《中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南》更新要點(diǎn)解析課件

1、 慢性乙型肝炎防治指南 (2015年版)要點(diǎn)更新2021/2/61 慢性乙型肝炎防治指南 (2015年版)要點(diǎn)更新202新流行病學(xué)數(shù)字,看到成就，更看到挑戰(zhàn)20億人曾感染HBV, 2.4億為慢性HBV感染者，每年約有65 萬(wàn)人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌 2014 年全國(guó)129 歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，14 歲、514 歲和1529 歲人群HBsAg 流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%30%全球肝硬化患者中由HBV引起比例45%全球癌患者中由HBV引起比例慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）2新流行病學(xué)數(shù)字,看到成就，更看到挑戰(zhàn)20億人曾感染HBV

2、, 一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南新在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療大趨勢(shì)新的治療目標(biāo)叫臨床治愈新增中國(guó)數(shù)據(jù),服務(wù)中國(guó)患者新的關(guān)注，給予特殊人群一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南新在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療大趨勢(shì)新指南卷首語(yǔ):全面考慮個(gè)體化治療本指南旨在幫助臨床醫(yī)生在慢性乙型肝炎診斷、預(yù)防和抗病毒治療中做出合理決策,但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問(wèn)題。因此,臨床醫(yī)生在面對(duì)某一患者時(shí)，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）4新指南卷首語(yǔ):全面考慮個(gè)體化

3、治療本指南旨在幫助臨床醫(yī)生在慢性一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南新在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療大趨勢(shì)新的治療目標(biāo)叫臨床治愈新增中國(guó)數(shù)據(jù),服務(wù)中國(guó)患者新的關(guān)注，給予特殊人群一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南新在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療大趨勢(shì)新增術(shù)語(yǔ)乙型肝炎康復(fù)既往有急性或慢性乙型肝炎病史,HBsAg 陰性，HBsAb 陽(yáng)性或陰性，抗-HBc 陽(yáng)性，HBV DNA 低于最低檢測(cè)限，ALT 在正常范圍慢性乙型肝炎急性發(fā)作臨床治愈ALT升至正常上限10倍以上持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg 陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs 陽(yáng)轉(zhuǎn)、ALT 正常、肝組織學(xué)輕微或無(wú)病變慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）6新增術(shù)語(yǔ)乙型肝炎康復(fù)既往有急性或慢性乙型肝

4、炎病史,HBsAg新治療目標(biāo):臨床治愈治療目標(biāo):最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV 復(fù)制,減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，達(dá)到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC 及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。對(duì)于部分適合的患者盡可能追求慢性乙肝的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，HBsAg 消失，并伴有ALT 復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善HBeAg 陽(yáng)性與HBeAg 陰性患者,停藥后獲得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg 陽(yáng)性患者,停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT 復(fù)常，并伴有HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換;HBeAg 陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)

5、常如無(wú)法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答,抗病毒治療期間長(zhǎng)期維持病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA 檢測(cè)不到)基本理想治療終點(diǎn)滿意慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）7新治療目標(biāo):臨床治愈治療目標(biāo):最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV 復(fù)制如何臨床治愈 重新認(rèn)識(shí)患者哪些人群更容易實(shí)現(xiàn)臨床治愈?哪些人群更容易實(shí)現(xiàn)停藥?哪些人群更容易實(shí)現(xiàn)停藥后不復(fù)發(fā)?哪些人群更易實(shí)現(xiàn)s抗原轉(zhuǎn)陰?EFFORT研究1:基線ALT2ULN,HBV DNA9log copies/ml且24周HBV DNA300copies/ml, 改用TDF或加用ADV治療118,142(A1)”推薦意見5推薦意見614抗病毒治療推薦意見及支持證據(jù):HBeAg陽(yáng)性初治“

6、對(duì)初治患者一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南新在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療大趨勢(shì)新的治療目標(biāo)叫臨床治愈新增中國(guó)數(shù)據(jù),服務(wù)中國(guó)患者新的關(guān)注，給予特殊人群15一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南新在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療大趨勢(shì)15新指南充分肯定了優(yōu)化治療的價(jià)值和意義 研究1表明,除基線因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測(cè)其長(zhǎng)期療效和耐藥發(fā)生率。據(jù)此提出了NAs治療慢性乙型肝炎的路線圖概念，強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBV DNA監(jiān)測(cè)結(jié)果給予優(yōu)化治療NAs治療中預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療患者特征病毒學(xué)應(yīng)答耐藥率血清學(xué)應(yīng)答LdT早期應(yīng)答好患者24周HBV DAN300copies/ml88.6%5.5%41.3%部分合

7、適的患者應(yīng)最大限度追求HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換1. J Sun, et al. Hepatology. 2014;59:1283-92.16新指南充分肯定了優(yōu)化治療的價(jià)值和意義 研究1表明,除臨床研究如何指導(dǎo)臨床實(shí)踐整體人群LDT治療24周應(yīng)答佳的患者LDT治療24周應(yīng)答不佳的患者LDT+ADV聯(lián)合治療LDT單藥治療LDT單藥治療鼓勵(lì)患者繼續(xù)單藥治療,爭(zhēng)取盡早獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及時(shí)調(diào)整治療方案,推薦聯(lián)合治療，實(shí)現(xiàn)持久病毒抑制和極低耐藥率17臨床研究如何指導(dǎo)臨床實(shí)踐整體人群LDT治療LDT治療LDT+ 推薦意見6:核苷(酸)類藥物：建議總療程至少4 年,在達(dá)到HBV DNA 低于檢測(cè)下限、AL

8、T 復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3 年(每隔6 個(gè)月復(fù)查一次)仍保持不變者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)(B1)Chi H,et al.Aliment Pharmacol Ther. 2015 May;41(9):867-76.鞏固治療時(shí)間持續(xù)病毒學(xué)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)比HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后,鞏固治療時(shí)間延長(zhǎng)至3年納入94例接受NA治療至少一年并可以停藥的患者,開始治療時(shí)患者可能為HBeAg陽(yáng)性或陰性，停藥時(shí)所有患者均為HBeAg陰性且HBV DNA不可測(cè)(200 IU/mL).。鞏固治療定義第一次HBV DNA不可測(cè)治療(HBeAg陽(yáng)性患者HBeAg轉(zhuǎn)陰)至停用NA18 推薦意見

9、6:核苷(酸)類藥物：建議總療程至少4 年基線HBV DNA 2ULN24周HBV DNA 300 copies /ml,應(yīng)堅(jiān)持治療HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換LdT治療2年時(shí)可以在獲得88.6%病毒學(xué)抑制的基礎(chǔ)上,讓41.3%的患者獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換3年的鞏固治療更長(zhǎng)的鞏固治療時(shí)間可以讓患者病毒學(xué)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)大大降低對(duì)于部分合適患者,通過(guò)盡早實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換最大限度縮短療程，以提高患者依從性，滿足患者需求如何讓HBeAg(+)初治慢乙肝患者在替比夫定治療下盡快獲得臨床治愈的目標(biāo)?19基線HBV DNA 2ULN24一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南新在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療大趨勢(shì)新的治療目標(biāo)叫臨床

10、治愈新增中國(guó)數(shù)據(jù),服務(wù)中國(guó)患者新的關(guān)注，給予特殊人群一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南新在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療大趨勢(shì)全部22條推薦意見中,特殊人群占據(jù)11條新指南重中之重:特殊人群21全部22條推薦意見中,特殊人群占據(jù)11條新指南重中之重:特殊妊娠相關(guān)情況處理推薦意見:全面關(guān)注22妊娠相關(guān)情況處理推薦意見:全面關(guān)注22妊娠晚期開始應(yīng)用NA有利于降低HBV母嬰傳播Zhang H, et al. Hepatology. 2014 Aug;60(2):468-76.嬰兒52周HBsAg陽(yáng)性率(%)*0/30910/352P=0.002一項(xiàng)前瞻開放性干預(yù)研究,共納入HBeAg陽(yáng)性,HBV DNA 6 log1

11、0 拷貝/mL，ALT正常的妊娠女性700例。孕28周開始接受NA治療直至產(chǎn)后4周或不治療(對(duì)照組363例)，分娩了316/370例嬰兒。所有嬰兒均接受聯(lián)合免疫（25例失訪），隨防至52周*實(shí)際處理分析的結(jié)果。實(shí)際處理分析(on-treatment analysis)，包括方案偏倚的研究對(duì)象，但排除治療前退出、失訪或提前終止研究的研究對(duì)象2021/2/623妊娠晚期開始應(yīng)用NA有利于降低HBV母嬰傳播Zhang H,新增腎損害患者的處理推薦意見:與時(shí)俱進(jìn)已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者盡可能避免應(yīng)用阿德福韋酯/替諾福韋酯存在腎損害風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者推薦使用替比夫定或恩替卡韋治療(B1

12、)2015 2015 LdT可作為慢性HBV感染合并 腎功能不全或腎臟替代治療患者一線抗病毒藥物。同時(shí)應(yīng)根據(jù) 肌酐清除率調(diào)整劑量 A1 接受TDF或ETV長(zhǎng)期治療的患者,應(yīng)每年監(jiān)測(cè)腎功能 基于低等級(jí)證據(jù)的選擇性 推薦2015 中國(guó)24新增腎損害患者的處理推薦意見:與時(shí)俱進(jìn)已經(jīng)存在腎臟疾患及其高Cai J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2012 Oct;7(10):1561-6.左璐,等.中華肝臟病雜志.2014;22(7):504-508.采用回顧性調(diào)查分析方法,納入符合條件的乙型肝炎肝硬化298例，比較代償期和失代償期患者腎功能不全情況合并腎功能不全患者比例(%)6

13、2/29856/2576/41乙肝肝硬化患者中合并腎功能不全#患者達(dá)20.8%2伴腎臟疾病慢乙肝患者人數(shù)眾多*eGFR下降定義為eGFR60ml/min/1.73m2一項(xiàng)大型橫斷面研究,納入6854例中國(guó)成人患者進(jìn)行HBV感染與腎功能和蛋白尿的相關(guān)性評(píng)估HBV感染患者(ALT升高)eGFR下降*約為無(wú)感染患者的4.07倍1eGFR下降患者比例(%)P=0.05 3/8191/6526#本研究將eGFR90 mL/min/1.73m2者均納入腎功能不全范圍Cai J,et al.Clin J Am Soc NephHBV感染患者ESRD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非HBV感染組Chen YC,et al.K

14、idney Int.2015 May;87(5):1030-8.P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001ESRD累積發(fā)生率(%)一項(xiàng)全國(guó)性隊(duì)列研究,于1999年-2010年間在臺(tái)灣納入17758例未使用NAs的CHB患者和71032例無(wú)HBV的對(duì)照組患者，旨在探索慢性HBV感染與終末期腎病的相關(guān)性26HBV感染患者ESRD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非HBV感染組Chen肝硬化患者基線GFR越低,死亡風(fēng)險(xiǎn)越高基線GFR低的肝硬化患者2年內(nèi)存活率顯著降低基線GFR越低的肝硬化患者死亡風(fēng)險(xiǎn)越高Lim YS,et al.J Hepatol.2010 Apr;52(4):523-8

15、. 一項(xiàng)前瞻性研究,1990年至1999年納入837名終末期肝硬化患者，旨在明確肝硬化患者血清鈉以及腎功能對(duì)于生存率的影響作用死亡風(fēng)險(xiǎn)生存率年GFR(ml/min/1.73m2)27肝硬化患者基線GFR越低,死亡風(fēng)險(xiǎn)越高基線GFR低的肝硬化患腎臟病未能早期治療將帶來(lái)嚴(yán)重后果1.陳香美,王海燕.中華內(nèi)科雜志.2006;45(6):441-442.2.張曉英.中華保健醫(yī)學(xué)雜志.2010;12(2):158-161.腎臟病早期常起病隱匿、早期癥狀不明顯1知曉率、早期診斷率和治療率均很低1未能及時(shí)進(jìn)行有效治療,最終可發(fā)展為 終末期腎病2必須依賴腎臟替代治療,治療花費(fèi)巨大:透析費(fèi)用約10萬(wàn)/年/人2治療

16、難度大,治療費(fèi)用高28腎臟病未能早期治療將帶來(lái)嚴(yán)重后果1.陳香美,王海燕.中華內(nèi)科慢乙肝伴腎損害患者的抗病毒治療臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)29慢乙肝伴腎損害患者的抗病毒治療29LdT治療18個(gè)月,患者eGFR較ETV顯著改善LdT組治療18個(gè)月,eGFR較基線均顯著提高所有患者eGFR90(mL/min/1.73m2)eGFR90(mL/min/1.73m2)糖尿病高血壓肝硬化eGFR較基線變化百分比(%)(MDRD)P0.0001P0.0001P0.0001P=0.008P=0.046P0.0001Lee S,et al.Gut Liver.2015 May 13.doi: 10.5009/gnl14

17、297.一項(xiàng)2010年-2012年的真實(shí)隊(duì)列研究,納入116例CHB患者接受替比夫定治療，578例患者接受恩替卡韋治療，均至少治療18個(gè)月，評(píng)估替比夫定與恩替卡韋治療CHB伴潛在合并癥如糖尿病、高血壓和肝硬化的患者的腎小球?yàn)V過(guò)率單藥治療30LdT治療18個(gè)月,患者eGFR較ETV顯著改善LdT組治療治療2年LdT組患者eGFR顯著改善空白對(duì)照組LAMADVLdTETV一項(xiàng)中國(guó)的前瞻性隊(duì)列頭對(duì)頭研究,納入275例慢性HBV感染患者，分別接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韋酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韋0.5mg/d(n=61)治療，未經(jīng)治療患

18、者36例(對(duì)照組)，旨在評(píng)估核苷(酸)類似物對(duì)慢性乙肝患者eGFR的影響Qi X,et al.Journal of Viral Hepatitis.2015;22:4654. 治療104周, LdT組的eGFR較基線均顯著提高*:治療104周后與基線相比,P0.001*60-90 90MDRD-eGFR(mL/min)*eGFR較基線變化值 60-90 90CG-eGFR(mL/min)*eGFR較基線變化值 單藥治療31治療2年LdT組患者eGFR顯著改善空白對(duì)照組LAMADVL治療3年:LdT組eGFR穩(wěn)定提高,ADV組持續(xù)降低，ETV組較基線幾乎無(wú)改善血清肌酐較基線變化值(mg/dl)

19、基于MDRD計(jì)算的eGFR較基線變化值治療3年,基于MDRD LdT組eGFR較基線均顯著提高，ADV組持續(xù)降低治療3年,LdT組血清肌酐較基線均顯著降低，ADV組持續(xù)升高LdTETVLAMADV空白對(duì)照組1年2年3年1年2年3年單藥治療一項(xiàng)中國(guó)的前瞻性隊(duì)列頭對(duì)頭研究,納入275例慢性HBV感染患者，分別接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韋酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韋0.5mg/d(n=61)治療，未經(jīng)治療患者36例(對(duì)照組)，旨在評(píng)估核苷(酸)類似物對(duì)慢性乙肝患者eGFR的影響Qi X,et al.Journal of Viral He

20、patitis.2015;22:4654. 治療3年:LdT組eGFR穩(wěn)定提高,ADV組持續(xù)降低，ETGLOBE研究4年結(jié)果:LdT治療eGFR持續(xù)改善對(duì)入組GLOBE延伸研究的患者進(jìn)行分析,研究顯示LdT治療后可改善eGFR，且作用持久eGFR(MDRD)ml/min/1.73m2GLOBE研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲研究,自2003年3月至2004年4月從20個(gè)國(guó)家112個(gè)中心入組1370例慢性乙型肝炎患者，1:1隨機(jī)分為替比夫定組(n=680，600mg/qd)與拉米夫定組(n=687，100mg/qd),部分患者入組GLOBE延伸研究，分析該部分患者的eGFR變化n=655n=653n=

21、637周n=511單藥治療Wang Y,et al.J Viral Hepat.2013 Apr;20(4):e37-46.33GLOBE研究4年結(jié)果:LdT治療eGFR持續(xù)改善對(duì)入組GLP0.0001P=0.0003P=0.0003LdT組的代償期肝硬化患者(Ishak纖維化評(píng)分3)eGFR顯著改善GLOBE研究2年結(jié)果:Ishak纖維化評(píng)分 3 /4的代償期CHB患者替比夫定 vs. 拉米夫定P=0.0003P0.0001GLOBE研究2年結(jié)果: Ishak纖維化評(píng)分3,且50歲以上的代償期CHB患者替比夫定 vs.拉米夫定Gane Edward, et al. 2013 AASLD Po

22、ster 981eGFR mL/min/1.73m2較基線改變值eGFR mL/min/1.73m2較基線改變值單藥治療F3,N=182，N=255F4,N=66，N=80研究人群:GLOBE研究中407例基線肝組織學(xué)Ishak纖維化分級(jí)F3的患者回顧性分析(總研究人群的30%)P0.0001P=0.0003P=0.0003LdT組的代基線eGFR 為5090 mL/min 的患者,eGFR 的改善在ADV+LdT 組最為顯著 (每月+0.641 mL/min;P0.001) 大型回顧性研究顯示:LdT+ADV可顯著改善患者eGFR,明顯優(yōu)于其他NUCsLee M, et al. J Viral Hepat. 2014 Dec;21(12):873-81.ADV+LdT (n=43) ADV+LAM (n=297)ADV+ETV (n=59)ETV (n=292)ADV (n=140)eGFR(CKD-EPI)變化值(mL/min/1.73m2)治療時(shí)間(月)給藥劑量:ETV 1mg 、LdT 600mg、LAM 100mg 、ADV 10mg聯(lián)合治療ADV+LdT vs 其他四組 P0.001聯(lián)合治療基線eGFR 為5090 mL/min 的患者,eGFR 只有替比夫定在聯(lián)合治療方案中提供長(zhǎng)期治療的腎臟安全性無(wú)論是ETV+ADV還是LAM+ADV方案,均無(wú)