浙江省規(guī)陪考試培訓《循證醫(yī)學與臨床科研》課件

1、住院醫(yī)師規(guī)范化培訓臨床科研設計與循證醫(yī)學溫州醫(yī)科大學 環(huán)境與公共衛(wèi)生學院 預防醫(yī)學系 楊新軍1主要內(nèi)容 醫(yī)學科研設計基礎知識 科研選題原則 科研設計的基本內(nèi)容和原則 醫(yī)學科研常用方法 觀察性研究 分析性研究 實驗性研究 臨床科研方法 診斷性研究 治療性研究 預后研究 循證醫(yī)學2 研究對象的特殊性 研究方法的困難性 研究內(nèi)容的復雜性1. 醫(yī)學科研的特點342. 醫(yī)學科研倫理道德的基本原則 自愿參加原則 對參加者無害的原則 匿名和保密原則 普遍性道德行為準則 特殊道德行為準則53. 倫理審查的內(nèi)容 風險/預期受益分析 知情 同意 受試者選擇 安全措施 關于數(shù)據(jù)收集、存儲和分析的研究計劃 研究設計、

2、方法 其他相關識別信息7（二） 選擇與確定臨床科研課題 1. 選擇科研課題前要清楚回答的問題: 研究什么? 為什么要進行這項研究? 前人做的如何? 有什么成果或問題? (國內(nèi)外) 你打算怎樣進行研究? 創(chuàng)新性與可行性? 能否達到預期假設的目的? 研究結果的價值有多大? 成果推廣的范圍和程度?82. 選題和立題的步驟: 第一步: 對擬研究的重點疾病的有關病因與發(fā)病 因素是否清楚?(以研究某重點疾病為例 )第二步: 對擬研究的疾病有關早期的正確診斷是 否滿意?第三步: 是否有有效的預防和治療措施? 第四步: 預后及其影響因素是否清楚? 10（三） 立題研究的重要條件 1. 充分地掌握研究課題的最新

3、、最佳信息 2. 研究的問題要明確具體 3. 研究的設計方案和方法要科學可行 5. 要考慮研究對象的來源和數(shù)量要求 4. 干預措施應有科學性和創(chuàng)新性 6. 研究的可行性報告 7. 要預測研究的效果和效益 8. 倫理問題 9. 經(jīng)濟支持 11（四）立題研究的評價標準 1. 研究的課題是否屬于國家或地區(qū)確定的影響人群健康的重要問題?2. 研究課題要解決的重點問題是否確切 ? 3. 是否掌握了研究課題所涉及的最新研究信息 ? 4. 研究課題是否具有創(chuàng)新性? 5. 研究課題執(zhí)行時的可行性如何? 6. 預期效果的估價 7. 醫(yī)德如何? 12（五）課題的來源: 1. 國家級課題 國家醫(yī)學科技攻關項目 高科

4、技研究發(fā)展計劃 國家自然科學基金 國家教委博士點基金2. 部、省級科研課題基金 衛(wèi)生部醫(yī)學科研基金 青年科學基金 省科委、衛(wèi)生廳科研課題基金 3. 委托課題 4. 自選課題 14（二） 臨床科研設計的原則和方法 隨機化原則 對照原則 盲法原則 重復原則15隨機化 (randomization )是臨床科研的重要方法和基本原則之一, 能最有效地控制誤差. （1） 隨機化的形式: 隨機抽樣 (random sampling)隨機分組 (random allocation)（2） 隨機化方法: 簡單隨機、系統(tǒng)隨機、分層隨機、整群隨機1. 隨機化原則17（2） 對照的類型 1）按照對照的選擇方法分:

5、同期隨機對照 (concurrent randomized control) 非隨機同期對照 ( non-randomized concurrent control)2）按照對照的性質(zhì)分: 有效對照(標準對照) (standard control) 安慰劑對照(placebo control) 空白對照(blank control)3） 按照研究設計類型分: 自身對照 (self control) 歷史性對照 (historical control) 交叉設計對照 (cross-over design control)183. 盲法原則 單盲 (single blind)雙盲 (double

6、blind)三盲 (triple blind)盲法：研究對象、試驗執(zhí)行者和資料分析者中的一個、兩個或三個都不知曉實驗分組和接受處理措施情況。194. 重復原則 重復(replication)是指在相同實驗條件下進行多次研究或多次觀察,提高試驗的可靠性廣義的重復包括: 整個試驗的重復 用多個試驗單位進行重復 同一試驗單位的重復觀察20流行病學研究方法觀察法實驗法數(shù)理法描述流行病學分析流行病學實驗流行病學理論流行病學現(xiàn)況調(diào)查疾病監(jiān)測生態(tài)學研究病例對照研究隊列研究現(xiàn)場試驗臨床試驗數(shù)學模型方法論三. 醫(yī)學科研的研究方法（流行病學研究方法） （一次研究） 21流行病研究方法（二次研究） 系統(tǒng)綜述 Met

7、a分析（定量綜述） 臨床經(jīng)濟學評價 22（一） 誤差(error)和偏倚(bias) 誤差(error)是指研究的測得值和真實值之間的偏離，包括隨機誤差和系統(tǒng)誤差兩類。 隨機誤差（random error）是由抽樣而產(chǎn)生的誤差，可影響研究的精確性，一般可通過統(tǒng)計學方法予以估計或評價。 系統(tǒng)誤差（systematic error），又稱偏倚（bias），發(fā)生在研究的設計、實施、分析、推斷等各階段，可影響研究的有效性。 24圖125偏倚的種類 選擇偏倚（selection bias） 信息偏倚（information bias） 混雜偏倚（confounding bias） 混雜因素：既與所研究疾

8、病有關又與研究的暴露因素有關的因素9種 5種 27 4. 觀察指標的總變異度, 即變量的標準差() 指標的變異度越大,抽樣誤差越大,需要的樣本量越多. , 1- 和 需要根據(jù)專業(yè)要求,研究者自己規(guī)定; 或 可根據(jù)資料或預實驗用樣本標準差或率來估計.3. 實驗的精度,即允許誤差 ( ): 值可根據(jù)預實驗或前人的研究結果確定 =1-2 或 = 1-2 越小,需要的樣本量越多28（三）調(diào)查表設計 調(diào)查表的設計: 是調(diào)查目的的具體體現(xiàn),是調(diào)查研究工作中最關鍵的也是最難的一環(huán).29(1) 說明部分: 主要說明調(diào)查的目的、意義、調(diào)查結果的利用、調(diào)查內(nèi)容的保密及對調(diào)查對象的感謝.(2)調(diào)查項目： a. 基本

9、信息 b. 人口學特征 c. 研究項目(3)核查項目: 與調(diào)查目的無關,是用于調(diào)查質(zhì)量控制的(4) 填寫指導: 1. 調(diào)查表的內(nèi)容:30(1) 封閉式問題: 對每一個問題給出備選答案,讓被調(diào)查者按所給答案選擇. 優(yōu)點:易于回答,資料匯總簡單,可以定量分析.(2) 開放式問題: 對問題答案不加任何限制,被調(diào)查者自由回答. 適用于事先難以確定回答范圍或答案很多的,及預調(diào)查等.2. 問題的形式31 （四）現(xiàn)況調(diào)查 （cross sectional study）也稱橫斷面調(diào)查、現(xiàn)患調(diào)查 1. 目的和用途：描述疾病或健康狀態(tài)的分布，提供病因線索考核防治措施的效果了解人群健康水平用于疾病監(jiān)測32一種患病率

10、的調(diào)查，一般不能反映發(fā)病情況 提供的是病因線索2. 特點 3. 類型 普查抽樣調(diào)查 33 簡單隨機抽樣 系統(tǒng)抽樣 分層抽樣 整群抽樣 分級抽樣隨機化抽樣方法344. 樣本含量估計 決定現(xiàn)況研究(抽樣調(diào)查)的樣本大小的因素,主要包括: 預期現(xiàn)患率(P) 調(diào)查精確性, 即允許誤差() 顯著性水準(一類錯誤概率)355. 常見偏倚及控制 無應答偏倚回憶偏倚和報告偏倚測量偏倚調(diào)查員偏倚觀察者偏倚36（五）病例-對照研究 Case-control study 37調(diào)查方向：收集回顧性資料-病例對照暴露疾病 -人數(shù)比較acdb a/(a+c)b/(b+d)病例對照研究原理示意圖 1. 基本原理38病例組：

11、患有所研究疾病的人群對照組：未患有所研究疾病的人群暴露：指曾經(jīng)接觸過某種研究因素或具備某種特征。（如吸煙、接觸粉塵、肥胖.）39 2. 基本特點：屬于觀察法，不施加干預設立對照疾病與暴露的因果順序是由果到因只能判斷暴露與疾病是否有關聯(lián)及關聯(lián)程度，不能作因果關系的最終結論403. 病例對照研究的用途探索疾病的可疑危險因素 在疾病病因不明時，可以廣泛地篩選機體內(nèi)外環(huán)境因素中的可疑危險因素。檢驗病因假說 經(jīng)過描述性研究或探索性病例對照研究，初步產(chǎn)生了病因假說后，可以應用設計精良的病例對照研究加以檢驗。提供進一步研究的線索414. 病例對照研究的類型按照研究目的劃分： 探索性病例對照研究（用途1） 檢

12、驗性病例對照研究（用途2）按照匹配設計劃分： （1）配比（matching）: 對照組在某些因素或特性上與病例組保持相同，目的是進行兩組比較時排除匹配因素的干擾，是一種限制手段。如匹配年齡、性別等。 （2） 非配比：在設計所規(guī)定的病例和對照人群中，分別抽取一定量的對象。對照數(shù)量病例組。 425. 常見偏倚及其防止選擇偏倚入院率偏倚現(xiàn)患偏倚信息偏倚回憶偏倚調(diào)查偏倚混雜偏倚選擇偏倚的控制從多個醫(yī)院或人群中選擇病例選擇新發(fā)病例信息偏倚的控制采用病人作為對照調(diào)查員培訓混雜偏倚的控制分層分析多因素分析436. 病例對照研究方法的優(yōu)缺點 優(yōu)點適用于罕見病的研究；對于慢性病可以較快地評估危險因素；省時、省力

13、、省人力；既可檢驗較明確的病因假設，又可探索不明確的因素 44不適用于暴露比例很低的因素，因為需要樣本量太大； 難以避免選擇偏性； 難以避免回憶偏性； 混雜的影響較難控制； 暴露與疾病的時間先后，有時難以判斷 局限性：45（六）隊列研究 Cohort study 46特定人群范圍內(nèi)的研究對象暴露狀況研究開始前瞻性收集結局事件發(fā)生的資料暴露組非暴露組病人非病人病人非病人隊列研究的結構模式圖1. 基本原理472. 特點屬于觀察法，不施加干預設立對照由因到果；前瞻性確證暴露與疾病的因果關系，能計算發(fā)病率483. 研究類型 前瞻性隊列研究 歷史性隊列研究雙向性隊列研究 49時間順序 過去 現(xiàn)在 將來

14、歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列回顧性收集已有的歷史資料回顧性收集已有的歷史資料繼續(xù)前瞻性收集資料前瞻性收集資料隊列研究類型示意圖504. 選擇隊列研究方法的指征（1） 有明確的研究目的和檢驗假設；（2） 所研究疾病的發(fā)病率或死亡率一般不應低于5；（3） 要有把握獲得觀察人群的暴露資料；（4） 要有確定發(fā)病或死亡等結局的簡便而可靠的手段；（5） 要有足夠數(shù)量的觀察人群；（6） 要有足夠的人力、物力和財力。515. 隊列研究中的偏倚及其防止常見的偏倚選擇性偏倚（selection bias）失訪偏倚（lost to follow-up）信息偏倚（information bias）混雜偏倚（conf

15、ounding bias） 526. 隊列研究的優(yōu)缺點 (1)可以直接獲得暴露組與非暴露組的發(fā)病率或死亡率，因而可以直接估計相對危險度(2)由于原因發(fā)生在前，結局發(fā)生在后，故檢驗病因假說的能力較強，可證實病因聯(lián)系?！耙?果”(3)有助于了解疾病的自然史并且可以獲得一種暴露與多種疾病結局的關系。“一因- 多果”(4)所收集的資料完整可靠，不存在回憶偏倚。 優(yōu)點53(1)不適用于發(fā)病率很低的疾病的研究，因為需要的對象數(shù)量太大；(2)容易有失訪偏性；(3)費時、費力、費錢，后勤工作艱巨；(4)相對來說，研究的設計要求更嚴密，資料的收集和分析也增加了一定的難度。缺點/局限性根據(jù)實驗對象不同，可以分為：

16、 動物實驗 臨床試驗 社區(qū)干預試驗（七）實驗性研究 （ 治療性研究 ）54臨床試驗(Clinical trial): 研究對象(病人)隨機分組試驗組對照組(干預組)有效 無效 有效 無效 隨訪 隨訪 藥物/手術安慰劑/相互對照55現(xiàn)場試驗(Field trial): 研究對象(未患病者)隨機分組試驗組對照組(干預組)有效 無效 有效 無效 隨訪 隨訪 預防措施健康教育 空白對照相互對照561. 實驗設計的基本原則 對照：安慰劑、空白、標準、相互對照等隨機：隨機抽樣、隨機分組盲法：單盲、雙盲、三盲重復：一個實驗多次重復均衡：組間可比性隨機分組應符合的原則： 1）醫(yī)生和患者不能事先知道或決定患者將

17、分配到哪一組接受治療； 2）醫(yī)生和患者都不能從上一個患者已經(jīng)進入的組別推測下一個患者將分配到哪一組572. 實驗設計的基本要素 隨機化原則實驗動物的選擇： 注意動物的種類，品系及個體的年齡，性別，體重，窩別，營養(yǎng)狀況等病例的選擇：正確的診斷，疾病的分期及病情的程度. 選擇依從性好、失訪率低、有代表性的患者作受試對象受試對象、處理因素、實驗效應（1）受試對象(materials)：58（2）處理因素 （treatment factor）處理因素：即實驗對象在實驗過程中所接受的一種藥物、一個治療方案（單因素）或多種藥物，多個治療方案等（多因素）。根據(jù)一個實驗因素的不同數(shù)量等級或不同狀態(tài)又分為單水平

18、或多水平。 一種藥物一個劑量組- 單因素單水平 三種藥物3個劑量組- 多因素多水平的組合59確定處理因素時注意事項： 1. 抓住主要因素 一個實驗要解決的主要問題 2. 正確區(qū)分處理因素和非處理因素(混雜因素) 盡量使某些非處理因素在實驗各組中一致 3. 處理因素應當標準化 即整個實驗過程中處理因素應該始終如一,保持不變.60(3)實驗效應 (experimental effect)即實驗結果.測量指標的要求: 1. 選用客觀性較強的指標 2. 選用精確性較好的指標 3. 選用靈敏度較高的指標 4. 選用特異性較高的指標盡量判斷終點效應 (end effect)613. 隨機對照試驗的優(yōu)缺點

19、優(yōu)點： 設立同期對照組 隨機化分組 有嚴格的診斷、納入和排除標準 盲法的使用 缺點： 由于試驗對象的高度選擇性，對結果的外推受到限制 由于研究設計嚴格，病人入選有標準并須書寫知情同意書，所以試驗有一定難度 可能出現(xiàn)醫(yī)德問題（對照組和試驗組處理不對等）62四. 臨床科研 診斷試驗的評價 （一） 評價方法就是將待評價的篩檢/診斷試驗與“金標準”試驗方法進行同步盲法比較,判斷該方法對疾病“診斷”的真實性和價值.63（二）評價基本步驟 (過程)確定“金標準”(Gold Standard) “金標準”: 當前臨床醫(yī)學界公認的診斷疾病的最可靠的方法.642. 選擇受試對象選擇的原則: 有代表性, 受試對象

20、應能代表篩檢試驗可能應用的目標人群. 病例組: 包括各種臨床類型的病例 對照組: 用金標準證實沒有目標疾病的其他病例 正常人一般不宜納入對照組653. 樣本含量的估計所需參數(shù): 待評價診斷試驗的靈敏度(Se) 待評價診斷試驗的特異度(Sp) 檢驗水準 允許誤差 (一般定在0.05-0.1)當待評價試驗的靈敏度和特異度均接近50%時,計算公式: 病例組樣本含量, p =Se; 對照組樣本含量, p =Sp664. 確定截斷值 (cut-off value)即需要確定試驗陽性與陰性的標準,也就是某項指標的正常值.67非病人病人ABC病人與非病人的某項觀察值分布 68診斷/篩檢試驗的評價金標準 試

21、驗患者非患者陽性真陽性(a)假陽性(b)陰性假陰性(c)真陰性(d) (a+c) (b+d)(a+b)(c+d)合 計合 計N69（三） 評價指標1、 真實性 (validity) 效度或準確性(accuracy) 指測量值與實際值相符合的程度（1） 靈敏度 (sensitivity, Se) (真陽性率)實際有病而按該篩檢/診斷試驗的標準被正確地判為有病的百分比Se=aa+c100%反映診斷試驗發(fā)現(xiàn)病人的能力70（2） 特異度(specificity, Sp) (真陰性率)指實際無病而按篩檢/診斷試驗被正確地判為無病的百分比Sp=db+d100%反映診斷試驗排除非病人的能力71（3） 假陰性

22、率(false negative rate) (漏診率)指實際有病但根據(jù)診斷試驗被判為非病人的概率假陰性率=ca+c100%=1-靈敏度72（4） 假陽性率 (false positive rate) (誤診率)指實際無病但根據(jù)診斷試驗被判為有病的概率假陽性率=bb+d100%=1-特異度73（5）正確指數(shù) (約登指數(shù), Youdens index)正確指數(shù)= (靈敏度+特異度) -1表示診斷試驗發(fā)現(xiàn)真病人和非病人的總能力指數(shù)越大,真實性越高74（6） 似然比 (likelihood ratio, LR)即病人中出現(xiàn)某種試驗結果的概率與非病人中出現(xiàn)相應結果的概率之比.陽性似然比(+LR)真陽性

23、率假陽性率=1-特異度靈敏度=陰性似然比(-LR)假陰性率真陰性率=特異度1-靈敏度=全面反映診斷試驗的診斷價值,非常穩(wěn)定+LR越大,-LR越小,診斷價值越大75（7） 診斷試驗的準確性Diagnostic Odds Ratios（DOR）DOR=Se/1-Sp1-Se/Sp= LR+LR-762. 可靠性 (reliability)也稱信度、精確度(precision)或可重復性 (repeatability). 指在相同條件下同一試驗對相同人群重復試驗,獲得相同結果的穩(wěn)定程度.（1） 變異系數(shù) (coefficient of variance, CV)CV=S100%CV越小,可靠性越好7

24、7（2） 一致率 (agreement/ consistency rate )又稱符合率, 是診斷試驗判定的結果與標準診斷的結果相同的人數(shù)占總受檢人數(shù)的比例.金標準 診斷試驗患者非患者陽性真陽性(a)假陽性(b)陰性假陰性(c)真陰性(d) (a+c) (b+d)(a+b)(c+d)合 計合 計N78一致率=a+da+b+c+d100%調(diào)整一致率:79（3） 診斷試驗的一致性分析 Kappa分析Kappa分析是評價不同地點或不同操作者對同一試驗結果一致性的指標. 分析機遇因素對一致性的影響.Kappa值的取值范圍: -1 +1之間.-1+10一致不一致觀察一致率完全由機遇所致 80Kappa值

25、的計算-四格表資料的Kappa分析Kappa=觀察一致性 - 機遇一致性1 - 機遇一致性觀察一致性=a+dN100%機遇一致性=(R1C1/N)+(R2C2/N)/N81ICCMSA-MSe MSA+(n-1)MSeMSA-組間均方，MSe組內(nèi)均方，n為重復測量次數(shù)取值范圍：01之間。0表示不可信，1表示完全可信。（4）定量指標的一致性分析組內(nèi)相關系數(shù)（ICC）823. 預測值 (predictive value, PV)用診斷試驗的陽性和陰性結果，估計受檢者患病和不患病可能的大小。陽性預測值 (positive predictive value, +PV)+PV=aa+b100%-PV=d

26、c+d100%也稱診斷價值83 五、循證醫(yī)學 (Evidence-Based Medicine, EBM)84臨床醫(yī)師的挑戰(zhàn)總結臨床實踐經(jīng)驗臨床流行病(臨床科研設計、測量與評價)應用臨床實踐經(jīng)驗循證醫(yī)學85（一） 循證醫(yī)學概念著名的臨床流行病學家 David L. Sackett教授2000年的定義: 慎重、準確和明智地應用當前所能獲得的最佳的研究依據(jù)，同時結合臨床醫(yī)生的個人專業(yè)技能和多年的臨床經(jīng)驗，考慮患者的權利、價值和期望，將三者完美地結合以制定出患者的治療措施。 循證醫(yī)學(EBM)遵循證據(jù)的醫(yī)學.其核心思想是醫(yī)療決策的制定應基于當前最佳的科學研究成果EBM=最好的研究證據(jù)+醫(yī)師的臨床實踐

27、+患者的期望86(二）什么是最好的證據(jù)證據(jù)質(zhì)量分級的標準和方法：不斷發(fā)展與完善 牛津大學循證醫(yī)學中心的證據(jù)分級標準 GRADE標準87表-1 2001年牛津證據(jù)分級（以病因、治療、預防部分為例）推薦強度證據(jù)分級病因、治療、預防A1a1b1c同質(zhì)RCTs的系統(tǒng)評價單個RCT（可信區(qū)間窄）全或無（傳統(tǒng)治療全部無效）B2a2b2c3a3b同質(zhì)隊列研究的系統(tǒng)評價單個的隊列研究（包括低質(zhì)量的RCT，如隨訪率80%）結局性研究同質(zhì)病例-對照研究的系統(tǒng)評價單個病例-對照研究C4病例系列報告（包括低質(zhì)量隊列研究及病例-對照研究）D5基于經(jīng)驗未經(jīng)嚴格論證的專家意見88表-2 2004年GRADE證據(jù)分級及推薦強度證據(jù)分級具體描述推薦級別具體描述高未來研究幾乎不可能改變現(xiàn)有療效評估結