內(nèi)科學(xué) 肝性腦病(講稿)

1、肝性腦?。℉epatic Encephalopathy.HE） 1定義 (Definition） 肝性腦病 肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE) ：過去稱肝昏迷（ hepatic coma ),是由嚴(yán)重肝病或門-體分流引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征，臨床表現(xiàn)輕者可僅有輕微的智力減退，嚴(yán)重者出現(xiàn)意識障礙、行為失常、昏迷。2定義(Definition) 肝性腦病 嚴(yán)重肝病 肝細胞有效功能 腦細胞功能紊亂 意識障礙,行為失常, 昏迷3定義(Definition) 肝性腦病門體分流性腦病（porto-systemic encephalopathy, P

2、SE)：強調(diào)門靜脈高壓，肝門靜脈與腔靜脈之間有側(cè)枝循環(huán)存在，從而使大量門靜脈血繞過肝流入體循環(huán)，是腦病發(fā)生的主要機制。輕微肝性腦?。╩inimal hepatic encephalopathy, MHE)：指有嚴(yán)重肝病尚無明顯肝性腦病的臨床表現(xiàn)，而用 精細的智力測驗和（或）電生理檢測發(fā)現(xiàn)異常的情況者。4大腦紊亂主動脈下腔靜脈肝靜脈肝細胞病變門靜脈腸氮的來源食物蛋白攝入的血液藥物+細菌作用門靜脈側(cè)支血管門 體分流性腦病的概念5病因(Pathogeny) 肝性腦病病因： 主要病因 肝硬化 其次 重癥病毒性肝炎，暴發(fā)性肝衰竭，原發(fā)性肝癌，嚴(yán)重膽道感染及妊娠期急性脂肪肝等常見誘因：消化道出血、大量排鉀

3、利尿、放腹水、高蛋白飲食、催眠鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥、便秘、尿毒癥、外科手術(shù)及感染等6 發(fā)病機理(Pathogenesis) 肝性腦病 發(fā)病機制至今仍不清楚，現(xiàn)認為是多種因素共同作用的結(jié)果： 1.肝功能損傷和/或門體側(cè)支分流病理生理基礎(chǔ)存在 2.循環(huán)毒素的產(chǎn)生 3.突破血-腦屏障的循環(huán)毒素對腦功能的損害7發(fā)病機理(Pathogenesis) 肝性腦病病理生理基礎(chǔ)肝細胞功能衰竭 + 門體分流肝病 (內(nèi)因) 腦病 (結(jié)果)(誘因)多方面的代謝紊亂，多種因素綜合作用 的結(jié)果 8發(fā)病機理(Pathogenesis) 肝性腦病 一、 氨中毒學(xué)說 氨是促發(fā)HE最主要的神經(jīng)毒素 二、神經(jīng)遞質(zhì)的變化 1.-氨基丁酸/

4、苯二氮卓（GABA/BZ）復(fù)合 體學(xué)說 2.假性神經(jīng)遞質(zhì) 3.色氨酸 分解為5-羥色胺、5-羥吲哚乙酸 三、錳離子 錳具有神經(jīng)毒性 9氨中毒學(xué)說一、氨的形成和代謝1、氨的形成胃腸道（為主)：血循環(huán)彌散至胃腸道尿素經(jīng)尿素酶分解，食物中的蛋白質(zhì)被細菌的氨基酸氧化酶分解，谷胺酰胺在腸上皮細胞代謝后產(chǎn)生腎臟:腎小管上皮細胞中谷胺酰胺酶分解谷胺酰胺為氨骨骼肌和心肌10氨中毒學(xué)說2、氨的代謝肝臟：鳥氨酸代謝環(huán)形成尿素腦、肝、腎： -酮戊二酸+NH3 谷氨酸 谷氨酸+NH3 谷氨酰胺腎臟排氨：排尿素、排酸的同時也以NH4+ 形式大量排氨肺：血氨過高時，肺部呼出少量 11氨中毒學(xué)說血氨增高原因 生成過多和/或

5、代謝清除過少攝入過多的含氮食物：增加產(chǎn)氨低鉀性堿中毒:（進食少、嘔吐、腹瀉、利尿排鉀、放腹水等） 促使NH3透過血腦屏障低血容量與缺氧：致腎前性氮質(zhì)血癥，血氨增高，降低腦對氨毒的耐受性。消化道出血：腸腔內(nèi)血液分解成氨12氨中毒學(xué)說血氨增高原因 生成過多和/或代謝清除過少便秘：利于毒性產(chǎn)物吸收。感染：增加組織分解產(chǎn)氨，加重氮質(zhì)血癥，缺氧和高熱增加氨的毒性。肝病腸道細菌生長活躍、產(chǎn)氨增多。低血糖：腦內(nèi)去氨活性降低、氨毒性增加。其它：鎮(zhèn)靜、催眠藥抑制大腦呼吸中樞造成缺氧。麻醉和手術(shù)增加肝、腦、腎的負擔(dān)。13氨中毒學(xué)說氨對中樞神經(jīng)的毒性作用干擾腦細胞三羧酸循環(huán)，使腦細胞供能不足增加腦對中性氨基酸如酪氨

6、酸 、苯丙氨酸、色氨酸的攝取，這些物質(zhì)對腦功能有抑制作用腦星形膠質(zhì)細胞 谷氨酸 + NH3 谷胺酰胺合成酶 谷胺酰胺，增加的谷胺酰胺可導(dǎo)致星形細胞腫脹、腦水腫氨還直接干擾神經(jīng)傳導(dǎo)而影響大腦的功能 14-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)復(fù)合體學(xué)說GABA/BZ復(fù)合體GABABZ巴比妥類促進氯離子進入突觸后神經(jīng)元神經(jīng)傳導(dǎo)抑制肝性腦病15多巴胺乙酰膽堿 谷氨酸天冬氨酸去甲腎上腺素真性神經(jīng)遞質(zhì) 腸道細菌脫羧酶酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 （羥化酶）-羥酪胺 苯乙醇胺假性神經(jīng)遞質(zhì)交感神經(jīng)遞質(zhì)大腦代謝遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成16錳離子學(xué)說錳的毒性作用錳沉積直接對腦組織造成損傷影響5-羥色胺、去甲腎上腺

7、素和GABA等神經(jīng)遞質(zhì)的功能影響多巴胺與多巴胺受體的結(jié)合，導(dǎo)致多巴胺氧化使多巴胺減少17病理(Pathology) 肝性腦病 急性肝衰竭所致肝性腦?。?無明顯病理改變，約50%有腦水腫慢性肝性腦病： 大腦和小腦灰質(zhì)及皮質(zhì)下組織的原漿性星型細胞肥大和增多，出現(xiàn)阿爾茨海默（Alzheimer）型星形細胞,病程長者則大腦皮質(zhì)變薄，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮質(zhì)片狀壞死 18病理(Pathology) 肝性腦病 分型：根據(jù)病理生理的不同，分為3型A型（肝性腦病伴急性肝衰）B型（肝性腦病伴門體旁路）C型（肝性腦病伴肝硬化和門脈高壓和/或門體分流）：最常見 亞型：發(fā)作性HE、持續(xù)性HE、輕微HE19臨床表現(xiàn)(

8、Clinical features)(分期) 肝性腦病主要表現(xiàn)為高級神經(jīng)中樞的功能紊亂以及運動和反射異常，其臨床過程分為5期0期（潛伏期）智力測驗和/或電生理檢測發(fā)現(xiàn)異常1期（前驅(qū)期） 2期（昏迷前期） 3期（昏睡期） 4期（昏迷期） 20臨床表現(xiàn)(Clinical features)(分期) 肝性腦病分期 精神改變 撲翼樣震顫 腦電圖改變1 輕度性格改變和精神異常,欣快激動 , + 正常淡漠少言,睡眠倒錯,健忘等,應(yīng)答尚準(zhǔn)確2 嗜睡,行為異常,言語不清,失定向, + 異常計算力下降，可有幻覺、恐懼、狂躁3 昏睡,精神錯亂，可喚醒，尚能應(yīng)答, + 異常 常有神志不清和幻覺,計算力喪失4 昏迷,

9、不能喚醒 淺昏迷, 對痛覺有反應(yīng) - 明顯異常 深昏迷 ,各種反射消失 - 明顯異常21肝性腦病的演變肝性腦病分級睡眠障礙欣快/抑郁行為異常定向力障礙昏睡精神模糊意識喪失精神癥狀神經(jīng)癥狀撲翼樣震顫言語不清昏迷眼球震顫共濟失調(diào)反射改變反射消失22 輔助檢查（一） 肝性腦病 血氨: 正?？崭轨o脈血氨40-70ug/dl慢性肝性腦病 多增高 急性肝性腦病 多正常血清氨基酸測定：色氨酸濃度增高腦電圖: 正常節(jié)律8-13次/ 秒波變?yōu)槁?-7次/秒波或1-5次/秒波或三相波 23 輔助檢查（二） 肝性腦病 誘發(fā)電位: 用于輕微肝性腦病的診斷 視覺誘發(fā)電位(VEP) 腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP) 軀體感

10、覺誘發(fā)電位(SEP) P300事件相關(guān)電位 不受刺激部位生理特性影響 輕微肝性腦病P300潛伏期延長 臨界視覺閃爍頻率檢測 可用于輕微肝性腦病的診斷 視網(wǎng)膜膠質(zhì)細胞病變可作為大腦膠質(zhì)星形細胞病變標(biāo)志24 輔助檢查（三） 肝性腦病心理智能測驗: 用于輕微肝性腦病的診斷 數(shù)字連接試驗 符號數(shù)字試驗 木塊圖試驗影象學(xué)檢查：CT或MRI 急性-腦水腫,慢性-腦萎縮 磁共振波譜分析（MRS）:檢測大腦枕部灰質(zhì)和頂部皮質(zhì)有機滲透物質(zhì)(如膽堿、谷氨酰胺、肌酸)的含量變化25Number connection Test B 26 診斷(Diagnosis) 肝性腦病 14期HE診斷：1 . 有嚴(yán)重肝病和（或）

11、門體分流的基礎(chǔ)及誘因2 . 出現(xiàn)精神紊亂、昏睡或昏迷，可引出撲翼樣 震顫 3.明顯肝功能損害及（或）血NH3增高 4.腦電圖改變27 診斷(Diagnosis) 肝性腦病 0期HE(輕微肝性腦病)診斷：1 . 有嚴(yán)重肝病和（或）門體分流2 . 心理智能測驗、誘發(fā)電位、臨界視覺閃爍頻率異常28診斷(Diagnosis) 肝性腦病鑒別診斷：1 . 精神病2 . 中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變（感染，腦血管意外、外傷等）3. 糖尿病昏迷, 低血糖昏迷4 . 尿毒癥昏迷, 5. 中毒及鎮(zhèn)靜劑過量29治療 (Treatment) 肝性腦病 治療主要措施： 去除誘因 保護肝功能 治療氨中毒 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì) 30治療 (T

12、reatment) 肝性腦病 一、去除誘因： 糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào) 避免快速、大量排鉀利尿和放腹水 控制上消化道出血,清除腸道積血 預(yù)防和控制感染 禁用巴比妥類、苯二氮卓類鎮(zhèn)靜劑， 可以異丙嗪、撲爾敏等代替31治療(Treatment) 肝性腦病 二、減少腸內(nèi)毒物的生成和吸收 1. 調(diào)整飲食 開始數(shù)日禁蛋白，補高糖、高維生素，供熱量5.0-6.7kJ，神清后從蛋白質(zhì)20g/d增至0.8-1.0/kg.d 2. 清除腸道含氮物質(zhì) 灌腸 生理鹽水加弱酸液 導(dǎo)瀉 3. 降低結(jié)腸PH值 乳果糖 15ml，Bid-Tid ；33.3%乳果糖保留灌腸 乳梨醇 10-15g，Tid 32治療(Tre

13、atment) 肝性腦病 二、減少腸內(nèi)毒物的生成和吸收 4.口服抗生素抑制腸道細菌生長 新霉素 0.5-2g， Qid （耳、腎毒性） 甲硝唑 0.2 Qid （胃腸道反應(yīng)） 利福昔明 (rifaximin) 1.2g/d 5.調(diào)整腸道微生態(tài)環(huán)境，抑制產(chǎn)尿素酶細菌生長 口服某些不產(chǎn)尿素酶的有益菌，如糞腸球菌SF6833治療(Treatment) 肝性腦病 三、促進體內(nèi)氨的代謝 1. L-鳥氨酸-L-門冬氨酸 （20g/天） 2.鳥氨酸-酮戊二酸 3.谷氨酸鉀、谷氨酸鈉 （23g/天） 4.精氨酸（10-20g/天） 5.其他 乙酰谷氨酰胺（1g/天）等 34治療(Treatment) 肝性腦病

14、 四、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì) 1.補充支鏈氨基酸，減少假神經(jīng)遞質(zhì)形成 肝安 2. GABA/BZ復(fù)合受體拮抗劑 BZ受體拮抗劑：氟馬西尼（Flumazenil)用于3-4期 HE患者，0.5-1mg iv 或 1mg/h iv by drip 五、其他藥物 ：L-肉堿？可加強能量代謝 （ 待證實） 35治療(Treatment) 肝性腦病 六、保護腦細胞，避免腦損害 糾正腦水腫 七、暫時性肝臟支持 血漿置換（PE） 分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS） 血液濾過（CVVH） 血液透析過濾（HDF） 生物人工肝支持系統(tǒng) 肝細胞移植 36治療(Treatment) 肝性腦病 八、 減少門體分流九、肝移植 終末期肝

15、病，嚴(yán)重和頑固性肝性腦病 急癥肝移植 指征：無腦水腫的3期HE以上或暴發(fā)性肝功能衰竭（FHF)且符合下列3條：PH7.3年齡40歲出現(xiàn)HE前黃疸7天PT50sTBIL307.8mol/L 37預(yù)后 肝性腦病 分型 舉例 預(yù)后I 暴發(fā)型 暴發(fā)性肝功能衰竭 甚差I(lǐng)I 急性型 慢性肝病伴有誘因 良好 慢性肝病終末期 較差 III 慢性型 慢性肝病伴有明顯門-腔分流 較好38 ，男性 ， 46歲主訴：乏力、腹脹5年，意識恍惚2天?，F(xiàn)病史：5年來反復(fù)乏力、腹脹、食欲不振、腹瀉，間常牙齦出血，而一直尚能勝任正常工作。近十天來腹部逐漸增大，尿量減少，每日約500ml左右，被迫休息。自服速尿后尿量劇增，每日達3000ml，腹脹明顯減輕，但覺四肢無力。昨晚未從入睡，在房間來回走動，今晨因認人不清入院。既往史：患慢性乙型肝炎10年。病例39體格檢查： 體溫36.2度，脈搏80次/分，血壓120/70mmHg。神志恍惚，問話能答，反應(yīng)遲鈍，兩位數(shù)加減計算有誤。面色晦暗，鞏膜輕度黃染，前胸可見2枚蜘蛛痣，有肝掌，撲翼樣震顫陽性，腱反射亢進。輔助檢查 尿常規(guī)正常 空腹血糖4.3mmol/L 血鉀3.