流行病學(xué)第五章-病例對照研究課件

1、病例對照研究Case control study1、如何確認(rèn)某暴露（E）和某疾?。―）之間是否存在 病因關(guān)系？如何設(shè)計？2、如何探索胃癌的病因或危險因素？如何設(shè)計？3、如何通過流行病學(xué)研究設(shè)計探索某基因多態(tài)性和 胃癌的關(guān)系？4、如何評價暴露（E）和疾?。―）之間的聯(lián)系強(qiáng)度？講課提綱病例對照研究的基本原理病例對照研究的實施病例對照研究的數(shù)據(jù)整理與分析病例對照研究中的偏倚及其控制病例對照研究的優(yōu)缺點總結(jié)流行病學(xué)病因研究的一般思路描述（頻度和分布 ）描述性研究積累分布數(shù)據(jù)探索流行因素或者根據(jù)已有的知識 形成假設(shè)邏輯推理（Mills 準(zhǔn)則）檢驗假設(shè) 病例對照研究隊列研究實驗研究是否符合實際？ 因果推斷

2、 結(jié)合各方面因素進(jìn)行綜合分析、推斷 DiseaseExposureTimeEDCase control studyCohort study分析性研究 Analytic StudyED設(shè)計原理目標(biāo)人群發(fā)病時序工作時序某病患者（病例）非患者（對照）可 比acbda/(a+c)b/(b+d)比 較暴露未暴露回憶暴露未暴露回憶1、分析性研究，屬觀察法2、回顧性研究3、時間順序：從“果”“因”4、通常不能夠確證因果關(guān)聯(lián)特點 病例和對照不匹配 病例與對照匹配病例對照研究的設(shè)計類型匹配方式成組匹配：或稱 頻數(shù)匹配個體匹配： 配對配比 匹配目的提高研究效率控制混雜因素注意事項匹配過頭（overmatching

3、）病例與對照不匹配病例組對照組目標(biāo)人群患病人群未患病人群樣本人群病例與對照匹配：頻數(shù)匹配某些特征5/102/103/10目標(biāo)人群患病人群未患病人群樣本人群病例與對照匹配：1:R匹配某些特征1:2, 1:3 1:R目標(biāo)人群患病人群未患病人群樣本人群病例與對照匹配的因素混雜因素 （已知、可疑）復(fù)合因素：年齡 + 性別必須是混雜因素研究因素與疾病因果鏈中的中間變量只與可疑暴露有關(guān)而與疾病無關(guān)的因素不能匹配的因素匹配帶來的問題增加工作難度（費用、時間）限制樣本量匹配因素將無法再進(jìn)行分析匹配過頭 （overmatching）損害統(tǒng)計效率損害真實性損害費用效益把與結(jié)局變量關(guān)聯(lián)性很強(qiáng)的獨立變量作為匹配條件，

4、從而低估真實病因的作用，稱為匹配過頭 巢式病例對照研究（nested case control study） 病例-隊列研究（case-cohort study ） 病例交叉設(shè)計（case-crossover design） 單純病例研究（case only study or case series study） 病例-時間-對照設(shè)計（case-time-control design）病例對照研究的衍生類型研究實例Herbst AL, et al. NEJM 1971;284(16):787-881. Adenocarcinoma of the vagina: association of m

5、aternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women.年青女性陰道腺癌與母親服妊娠期用己烯雌酚的關(guān)系ObjectivesTo determine the factors responsible for the unusual occurrence of a rare tumor (vaginal adenocarcinoma) among 8 young women born between 1946 and 1951. Methods For each of these 8 cases, 4 matched cont

6、rols (those who did not have vaginal adenocarcinoma) were selected by examination of the birth records of the hospitals in which each patient was born. Females born within five days and on the same type of service (ward or private) as the eight cases were identified. The mothers of all these women w

7、ere interviewed. 陰道腺癌病例與對照的母親主要暴露因素的比較Mothers of 7 of 8 cases had been given diethyl stilbestrol (estrogen) during pregnancy while none of the mothers (0 of 32) of controls had taken stilbestrol during pregnancy (P 0.00001). ResultsThis was one of the earliest landmark case control studies. 病例對照研究的實

8、施 復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，提出假設(shè) 明確研究目的，選擇適宜的對照形式 病例和對照的來源和選擇 獲取研究因素信息 數(shù)據(jù)整理、分析和結(jié)果解釋 根據(jù)研究目的廣泛探索病因，可采用不匹配或頻數(shù)匹配深入探索或驗證病因假說，可應(yīng)采用匹配形式 根據(jù)病例數(shù)量 少 匹配； 多 匹配 或 成組 匹配可使用較小的樣本獲得較高的檢驗效率 Pitman效率遞增公式：選擇適宜的對照形式病例的選擇病例的要求疾病的規(guī)定診斷標(biāo)準(zhǔn)具體、明確采用國際通用或國內(nèi)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)自訂標(biāo)準(zhǔn)：寬嚴(yán)適度（假陽性、假陰性）其他特征規(guī)定性別、年齡等目的：控制外部研究因素，增強(qiáng)可比性保證措施醫(yī)院、特定檢查、復(fù)查 新發(fā)病例（incidence cases） 現(xiàn)患病

9、例（prevalence cases） 死亡病例（dead cases）病例的類型 最好是新發(fā)病例From hospitalsFrom populations or communities診斷正確、易獲得；代表性差普查或抽樣調(diào)查資料疾病監(jiān)測資料疾病登記報告系統(tǒng)等代表性強(qiáng)；不易獲得病例的來源對照的選擇 病例對照研究設(shè)計中最困難、爭議最多的方面。 設(shè)置對照組的目的：假定所研究疾病和暴露之間沒有關(guān)系，提供病例組暴露比例的估計值。 對照的基本要求：被選為對照的個體，不僅要求其不患某病，而且要求其暴露某個研究因素的可能性和病例相似。 原則2、對照一定是未患所研究的疾病，如有可能，應(yīng)盡 可能排除亞臨床或處

10、于潛伏期的疾病。3、對照可為不健康者，但所患疾病病因不應(yīng)與所研 究疾病的病因相同。4、注意研究因素以外其他因素的均衡性。5、無應(yīng)答者事先要有統(tǒng)一合理的更換辦法，慎重處理。1、對照最好是全人群的一個無偏樣本；或者是產(chǎn)生病 例的源人群（source population）中全體未患該病者 的一個隨機(jī)樣本。 來源社區(qū)人群中的非病例或健康人群。社會團(tuán)體人群中的非該病病例或健康人。同一或多個醫(yī)療機(jī)構(gòu)中診斷的其他病例。病例鄰居或同一社區(qū)、住宅區(qū)內(nèi)健康人或非該病病人。病例的配偶、同胞、親戚、同學(xué)或同事等。1 材料與方法1.1 對象選取“江蘇省社區(qū)人群糖尿病流行特征的研究”中新確診的2 型糖尿病247例為病例

11、組;在與病例同地區(qū)(同城區(qū)、同鄉(xiāng)村) 、同民族、同性別、年齡相差5 歲以內(nèi)(95 %為同年齡,少數(shù)相差25 歲) ,此次調(diào)查血糖水平正常的人群中隨機(jī)抽取,按12 的要求,共計494 人為對照組。2 結(jié)果與分析2.1 病例組與對照組計量資料的比較病例組和對照組平均年齡分別為53.7612.48、53.8112.57歲,兩者差異無顯著性意義(t =0.05, P = 0.957) ;病例組收縮壓、舒張壓、BMI、WHR 和2 小時血糖值均顯著高于對照組。材料和方法一、病例的選擇: 選擇宜興市人民醫(yī)院門診診斷的111例膽石病病人作為病例組,其中男性43 例、女性68 例,全部病例經(jīng)B 超診斷; 其中

12、經(jīng)手術(shù)治療的31 例均被病理確診。二、對照的選擇: 按11 配對原則,在同一醫(yī)院門診選擇同性別、年齡相差不超過2歲、經(jīng)B 超檢查排除膽石病者作為對照組。樣本含量的估計1、人群中暴露者的比例。如人群中吸煙的比例 比例 樣本量2、假定暴露造成的相對危險度（RR）?？赏ㄟ^既往研 究或查閱文獻(xiàn)獲得 RR 樣本量3、要求的顯著性水平，即第一類錯誤 樣本量4、要求的把握度，即1- 1- 樣本量決定因素Frequency matching design0.05，Z1.96 0.10, Z1.28p0Expected frequency of exposure in control groupq0=1p0 p

13、1Expected frequency of exposure in case groupNcase Ncontrol Ncase : Ncontrol =1 : cNcase Ncontrol P015% 0.05 0.20OR2.5Individual matching design （1：1 ）獲取研究因素信息 研究的因素 其它可疑的因素 可能的混雜因素等回顧性調(diào)查怎么調(diào)查？調(diào)查哪些內(nèi)容？Ascertainment of Exposure Personal interviews Existing records Physical measurements and lab testsExp

14、osure Yes / No Intensity Length of exposure QuestionnaireVariables Used in Study of Smoking and Lung Cancer 膽石病的臨床流行病學(xué)系列研究一、資料的整理 1、原始資料的重新核查 2、資料的分組、歸納，或者編碼、輸入計算機(jī) 二、數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析 1、描述性統(tǒng)計 1）描述研究對象的一般特征 2）均衡性檢驗 2、關(guān)聯(lián)性的統(tǒng)計推斷 病例對照研究的數(shù)據(jù)整理與分析關(guān)聯(lián)性的統(tǒng)計推斷步驟（1）將資料整理成表格形式。（2）病例和對照組暴露比例差異的顯著性檢驗。 即回答E和D是否有聯(lián)系？（3）估計暴露因素和疾

15、病之間的聯(lián)系強(qiáng)度。（4）結(jié)果解釋 可能存在哪些偏倚？得出什么結(jié)論？資料整理表格病例組暴露比例：對照組暴露比例：顯著性檢驗：2檢驗關(guān)聯(lián)強(qiáng)度？不匹配或成組匹配的資料分析顯著性檢驗A case control study on the relationship between smoking and lung cancer 關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的概念及計算 相對危險度（relative risk，RR）：率比、危險比 比值比（odds ratio, OR）：比數(shù)比，交叉乘積比 概念：暴露組某病發(fā)病率（或死亡率）與非暴露組該病 發(fā)病率（或死亡率）之比。是反映暴露因素和疾 病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的一個指標(biāo)。公式： 意義：RR說

16、明暴露組發(fā)?。ㄋ劳觯┑奈ｋU性是非暴露組 的多少倍。相對危險度（relative risk，RR）相對危險度判斷標(biāo)準(zhǔn) Odds ratio, OR 比值比、比數(shù)比，交叉乘積比定義 病例組的暴露比值和對照組的暴露比值之比，可用來估計暴露和疾病之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。 Probability that an event will happenOdds= Probability that the even will not happen Probability that an event will happenOdds= 1 - (Probability that the event will happen)

17、 公式推導(dǎo) Cases ControlsExposedabNot exposedcdTotal a + c b + dOdds of exposure among cases =Probability to be exposed among casesProbability to be unexposed among cases a / (a+c)Odds Ecases =- = a / c c / (a+c)Odds of exposure among controls =Probability to be exposed among controlsProbability to be un

18、exposed among controls b/ (b+d)Odds Econtrols = - = b / d d/ (b+d)通過比較病例組和對照組的暴露比值，測量暴露和疾病之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。由于病例對照研究無法得知危險人群的大小，也即無法獲得發(fā)病率資料，故無法計算相對危險度（RR），只能通過OR估計關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。 對于罕見?。òl(fā)病率 5%）來說，通過OR可以很好估計RR。理解當(dāng)疾病率小于5%時，OR是RR的極好近似值。當(dāng)疾病率小于5%時，OR是RR的極好近似值。A case control study on the relationship between smoking and lung

19、cancer 95% confidence interval of OR： Miettinen95% confidence interval of OR： Woolf解讀：OR值及其95%可信區(qū)間（CI）1.00OROR1OR2OR4OR30江蘇省社區(qū)人群2型糖尿病危險因素的流行病學(xué)研究糖尿病家族史不匹配或成組匹配分層數(shù)據(jù)資料的分析ExposureOutcomeConfounding variableassociationassociationConfoundingThe tabulation of the i th stratumThe relationship between alcoho

20、l drinking and esophagus cancerSmoking (1) Non-smoking (2) =5.55 叉生分析的應(yīng)用把飲酒與吸煙情況組成四種狀態(tài) 如何分析吸煙和飲酒這兩個因素在食管癌發(fā)生中的單獨作用和相互作用大??？問題:飲酒吸煙病例對照比值比（OR）無無9()257()1.00無有201384.13有無6919110.31有有10219015.33分級暴露資料的分析（1）將資料整理成列聯(lián)表（2）各分級的2 檢驗（3）計算各分級的OR值（4）趨勢性2檢驗劑量反應(yīng)關(guān)系男性每日吸煙的支數(shù)與肺癌的關(guān)系1：1配對資料的分析 Dead donkey eating and foo

21、d poisoning df=1，P0.01 選擇偏倚 selection bias入院率偏倚現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚檢出征候偏倚時間效應(yīng)偏倚信息偏倚 information bias回憶偏倚調(diào)查偏倚混雜偏倚 confounding bias病例對照研究中的偏倚及其控制選擇偏倚 selection bias入院率偏倚 admission rate bias，Berksons biasabcd病例組 對照組暴露無暴露研究樣本目標(biāo)人群abcd病例組 對照組暴露無暴露病例組與對照組(其他疾病的患者)入院率不同解決辦法：不同類型的多家醫(yī)院。現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚 prevalence-incidence

22、 bias， Neyman biasabcd病例組 對照組暴露無暴露abcd病例組 對照組暴露無暴露研究樣本目標(biāo)人群入選的為現(xiàn)患或存活病例不包括死亡病例、病程短的病例解決辦法：新發(fā)病例檢出征候偏倚 detection signal bias，unmasking biasabcd病例組 對照組暴露無暴露研究樣本abcd病例組 對照組暴露無暴露目標(biāo)人群解決辦法：早中晚期病例暴露者較不暴露者更易因某些癥狀較早較頻就醫(yī)檢查，提高了早期病例檢出率如果入選者中早期病例較多的話，則暴露比例必然被虛假的時間效應(yīng)偏倚 time effect biasabcd病例組 對照組暴露無暴露abcd病例組 對照組暴露無暴

23、露研究樣本解決辦法：提高檢測早期病例的靈敏度目標(biāo)人群某些個體尚處于早期病變階段、缺乏適當(dāng)?shù)臋z測手段，因此易被視為無病個體入選病例組的個體中較多的為已進(jìn)入臨床疾病階段、能夠被檢測出來的個體信息偏倚 information bias回憶偏倚 recall bias事件發(fā)生的時間間隔事件的重要性被調(diào)查者的構(gòu)成詢問的技術(shù)abcd病例組 對照組暴露無暴露研究樣本 解決辦法：選擇不易為人們忘記的重要指標(biāo)做調(diào)查，并重視問卷的提問方式和調(diào)查技術(shù)調(diào)查偏倚 investigation bias調(diào)查對象調(diào)查員儀器 解決辦法：盡量采用客觀指征，選擇合適的人選參加調(diào)查，認(rèn)真做好培訓(xùn)和質(zhì)量控制，檢查條件和時間等盡量一致，

24、使用的檢查儀器應(yīng)精良和要校準(zhǔn)。 混雜偏倚 confounding bias概念：既與疾病有制約關(guān)系，又與所研究的暴露因素有聯(lián)系的外來因素（extraneous factor）的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系，叫混雜偏倚（confounding bias），該外來因素叫混雜因素（confounding factor 或 confounder）。措施：限制、匹配、分層分析、多因素分析殘余混雜（residual confounding） 指在分析中由尚未被考慮的因素或變量引起的混雜，這些混雜因素可以直接觀察到，亦可能無法觀察到，后者則稱潛伏性殘余混雜因子。1、特別適用于罕見病的研究2

25、、省力、省錢、省時間，易于組織實施3、同時調(diào)查多個暴露因素與疾病的關(guān)系4、不僅用于病因探討，而且可廣泛用于其他方面病例對照研究的優(yōu)點及其局限性優(yōu)點1、不適于研究人群暴露比例很低的因素2、選擇研究對象時，難以避免選擇性偏倚3、暴露和疾病的時間先后常難以判斷4、獲取既往信息時，難以避免信息偏倚5、不能計算發(fā)病率和相對危險度6、通常不能夠確證因果關(guān)聯(lián)局限性總 結(jié)病例對照研究就是“病例”、“對照”研究。試題分析1. 病例對照研究2. 匹配3. 匹配過度4. Berkson偏倚5. 奈曼偏倚6. 混雜因子一、名詞解釋二、選擇題1. 某研究得出某因素與疾病的關(guān)系OR=1.1，95%的可信區(qū)間為0.71.5

26、，這意味著 A. 總體OR值95%的可能是錯誤的 B. 總體OR值在0.71.5的機(jī)會為95% C. 總體OR值說明該因素與疾病無關(guān)，而95%可信區(qū)間說明有聯(lián)系 D. 存在偏倚的可能性為95% E. OR值正負(fù)聯(lián)系均存在2. 一項病例對照研究，500名病例中有暴露史者400例，而500名對照中有暴露史者100例，有暴露史者的發(fā)病率 A. 80% B. 40% C. 20% D. 100% E. 無法計算3. 在有500名病例與500名對照的配對病例對照研究中，有400名病例和100名對照有暴露史，OR值應(yīng)為 A. 18 B. 16 C. 20 D.10 E. 無法計算4. 在設(shè)計配對的病例對照

27、研究時，確定配對條件的主要原則是 A. 對所研究疾病有影響的項目均應(yīng)列為配對條件 B. 對所研究疾病有較大直接影響的項目均應(yīng)列為配對條件 C. 對所研究疾病有較大直接影響但并非研究的項目應(yīng)列為配對條件 D. 對所研究疾病有較大影響的項目不應(yīng)列為配對條件 E. 以上均不是5. 以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究，最常見的偏倚是 A.觀察偏倚 B.信息偏倚 C.混雜偏倚 D.選擇偏倚 E.錯分偏倚6. 病例對照研究中，病例的選擇最好是 A.新發(fā)病例 B.現(xiàn)患病例 C.死亡病例 D.現(xiàn)患病例和死亡病例 E.新病例和死亡病例7. 就大多數(shù)病例對照研究而言，它們不具備下列哪個特點 A.耗資較少 B.可估計相對危

28、險度 C.可計算發(fā)病率 D.可以選擇沒有疾病的人作對照 E.估計暴露史時可能出現(xiàn)偏倚三、問答題1. 病例對照研究的優(yōu)點和局限性。2. 某醫(yī)師探討精神分裂癥與遺傳的關(guān)系，獲得下列資料：精神分裂癥患者有家族史、對照無家族史為32對；精神分裂癥患者無家族史、對照有家族史為9對； 精神分裂癥患者和對照皆有家族史為13對； 精神分裂癥患者和對照皆無家族史為18對。 請回答： A.該研究屬何種類型的研究。 B.列出該項資料的分析模式。 C. 進(jìn)行顯著性檢驗。 D. 計算比值比（OR）。 E. 對該研究結(jié)果加以解釋。3.某醫(yī)院用病例對照研究探討近期口服避孕藥（OC）與心肌梗塞（MI）的聯(lián)系，病例為該院25-

29、49歲患心肌梗塞的婦女，對照為該地25-49歲女性的隨機(jī)樣本。兩組均訪問收集三個月前口服避孕藥的資料。結(jié)果如下：口服避孕藥服未服心肌梗塞302002301740對照1401600 170 18001970A.對該數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定OC和MI是否存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。B.確定OC和MI之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。C.該項研究可能存在哪些偏倚？如何控制？1、巢式病例對照研究（nested case control study）2、病例-隊列研究（case-cohort study ）3、病例交叉設(shè)計（case-crossover design）4、單純病例研究（case only study or case ser

30、ies study）5、病例-時間-對照設(shè)計（case-time-control design）病例對照研究的衍生類型巢式病例對照研究Nested case control study隊列內(nèi)病例對照研究 Case control study nested in a cohort概念是一種將隊列研究和病例對照研究相結(jié)合的研究方法。先建隊列，然后收集每個隊列成員的詳細(xì)暴露史，以及有關(guān)混雜因素資料，確認(rèn)隨訪期間內(nèi)發(fā)生的病例，再應(yīng)用病例對照研究的設(shè)計思路進(jìn)行研究分析。所研究的病例和對照均來自同一隊列。實施方法1、確定某一人群作為研究隊列2、收集隊列內(nèi)每個成員的相關(guān)信息和生物標(biāo)本3、隨訪一段預(yù)定時間4、

31、確定隨訪期間內(nèi)發(fā)生的所研究疾病的全部病例組成5、用危險集抽樣為每個病例抽取一定數(shù)量對照構(gòu)成對照組6、抽取已收集好的兩組成員的相關(guān)信息和生物標(biāo)本做必要 的檢驗7、做統(tǒng)計分析計算暴露率和OR8、獲得研究結(jié)果并做出結(jié)論優(yōu)點1、病例與對照的暴露資料均來自疾病或死亡未發(fā)生之前，故不存 在暴露與疾病的時序問題，也不存在回憶偏倚2、病例與對照的可比性好，相對于內(nèi)對照3、較省力4、可提高統(tǒng)計效率，因隊列成員的暴露率較一般成員高5、如探索研究多種疾病病因，可共用一組對照缺點時間依賴性 隨訪時間的延長 對照可能成為病例病例交叉設(shè)計Case-Crossover Design is a scientific way

32、to ask and answer the question that “Was the patient doing anything unusual just before the onset of the disease?”HazardControlEventExposureCase-Crossover DesignIm sosick.Did I do anythingunusual rightbefore the illnessin comparison tomy usualroutine?To answer this question, we need to do the compar

33、ison within the individual.IllnessControlperiodHazardperiodIt is a design that compares the exposure to a certain agent during the interval when the event does not occur (control period), to the exposure during the interval when the event occurs (hazard period).Case Crossover DesignIt is related to

34、prospective crossover design. “Crossover” means an experiment in which all subjects pass through both the treatment and placebo phases. Each individual serves as his or her own control.It is a matched case-control study but involves cases only and each individual serves as his/her own control.The da

35、ta from a case crossover design can also resemble cohort data if the control data are units of person-time.HazardControlEventExposureCase Crossover DesignHazardPeriodControlPeriodEventOnsetExposure ?Exposure ?How to Analyze Case Crossover Data?Since in the case crossover design we are comparing the

36、exposure in the hazard periodto the exposure in the control period, and the individual serves as his or her own control,the analysis will be very similar to that ofa match case-control study.HazardControlEventExposureAssuming the lengths of hazard period and control period are the same . Collect the

37、 data in the hazard period and control period. Assemble the data into a 22 table as we do in the match case-control study.Control PeriodHazard PeriodExposureNon-exposureExposureNon-exposurePatient Hazard Control1 Y Y2 N Y3 N N4 Y Y5 Y NExposureAnalysis of Case Crossover DesignControl PeriodHazard Pe

38、riodExposureNon-exposureExposureNon-exposureabcdOdds Ratio = b / cHazardControlEventExposure95% CI = (b/c-1.96SD, b/c+1.96 SD)ExampleAssociation of Cellular Phone Calls andMotor Vehicle Collisions(Redelmeier DA, et al. NEJM 1993;329:1677-83) Event: Motor vehicle collision Exposure: Cellular phone call Hazard period: 10 min before the crash Contr