5、抗甲狀腺藥物與肝損害 6、治療原則 損肝藥物高達(dá)1000多種，幾乎遍及各類藥物包括抗生素、抗結(jié)核藥、抗真菌藥、降血脂藥、解熱鎮(zhèn)痛藥以及中草藥。 進(jìn)入21世紀(jì)，藥品+保健品3萬種；加上食品添加劑和環(huán)境污染物，人類暴露于6萬種以上化學(xué)物質(zhì)威脅中。 藥物性肝病占住院黃疸患者的25%、急性肝炎的10%、急性肝衰的25%，占中老年肝炎患者的40%。 接受藥物治療患者住院期間約1%可發(fā)生Dil

2、i， 實(shí)際人數(shù)推測可能為報(bào)道數(shù)的10-16倍以上。Eur J Clin Pharmacol 2005,61:135藥物性肝病流行病學(xué)肝臟的藥物代謝藥藥物物代謝激活代謝激活（第（第11相反應(yīng)）相反應(yīng)）修復(fù)機(jī)制修復(fù)機(jī)制CYP450CYP450細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡遺傳因素遺傳因素脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化膜功能損害膜功能損害活性中間體活性中間體共價(jià)結(jié)合共價(jià)結(jié)合蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)酶功能損害酶功能損害細(xì)胞壞死細(xì)胞壞死環(huán)境因素環(huán)境因素蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)獲得抗原性獲得抗原性變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)滅活、解毒滅活、解毒核酸核酸基因突變基因突變癌變癌變致畸致畸（第（第22相反應(yīng)）相反應(yīng)）谷胱甘肽谷胱甘肽SS轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶葡萄糖

3、醛酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶環(huán)氧化物水解酶環(huán)氧化物水解酶穩(wěn)定代謝物穩(wěn)定代謝物藥物/毒物氧化/還原（1相酶類）結(jié)合反應(yīng)（2相酶類）膽汁排泄（3相反應(yīng)）一、非免疫機(jī)制 1、毒性代謝產(chǎn)物的作用：CYP450途徑：如自由基、氧基或脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡。 2、藥物性肝內(nèi)膽汁淤積：主要是肝細(xì)胞基底膜和毛細(xì)膽管的轉(zhuǎn)運(yùn)體、離子交換、鈉鉀ATP酶、肝細(xì)胞膜脂膜結(jié)構(gòu)的完整性發(fā)生改變。二、免疫機(jī)制1、藥物引起變態(tài)反應(yīng)：與肝特異性蛋白結(jié)合，ADCC2、藥物誘發(fā)CYP抗體：藥物與CYP共價(jià)結(jié)合修飾蛋白，激活TH，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體藥物性肝病發(fā)病機(jī)理 (一)藥物性肝損害的診斷分類 1989年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會（

4、Council for International Organizations of Medical Scrences , CIOMS) 建立，最近由FDA藥物肝毒性委員會（Drug Hepatoloxicity Steering Committee)修訂 /cder/livertor/presentations2005 肝細(xì)胞損傷型：ALT 3 ULN 且 5 膽汁淤積型 ：ALP 2 ULN 且 2 混 合 型 ：ALT 3 ULN，ALP 2 ULN，2 2:1自身免疫性疾病抗核抗體抗平滑肌抗體Y球蛋白甲亢是伴發(fā)肝損害發(fā)生率高的疾病1268例甲亢患者進(jìn)行的分析，其中5

5、03例患者合并甲亢性肝損害，其中甲亢性肝損害的發(fā)生率為39.7%1文獻(xiàn)報(bào)道的甲亢性肝損害發(fā)生率為45%-90%2甲亢性肝損害的發(fā)生率為39.7%Graves病是在遺傳的基礎(chǔ)上因精神和環(huán)境而誘發(fā)的器官特異性自身免疫性甲狀腺疾病，可累及包括肝臟在內(nèi)的全身多個(gè)器官，引起肝腫大，肝功能異常甚至發(fā)生黃疸、肝硬化等，統(tǒng)稱為甲亢性肝損害1.張曉霞. 標(biāo)記免疫分析與臨床, 2004; 11(3): 145-1472. 張芳, 等. 中國醫(yī)學(xué)研究與臨床, 2008; 6(8): 49-54甲亢性肝損害的發(fā)病機(jī)制甲狀腺激素的直接毒性作用甲亢高代謝導(dǎo)致肝臟相對的缺氧和肝臟營養(yǎng)不良心力衰竭及感染、休克甲亢不同程度影響

6、肝內(nèi)各種酶的活力肝損害的發(fā)生率隨甲亢病程的延長而增加病程6個(gè)月的肝損害患者占整體肝損害的69.0%病程6個(gè)月69.0%病程6個(gè)月31.0%張曉霞. 標(biāo)記免疫分析與臨床, 2004; 11(3): 145-147甲亢性肝損害的發(fā)生率隨年齡增加而增加張曉霞. 標(biāo)記免疫分析與臨床, 2004; 11(3): 145-147甲亢治療藥物可誘發(fā)肝損害1. Malozowski S, Chiesa A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95(7): 3161-31632. Aydemir S, et al. Int J Clin Pract, 2005; 59(11): 13

7、04-1308PTU是美國第三位導(dǎo)致患者肝移植的藥物對美國器官共享網(wǎng)（UNOS）數(shù)據(jù)庫中1990-2002年間270例藥物誘導(dǎo)急性肝壞死的肝移植受者進(jìn)行Cohort分析PTU誘導(dǎo)肝移植占整體藥物誘導(dǎo)肝移植的9.5%Russo Mw, et al. Liver Transplantation, 2004; 10(8): 1018-1023PTU肝毒性發(fā)生率顯著高于MMIWerner MC, et al. The American Journal of the medical sciences, 1989; 297(4): 216-219MMI誘導(dǎo)肝損傷多為輕度，而PTU多為重度Rivkees S

8、A, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3260-3267FDA對PTU的安全性提出黑框警告！FDA建議其他治療方式（如甲巰咪唑、放射性碘或外科手術(shù)）不耐受的患者，可選擇使用丙硫氧嘧啶。因?yàn)橐延^察到在妊娠早期使用甲巰咪唑會引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶成為妊娠早期3個(gè)月或妊娠前患者的治療選擇。FDA藥物不良事件報(bào)告系統(tǒng)1969-2009年間報(bào)告的重度肝損害病例數(shù)藥物性肝病治療 治療：立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物（一）內(nèi)在毒性 迅速促進(jìn)藥物排泄和代謝,保護(hù)肝機(jī)能。 大量服用可洗胃，血透或血漿置換 (二）過敏特異性 最初可有瘙癢和皮疹，嗜酸細(xì)

9、胞6% 癥狀重者甚用皮質(zhì)激素 黃疸患者可用UDCA (三）代謝特異性 可選用抗氧化劑多個(gè)肝病防治指南中強(qiáng)調(diào)“肝保護(hù)”肝炎防治指南、酒精性肝病防治指南、藥物性肝病防治指南、非酒精性脂肪肝防治指南中均提出：保肝藥物有不同程度的抗炎、抗氧化以及保護(hù)肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用這些制劑可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)。不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物,以免加重肝臟負(fù)擔(dān)和因藥物問相互作用而引起的不良效應(yīng)。常見保肝藥物及其作用機(jī)制常用保肝藥物作用機(jī)制還原型谷胱甘肽解毒、抗過氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰膽堿生物膜（細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜）修復(fù)甘草甜素制劑控制肝臟炎癥硫普羅寧解毒保肝、清除自由基熊去氧膽酸*促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)

10、膽石溶解和排出茵梔黃、苦黃不詳腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基和轉(zhuǎn)丙氨基作用；改善肝細(xì)胞膜流動(dòng)性，保護(hù)細(xì)胞骨架，增加肝臟解毒物質(zhì)，抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子* Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. *鄭培良中國臨床醫(yī)生2001 年第29 卷第4 期 腺苷蛋氨酸(思美泰)保護(hù)肝細(xì)胞多重機(jī)制Martin Duce et al. 1988, Arias 1983, Arias 1986, Pisi et al 1990, Yousef et al. 1987,1992 關(guān)注保肝藥物安全性多種肝保護(hù)藥物有嚴(yán)重的不良反應(yīng)！近年來多有文獻(xiàn)報(bào)道硫普羅寧（凱西萊）治療肝病致過敏反應(yīng)、過敏性休克死亡、頭痛頭暈等不良反應(yīng)。中藥 茵梔黃注射液 所致不良反應(yīng)主要為變態(tài)反應(yīng)：皮膚反應(yīng)、過敏性休克、胃腸道不良反應(yīng)等。藥物性肝衰竭的治療肝衰竭的主要原因是肝臟KUPFFER細(xì)胞釋放出TNF作為始動(dòng)因素，通過肝細(xì)胞膜上TNFR1和TNFR2后續(xù)信號傳導(dǎo)引起大量細(xì)胞凋亡和壞死。目前被證實(shí)有效能