粘膜相關(guān)淋巴瘤培訓(xùn)課件

1、病理特點：粘膜內(nèi)瘤細(xì)胞彌漫浸潤。 中心細(xì)胞樣（CCL）瘤細(xì)胞-細(xì)胞中等大小、胞質(zhì)發(fā)白、核不規(guī)則；有多少不等的腫瘤性漿細(xì)胞淋巴細(xì)胞浸潤胃粘膜腺體（淋巴上皮病變）。Dutcher小體（由免疫球蛋白組成的核內(nèi)嗜酸性包涵體）粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/20221病理特點：粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/20221粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/20222粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/20222粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/20223粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/20223鑒別診斷 旺熾性胃炎： 固有層內(nèi)圍繞淋巴濾泡浸潤的主要是漿細(xì)胞 MALT淋巴瘤： 淋巴上皮病變、致密的淋巴細(xì)胞浸潤、輕度細(xì)胞不典型性、粘膜肌層被浸潤 不能明確區(qū)分，則診斷

2、“不確定本質(zhì)的不典型性淋巴浸潤”粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/20224鑒別診斷粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/20224免疫表型為CD20和 CD79、CD21、 CD35陽性,向高惡轉(zhuǎn)化時c-Myc可陽性預(yù)后： 多呈惰性經(jīng)過，預(yù)后相對較好，5年總體生存率在86-95； 部分病例可復(fù)發(fā) 10的病例可向結(jié)外DLBCL(diffuse large B cell lymphoma，彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤)轉(zhuǎn)化。粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/20225免疫表型為CD20和 CD79、CD21、 CD35陽性,胃腸道間質(zhì)腫瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST) 由Mazur和C

3、lark在1983年提出，以區(qū)分一組既不是平滑肌來源也不是神經(jīng)源性的消化道腫瘤。目前認(rèn)為，GIST是一組起源于胃腸道Cajal 細(xì)胞(intestinal cell of Cajal，ICC)，以Kit或PDGFRA 基因突變?yōu)橹饕l(fā)病機制，大部分細(xì)胞表達(dá)KIT (85-95 )的梭形、上皮樣或混合細(xì)胞類型的腫瘤，是最常見的消化道間葉源性腫瘤粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/20226胃腸道間質(zhì)腫瘤(gastrointestinal stro發(fā)病率： GIST的發(fā)病率約為1-2/10萬人部位： GIST胃最常見（60-70%），小腸（20-30%），結(jié)直腸和食管（總共10%）粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/20

4、227發(fā)病率：粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/20227臨 床 特 點 男:女 1.1:1 高峰年齡55-65歲，40歲以下少見 良性、潛在惡性、惡性 惡性病例手術(shù)切除后可能復(fù)發(fā)，腹腔內(nèi)擴散形成多發(fā)腫瘤結(jié)節(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至肝、肺和骨粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/20228臨 床 特 點 男:女 1.1:1粘膜相關(guān)淋巴瘤1臨床表現(xiàn)腫瘤小者無癥狀。常在體檢、X線、胃鏡檢查或其它手術(shù)時偶然發(fā)現(xiàn)腫瘤大者出現(xiàn)癥狀食管：吞咽困難胃：不適、上消化道潰瘍、出血小腸：不適、腹塊、梗阻或出血結(jié)直腸：腰痛、便血或穿孔惡性腫瘤可有體重減輕、發(fā)熱、偶有腹腔播散和肝轉(zhuǎn)移癥狀粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/20229臨床表現(xiàn)腫瘤小者無癥狀。常在體檢

5、、X線、胃鏡檢查或其它手術(shù)時遺傳學(xué) Kit和PDGFRA 基因突變 c-kit和 PDGFRA 基因均位于染色體4q12著絲點旁，編碼相似的，高度同源的酪氨酸激酶蛋白受體，具有III型受體酪氨酸激酶家族的結(jié)構(gòu)特點。Kit(CD117)突變是GIST形成的主要機制，第11外顯子的突變最常見，第9，13, 17外顯子的突變相對少見。 粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202210遺傳學(xué)粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202210PDGFRA：與Kit均屬于酪氨酸激酶受體的同一個亞族。兩個基因可以 通過相同的途徑，如JAKSTAT通路、RasERK 通路、PLC- 通路、PDK 和AKT通路等轉(zhuǎn)導(dǎo)信號刺激腫瘤的生成和

6、發(fā)展。 PDGFRA 基因突變主要見于第18外顯子, 突變方式有點突變和或缺失。粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202211PDGFRA：與Kit均屬于酪氨酸激酶受體的同一個亞族。兩粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202212粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202212 基因突變使酪氨酸激酶自身磷酸化，持續(xù)激活酪氨酸激酶信號通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增生速度加快，凋亡速度減慢而不斷增殖。粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202213 基因突變使酪氨酸激酶自身磷酸化，持續(xù)激活酪氨酸 其他基因突變： DOG1基因(discovered on GIST 1) PDGFRA 基因突變的GIST病例中， CD117常（-）， DOG1（+）P1

7、6蛋白表達(dá)缺失 58%病例P16 INK4A基因改變，是GIST預(yù)后不良的獨立影響因子粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202214 其他基因突變：粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202214大體形態(tài)腫瘤大小不一，境界清楚，但無包膜多位于肌壁間（66%），少數(shù)位于漿膜層（26%）向外突起，或位于粘膜下（8%）向腔內(nèi)突起呈息肉狀良性腫瘤通常2cm，結(jié)節(jié)狀，質(zhì)堅實，切面灰白色，均一惡性腫瘤通常5cm，可浸潤周圍組織或粘連，粘膜潰瘍形成，質(zhì)較軟，切面灰白，灰紅或暗褐色，可見出血、壞死和囊性變粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202215大體形態(tài)腫瘤大小不一，境界清楚，但無包膜粘膜相關(guān)淋巴瘤10/粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/2022

8、16粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202216粘膜下結(jié)節(jié)粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202217粘膜下結(jié)節(jié)粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202217肌壁間結(jié)節(jié)粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202218肌壁間結(jié)節(jié)粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202218肌壁間結(jié)節(jié)粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202219肌壁間結(jié)節(jié)粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202219漿膜外結(jié)節(jié)腸管粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202220漿膜外結(jié)節(jié)腸管粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202220腹腔播散粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202221腹腔播散粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202221GIST肝轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202222GIST肝轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/

9、202222鏡下： 梭形細(xì)胞（60-70%） 細(xì)胞排列成編織狀或魚骨狀，核形呈桿狀，兩端稍鈍，胞漿輕中度嗜伊紅性。上皮細(xì)胞（30-40%） 呈卵圓形、星狀或多極性， 核圓形、胞漿透亮、核周形成亮區(qū)，甚至形成印戒樣細(xì)胞，核周空亮區(qū)為人工假象，在充分固定的組織中表現(xiàn)為弱嗜酸性。粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202223鏡下： 粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202223梭形細(xì)胞粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202224梭形細(xì)胞粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202224上皮樣細(xì)胞粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202225上皮樣細(xì)胞粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202225上皮樣細(xì)胞變型：印戒樣細(xì)胞粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202226上皮

10、樣細(xì)胞粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202226組織形態(tài)：排列方式常見：束狀 彌漫性生長少見：柵欄狀 旋渦狀 小巢狀 花瓣狀或假菊形團(tuán)樣 器官樣（副神經(jīng)節(jié)瘤樣） 血管外皮瘤樣 血管周簇狀生長 粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202227組織形態(tài)：排列方式常見：束狀粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/2022 交叉束狀常見排列結(jié)構(gòu)粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202228 交叉束狀常見排列結(jié)構(gòu)粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/彌漫片狀粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202229彌漫片狀粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202229 少見排列結(jié)構(gòu)柵欄狀血管外皮瘤樣花瓣樣片巢狀條索狀器官樣大菊形團(tuán)樣簇狀粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202230 少見排列結(jié)構(gòu)柵欄狀

11、血管外皮瘤樣花瓣樣片巢狀條索狀器官樣 免疫組織化學(xué)特點 C-kitCD117彌漫陽性，CD34常陽性，DOG-1陽性。SMA局灶陽性，Actin有時陽性， Desmin幾乎陰性， S-100蛋白陰性或局部陽性， NSE有時陽性 粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202231 免疫組織化學(xué)特點 C-kitCD117彌漫陽性，CD34C-kit/CD117陽性粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202232C-kit/CD117陽性粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/20223GIST中CD117的表達(dá)梭形細(xì)胞上皮樣細(xì)胞花瓣狀排列印戒樣細(xì)胞柵欄狀排列粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202233GIST中CD117的表達(dá)梭形細(xì)胞上皮樣細(xì)胞花

12、瓣狀排列印戒樣GIST中CD34的表達(dá)梭形細(xì)胞上皮樣細(xì)胞柵欄狀排列印戒樣細(xì)胞核端空泡細(xì)胞片巢狀排列粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202234GIST中CD34的表達(dá)梭形細(xì)胞上皮樣細(xì)胞柵欄狀排列印戒樣細(xì)GIST中-SMA的表達(dá)狀況腫瘤陰性，內(nèi)對照陽性局灶弱偶爾強粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202235GIST中-SMA的表達(dá)狀況腫瘤陰性，內(nèi)對照陽性局灶弱偶爾GIST中S-100的陰性粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202236GIST中S-100的陰性粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/20223小腸GIST除高表達(dá)KIT外，其它標(biāo)記物的表達(dá)與胃和結(jié)直腸有明顯差異，即CD34表達(dá)低，而-SMA、S-100等表達(dá)高，提示不同部

13、位GIST可能由不同表型瘤細(xì)胞亞型構(gòu)成粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202237小腸GIST除高表達(dá)KIT外，其它標(biāo)記物的表達(dá)與胃和結(jié)直腸有胃腸道外間質(zhì)瘤腹腔軟組織（如網(wǎng)膜、腸系膜和腹膜后）等處可發(fā)生與GIST形態(tài)學(xué)、免疫表型和分子遺傳學(xué)特征相同的腫瘤，稱為胃腸道外間質(zhì)瘤（extra-gastrointestinal stromal tumor，EGIST），少見，約占GIST的3-4%，以潛在惡性和惡性病例多見，發(fā)生在網(wǎng)膜和腸系膜者多于腹膜后者粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202238胃腸道外間質(zhì)瘤腹腔軟組織（如網(wǎng)膜、腸系膜和腹膜后）等處可發(fā)生超微結(jié)構(gòu)瘤細(xì)胞內(nèi)含豐富線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、游離核

14、糖體和中間微絲質(zhì)膜上少量不規(guī)則微飲泡質(zhì)膜密斑樣結(jié)構(gòu)質(zhì)膜外不連續(xù)的基板間質(zhì)內(nèi)膠原和團(tuán)絲樣纖維粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202239超微結(jié)構(gòu)粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202239評估GIST的病理形態(tài)學(xué)指針： -原發(fā)部位 -最大直徑 -核分裂像粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202240評估GIST的病理形態(tài)學(xué)指針：粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202作為指導(dǎo)評價GIST生物學(xué)行為的腫瘤大小和核分裂數(shù)可能良性腸：最大直徑2cm和核分裂數(shù)5/50HPF胃：最大直徑5cm和核分裂數(shù)5/50HPF惡性腸：最大直徑5cm或核分裂數(shù)5/50HPF胃：最大直徑10cm或核分裂數(shù)5/50HPF具有不確定惡性潛能腸：最大直徑2-5

15、cm和核分裂5/50HPF胃：最大直徑5-10cm和核分裂數(shù)5/50HPF粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202241作為指導(dǎo)評價GIST生物學(xué)行為的腫瘤大小和核分裂數(shù)可能良性粘惡性指征腹膜播散和肝轉(zhuǎn)移肌層、粘膜和/或周圍組織浸潤脈管浸潤或瘤栓形成腫瘤性壞死最大直徑10cm核分裂數(shù)10/50HPF細(xì)胞密集、明顯異型瘤細(xì)胞圍繞血管簇狀分布粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202242惡性指征腹膜播散和肝轉(zhuǎn)移粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202242良性指征最大直徑2cm腫瘤境界清楚細(xì)胞欠豐富核分裂不易找見往往其它手術(shù)時偶然發(fā)現(xiàn)粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202243良性指征最大直徑2cm粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202243

16、具有不確定惡性潛能與周圍組織粘連最大直徑5cm，但10cm核分裂數(shù)10/50HPF粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202244具有不確定惡性潛能與周圍組織粘連粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/20GIST 的治療 外科治療局限性的GIST，首選手術(shù)切除 手術(shù)原則是完整切除腫瘤，強調(diào)切緣陰性。局限于胃或小腸的GIST，可行胃楔形切除或小腸部分切除。切除體積較大的GIST時，應(yīng)注意避免腫瘤破裂。手術(shù)中除非有明確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù)，一般不進(jìn)行常規(guī)的淋巴結(jié)清掃 。粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202245GIST 的治療 外科治療粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/20224分子靶向治療格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼）的作用機制 酪氨酸激酶抑制劑，酪氨酸激酶包括KIT，BCR-ABL，PDGFR 等。通過與ATP競爭結(jié)合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸結(jié)合位點激酶不能發(fā)揮催化活性 底物的酪氨酸殘基不能被磷酸從而不能與下游的效應(yīng)分子進(jìn)一步作用 細(xì)胞增殖受抑制，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。 粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202246分子靶向治療粘膜相關(guān)淋巴瘤10/3/202246格列衛(wèi)治療GIST 的現(xiàn)狀 應(yīng)用格列衛(wèi)治療晚期GIST(包括轉(zhuǎn)移和無