腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件

1、腫瘤免疫和免疫治療腫瘤免疫和免疫治療PPT下載：王青青個人主頁/qingqingwang在鏈接中下載：課件-2014春臨床免疫學驗證碼1234PPT下載：王青青個人主頁http:/mypage.zjuReferences(1) AbulK.Abbas,AndrewH.Lichtman,ShivPillai.Cellular andmolecularimmunology. ElsevierSaunderspublishing. 2011 (7thedition）(2)醫(yī)學免疫學（第6版），曹雪濤，人民衛(wèi)生出版社，2013(3) KennethM.Murphy. JanewaysImmunobio

2、logy. GarlandScience. 2012(8thedition)References(1) AbulK.Abbas,Retinoblastoma(視網(wǎng)膜母細胞瘤)Cancer in 2007:12.3 million new cases (2.48 million in China annually)7.6 million death (21.6% of total death)Cancer therapy:Surgery, radiotherapy, chemotherapyBiotherapy (Immunotherapy)?RetinoblastomaCancer in 20

3、07: 導 言 一、腫瘤流行病學 全世界約650萬/年，500萬死亡；我國160萬/年，100萬死亡。在男性為第二大死因，女性為第三大死因。 二、腫瘤免疫的研究歷史 20世紀4050年代，近交系小鼠的建立，為研究腫瘤抗原提供了實驗動物，Gross、Prehn、Main等人證實甲基膽蒽(MCA)誘發(fā)的肉瘤存在腫瘤移植抗原。 70年代McAb和CKs的發(fā)現(xiàn)，研究集中在抗腫瘤體液免疫和細胞免疫。 8090年代發(fā)現(xiàn)MHC分子遞呈的T細胞表位和腫瘤特異性抗原。 導 言三、腫瘤免疫學的研究對象1. 腫瘤的免疫原性2. 機體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機制及其與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相互關(guān)系3. 腫瘤的免疫學診斷和免疫治療三、

4、腫瘤免疫學的研究對象 腫 瘤 抗 原 一、 腫瘤抗原的概念 細胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原(neoantigen)物質(zhì)的總稱。 1. TSA(tumor specific antigen) 僅在腫瘤細胞表達而正常細胞所沒有的抗原。 腫 瘤 抗 原腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件 TSTA(Tumor specific transplantation antigen) TRA(tumor rejection antigen) 表達于腫瘤細胞表面的能引起有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，導致腫瘤被排斥的腫瘤抗原。 2. TAA(tumor associated antigen) 非腫瘤細胞所特

5、有，在正常細胞上也表達的,細胞癌變時其含量明顯增加或異位表達的抗原。 TSTA(Tumor specifi二、按來源分正常細胞基因編碼的腫瘤抗原突變細胞基因編碼的腫瘤抗原病毒基因編碼的腫瘤抗原未知基因起源的產(chǎn)物二、按來源分正常細胞基因編碼的腫瘤抗原 (一)正常細胞基因編碼的腫瘤抗原 1. “沉默”基因表達的腫瘤抗原 原指正常時不表達而細胞惡變時表達的基因。 如 MAGE(melanoma antigen-encoding gene) 2. 胚胎抗原(fetal antigen): AFP; CEA 3. 分化抗原(differentiation antigen) B細胞白血病表達的SmIg,

6、T細胞白血病表達的CD4或CD8可明顯高于正常細胞許多倍。 (一)正常細胞基因編碼的腫瘤抗原 (二) 突變細胞基因編碼的腫瘤抗原 表達TSA，但極大多數(shù)存在于細胞內(nèi)，而不能誘導有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。如：p21ras; p53。 1.突變ras基因編碼的蛋白 包括K-ras、H-ras和N-ras基因 編碼 P21ras蛋白 正常：參與細胞信號轉(zhuǎn)導、生長、 分化 突變：N端保守區(qū)12和61位密碼子 見于多種腫瘤2.突變p53基因編碼的蛋白 p53基因(抑癌基因)一p53蛋白 正常：抑制腫瘤 編碼 突變：多發(fā)生于58外顯 子區(qū)，促進惡變 1.突變ras基因編碼的蛋白(三) 病毒基因編碼的腫瘤抗原

7、1. DNA 病毒： 皰疹病毒(herpes virus): 皮膚癌 EBV: NPC, Burkitts lymphoma CMV: HIV相關(guān)的Kaposi肉瘤 乳頭狀瘤病毒(papilloma virus): HPV:宮頸癌，皮膚癌， 乳頭狀瘤。 乙肝病毒(HBV): 與原發(fā)性肝癌有關(guān)。(三) 病毒基因編碼的腫瘤抗原The Philadelphia chromosome (Ph+, 22q-) and chronic myeloid leukaemia (CML). BCR/ABL fusion protein enhances tyrosine kinase activity. The

8、 Philadelphia chromosome (P 2. RNA腫瘤病毒 僅逆轉(zhuǎn)錄病毒有致瘤性，與人類腫瘤有關(guān)的RNA病毒有： HTLV-I：引起人類T細胞白血病/淋巴瘤 HTLV-II：與毛細胞白血病有關(guān) 2. RNA腫瘤病毒 (四) 未知基因起源的產(chǎn)物 理化因素如紫外線或MCA誘發(fā)的腫瘤所表達的抗原。 具有明顯的個體特異性，甚至在同一個體的不同部位所誘發(fā)的腫瘤，其抗原性也不同。但機制不清。 (四) 未知基因起源的產(chǎn)物 機體抗腫瘤的免疫效應(yīng) 一、免疫監(jiān)視學說及其評價 1909年Ehrlich預言，機體的免疫反應(yīng)具有抗腫瘤作用。20世紀50年代，Thomas提出細胞免疫可能代表了機體抗腫瘤

9、的機制。1967年Burnet提出免疫監(jiān)視 (immune surveillance)學說。 機體抗腫瘤的免疫效應(yīng) 免疫監(jiān)視學說的理論依據(jù) 免疫抑制、免疫缺陷者、幼兒和老年人易發(fā)腫瘤； 腫瘤的自發(fā)消退現(xiàn)象； 抗淋巴細胞血清處理的或新生期摘除胸腺的小鼠， 易誘發(fā)腫瘤。 免疫監(jiān)視學說的理論依據(jù)Tumor typeRelative riskKaposis sarcoma50-100Non-Hodgkin lymphoma25-45Carcinoma of the liver20-35Carcinoma of the skin20-50Carcinoma of the cervix2.5-10Mela

10、noma2.5-10Lung1-2Relative risk of tumors in immunosuppressed kidney transplant recipientsTumor typeRelative riskKaposi 二、抗腫瘤免疫效應(yīng)機制 (一)B細胞和抗體 B細胞在抗腫瘤效應(yīng)中具有雙重作用: 1. B細胞遞呈腫瘤抗原，誘導CD4+T細胞對 腫瘤的應(yīng)答。 二、抗腫瘤免疫效應(yīng)機制 2. 抗體的抗腫瘤作用 CDC：不同的腫瘤細胞對CDC的敏感性不同，白血病細胞較敏感，而肉瘤不敏感。對防止癌細胞的轉(zhuǎn)移有一定的作用 ADCC：NK細胞介導 免疫調(diào)理作用：FcR 其他抗瘤作用：封閉

11、受體(如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體)；改變瘤細胞的黏附特性。 2. 抗體的抗腫瘤作用腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件 (二) T細胞的抗腫瘤作用 T細胞具有有效的抗腫瘤作用，在機體抗腫瘤中居主導地位 1. CTL的抗瘤作用 CD8+CTL：細胞毒途徑(穿孔素/顆粒酶) 凋亡途徑(Fas) (二) T細胞的抗腫瘤作用腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件 2. Th的抗腫瘤作用 釋放細胞因子 如GM-CSFM活化 IL-2, IFN-, etc. T細胞、NK細胞活化 CD40L與DC表面CD40結(jié)合 上調(diào)DC表達協(xié)同刺激分子(B7、ICAM-1)

12、激活CTL 2. Th的抗腫瘤作用 (三) NK細胞的抗瘤作用 能抗同系、同種或異種腫瘤細胞。對淋巴瘤及白血病細胞尤為有效，但對實體瘤的作用較差。 直接殺傷：穿孔素/顆粒酶 KIR：識別MHC-類分子 傳遞抑制信號 KAR：識別腫瘤細胞表面糖類配體 活化信號 ADCC CKs：IL-2, IFN- 等 (三) NK細胞的抗瘤作用 (四)巨噬細胞的抗腫瘤作用 瘤灶中浸潤的M(TAM)與腫瘤的轉(zhuǎn)移率呈負相關(guān)。 遞呈腫瘤抗原 分泌活性產(chǎn)物抑制腫瘤生長 溶酶體酶， NO，TNF， 氧自由基 ADCC 與T細胞、抗體及補體協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用 通過膜受體直接與瘤細胞結(jié)合并殺傷之 (四)巨噬細胞的抗腫瘤作用

13、(五) 其他細胞的抗腫瘤作用：LAK細胞，TIL, CD3AK等(五) 其他細胞的抗腫瘤作用： 腫瘤逃避免疫攻擊的機制 一、腫瘤細胞膜分子表達異常 1. MHC分子 表達異常： 多數(shù)腫瘤MHC-類分子表達或表型改變 逃避CTL的攻擊 某些腫瘤能表達非經(jīng)典的類分子 逃避NK的攻擊 LMP和TAP的丟失 卵巢癌TAP和LMP表達缺陷者達 62.5% 大多數(shù)腫瘤細胞不表達類分子 不能誘導CD4+T細胞 腫瘤逃避免疫攻擊的機制 2.共刺激分子表達異常 如B7、ICAM-1等3.丟失Fas, 表達FasL 腦膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌等腫瘤細胞，膜表面Fas表達顯著減少或丟失，而FasL的表

14、達增強。從而一方面能抵抗腫瘤細胞凋亡，另一方面能使腫瘤細胞誘導免疫細胞的凋亡。4.表達mCRP(膜結(jié)合補體調(diào)節(jié)蛋白)分子 降解補體分子，免受CDC 2.共刺激分子表達異常 如B7、 二、腫瘤細胞分泌抑制性CKs及可溶性粘附分子TGF-, IL-10, VEGF(vascular endothelium growth factor)，sICAM-1等。TGF- 能抑制多種免疫細胞活化、增殖、分化。 能封閉信號傳導途徑IL-10 抑制Th1細胞、促進Th2細胞、下調(diào)類分子VEGF 促進腫瘤血管形成三、腫瘤生長因子的分泌 如骨髓瘤、毛細胞白血病、腎細胞癌 分泌IL-6 淋巴瘤 分泌TNF、IL-10

15、 促進腫瘤生長 二、腫瘤細胞分泌抑制性CKs及可溶性粘 四、腫瘤細胞的抗原性弱及抗原調(diào)變抗原性弱：TAA或TSA與正常細胞的膜分子差異很小?？乖{(diào)變：宿主對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答導致腫瘤細胞表面抗原的表達減少或丟失，使腫瘤細胞不易被宿主免疫系統(tǒng)識別，得以逃逸機體的免疫攻擊。五、腫瘤微環(huán)境中免疫增強CKs含量 APC釋放IL-1的能力顯著降低，影響Th細胞的活化，進而影響CTL的活化。 IL-2、IFN等 四、腫瘤細胞的抗原性弱及抗原調(diào)變六、抑制性細胞亞群 Inhibitory cell subsets Treg, MDSC六、抑制性細胞亞群腫瘤免疫逃逸腫瘤免疫逃逸腫瘤調(diào)節(jié)性T細胞tumor reg

16、ulatory T cells,Treg腫瘤調(diào)節(jié)性T細胞1975年提出抑制性T細胞可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用（ Immunol. Commun., 1975, 4, 201217）Treg在腫瘤免疫中的作用1980年的實驗研究首次報道了抑制性T細胞對抗腫瘤免疫功能的抑制作用（ J Exp Med. 1980;151:69-80）1975年提出抑制性T細胞可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用1990首次獲得抑制性T細胞克隆并明確提出體內(nèi)存在抑制性T細胞對抗腫瘤免疫的抑制作用（ J Immunol, 1990,145,2359-64）1999年動物實驗發(fā)現(xiàn)去除Treg能增強抗腫瘤免疫（ J

17、Immunol. 1999;163:5211-8）1990首次獲得抑制性T細胞克隆并明確提出體內(nèi)存在抑制性T細2001年發(fā)現(xiàn)患者腫瘤局部Treg數(shù)量增多（Cancer Res. 2001 ;61:4766-72 ）2001年發(fā)現(xiàn)患者腫瘤局部Treg數(shù)量增多（Cancer R2004年證明人類腫瘤局部Treg數(shù)量與腫瘤的進展和預后相關(guān)（Nat Med. 2004;10:942-9）2004年明確提出Treg在腫瘤免疫的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用（J Exp Med，2004， 200：771-82）2004年證明人類腫瘤局部Treg數(shù)量與腫瘤的進展和預后相關(guān)腫瘤Treg的產(chǎn)生機制腫瘤Treg的產(chǎn)生機制

18、腫瘤Treg抑制作用的機制腫瘤Treg抑制作用的機制腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor-associated macrophages, TAM） 巨噬細胞腫瘤相關(guān)巨噬細胞 巨噬細胞肺：肺泡巨噬細胞肝：枯否（Kupffer）細胞脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細胞骨：破骨細胞關(guān)節(jié)：滑膜A型細胞不同部位的巨噬細胞肺：肺泡巨噬細胞不同部位的巨噬細胞巨噬細胞的分型過敏性反應(yīng)和寄生蟲感染介導Th2型活化和免疫調(diào)控 介導免疫調(diào)控，參與基質(zhì)沉積和組織修復 巨噬細胞的分型過敏性反應(yīng)和寄生蟲感染介導Th2型活化和免疫調(diào)Paola Allavena，Antonio Sica，Cec

19、ilia Garlanda，Alberto Mantovani.The Yin-Yang of tumor-associated macrophages in neoplastic progression and immune surveillance. Immunological Reviews 2008. 222: 155161Paola Allavena，Antonio Sica，CeTAM的來源表達低水平MHC-II抗原呈遞功能低下分泌高水平的免疫抑制性細胞因子如IL-10和TGF-，炎癥性細胞因子IL-12、IL-6、IL-1、TNF的產(chǎn)生顯著低下產(chǎn)生較低水平的NO、ROIs等 TA

20、M的來源表達低水平MHC-IITAM的促瘤效應(yīng)及相關(guān)機制 TAM的促瘤效應(yīng)及相關(guān)機制 髓系來源的抑制性細胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs) 小鼠GR1+CD11b+DMSCs人CD14-CD11b+ 髓系來源的抑制性細胞小鼠GR1+CD11b+DMSCs Heterogeneous Early stage of differentiation mice: CD11b+ Gr-1+ human: CD34+ CD33 + CD13 + CD15- (MHCII CD40CD86)Low-Null CD14-CD11b+ Accumulation

21、of MDSCs Animal tumor models and Cancer patients Ability to suppress CD8+ and CD4+ T CellsMyeloid-derived suppressor cells (MDSCs) Heterogeneous Myeloid-deriCOX2（PTGS2）、PGE、SCF、M-CSF、IL-6、GM-CSF、VEGF 擴增、募集 活化 IFN-、IL-4、IL-13、TGF- MDSC的擴增、募集和活化COX2（PTGS2）、PGE、SCF、M-CSF、IL-6腫瘤誘導的MDSC的特征腫瘤誘導的MDSC的特征MDS

22、Cs促腫瘤效應(yīng) 穿孔素MDSCs促腫瘤效應(yīng) 穿孔素MDSC的亞群單核樣MDSCs Ly-6G-Ly6ChighCD11b+粒細胞樣MDSCs Ly-6G+Ly6ClowCD11b+MDSC的亞群單核樣MDSCs小鼠的脾腫大的程度和腫瘤大小(4T1)成正相關(guān)小鼠的脾腫大的程度和腫瘤大小(4T1)成正相關(guān) 4T1荷瘤小鼠脾臟中MDSC(CD11b+Gr-1+)與腫瘤進展的相關(guān)性 4T1荷瘤小鼠脾臟中MDSC(CD11b+Gr-14T1荷瘤小鼠脾臟中CD4+CD25+T cell (Treg)與腫瘤進展的關(guān)系 CD4CD254T1荷瘤小鼠脾臟中CD4+CD25+T cell (Tre 上述因素，在腫

23、瘤局部實際上形成了一個高度免疫抑制的“黑洞”區(qū)。 ActiveNon-specificBCG, Corynebacterium, cytokinesspecificTumor vaccines or DNA antigen-pulsed dendritic cellsPassiveNon-specificLAK cellsspecificAntibodies alone or antibody conjugatesTumor ImmunotherapyNon-specificBCG, Corynebacteri腫瘤的生物治療一、特異性主動免疫治療(SAIT) 用腫瘤疫苗給患者進行免疫接種，以激

24、發(fā)患者對腫瘤的特異性免疫應(yīng)答。 (一)腫瘤細胞疫苗 用理化或生物學方法處理腫瘤細胞而制成。多數(shù)情況下療效不肯定。 (二) DNA疫苗 將編碼抗原肽的基因與痘苗病毒載體重組而成。 腫瘤的生物治療一、特異性主動免疫治療(SAIT) Tumor ImmunotherapySuccess has been too rare for one to be convinced, but too frequent for one to give up.50% assumption:50% vaccine carries related antigen50% generating T-cell response

25、50% therapeutically usefultotal 12.5% showing clinical effect Tumor ImmunotherapySuccess ha腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件 (三)腫瘤多肽疫苗 1.分離提純膜組分及TAA、Anti-Id代替TAA、人工合成多肽TAA以及構(gòu)建表達TAA的重組病毒等方法，制備TAA多肽瘤苗，并增強TAA的抗原性。在動物實驗及臨床上均已取得一定療效。 2.人類TSA研究取得的成就為主動免疫治療奠定了基礎(chǔ)。MAGE-1的9肽與HLA-A1+ APC結(jié)合可誘

26、導出較強的CTL應(yīng)答。 (三)腫瘤多肽疫苗 (四) 腫瘤細胞在基因水平上的修飾 1. 通過基因轉(zhuǎn)染增強MHC I類分子的表達 MHC I類分子的基因 促進MHC I類分子表達的細胞因子基因2. 通過基因轉(zhuǎn)染增強共刺激分子(B7)的表達。 (四) 腫瘤細胞在基因水平上的修飾 Use of B7 gene transfected tumor cells for cancer immunotherapy.腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件 (五) DC瘤苗 近年的研究熱點之一 腫瘤抗原（肽）或基因修飾DC回輸體內(nèi)，誘導特異性免疫應(yīng)答。 （六）Exosomes from tumor cells，DC (五)

27、DC瘤苗 近年的Dendritic cell (DC)Dendritic cell (DC)The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011拉爾夫斯坦曼（Ralph M. Steinman）【已故】1943年出生于加拿大蒙特利爾，在麥吉爾大學學習生物學和化學。之后在美國哈佛醫(yī)學院學習醫(yī)學，1968年獲得醫(yī)學博士學位（MD）。于1970年被紐約洛克菲勒大學接納，從1988年起成為免疫學教授。擔任該校免疫學與免疫性疾病中心主任。發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞Dendritic cells, DC是啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵細胞R. M. Steinman and Z. A

28、. Cohn.J. Exp. Med. 137, 11421162; 1973 The Nobel Prize in Physiology 腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件抗原提呈 +融合裂解酸提合成提取mRNA抗原肽抗原肽裂解物vectorcDNA轉(zhuǎn)染腫瘤細胞DC-based vaccine抗原提呈 腫瘤細胞DC抗原提呈 +融合裂解酸提合成提取mRNA抗原肽抗原肽裂解物vProvenge (made by the biotechnology company Dendreon of Seattle, Washington), the only ce

29、llular immune therapy against cancer to be approved by the US Food and Drug Administration, exploits dendritic cells that recognize a molecule produced by prostate tumours. Culturing and reinjecting the cells back into the patient fortifies the immune response against the tumour. The clinical use of

30、 DC vaccineThe clinical use of DC vaccine 國內(nèi)樹突狀細胞疫苗臨床研究現(xiàn)狀2002年獲得SDA I期臨床批文2003年第二軍醫(yī)大學免疫學研究所開展I期臨床2004年10月獲得SFDA II期臨床批文，進行APDC治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的II期臨床研究國內(nèi)第一個SFDA批準的樹突狀細胞疫苗“抗原致敏的人樹突狀細胞”（APDC)曹雪濤，等 國內(nèi)樹突狀細胞疫苗臨床研究現(xiàn)狀2002年獲得SDA I期 二、被動免疫治療 給患者輸注特異性抗體，以治療腫瘤。單抗名稱治療靶點適應(yīng)癥抗CD20（Rituximab）抗CD33（Calicheamicin）抗CD52（Alemtu

31、zumab）抗表皮生長因子受體（Herceptin）Cetuximab（Erbitux）Bevacizumab（Avastin）Ibritumomab tiuxetan（Zevalin）Tositumomab（Bexxar）CD20CD33CD52Her-2/neuEGFRVEGF90Y標記抗CD20131I標記抗CD20低分化B淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤急性髓樣白血病慢性B細胞白血病乳腺癌晚期結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤附：美國FDA批準生產(chǎn)和用于臨床腫瘤治療的單克隆抗體 二、被動免疫治療單抗名稱治療靶點適應(yīng)癥抗靶向負性免疫調(diào)節(jié)分子的抗體藥物Target immune ch

32、eckpoint (CTLA-4，PD-1，PD-L1)靶向負性免疫調(diào)節(jié)分子的抗體藥物Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 (CTLA)靜止狀態(tài)：CTLA-4存在于T細胞的胞漿中活化狀態(tài)：表達于細胞表面，阻止CD28與APC表面B7的結(jié)合，抑制T細胞的增殖負向共刺激分子Cytotoxic T lymphocyte associaT Cell Activation by TCR and Co-stimulation Through CD28 Dendritic cellT cellMHCB7TCRCD28AntigenCTLA4T Cell Ac

33、tivation by TCR and CTLA4 Receptors Are Up-Regulated Following T-Cell Activation Dendritic cellT cellMHCB7TCRCD28AntigenCTLA4CTLA4 Receptors Are Up-RegulatDendritic cellT cellMHCB7TCRCD28AntigenCTLA4CTLA4 Negatively Modulates T-Cell Activation Dendritic cellT cellMHCB7TCRCDDendritic cellT cellMHCB7T

34、CRCD28AntigenCTLA4Blocking Antibodies to CTLA4 Allow Positive Signaling from Costimulatory Molecules to T CellsLeach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 1996;271:1734-1736.Dendritic cellT cellMHCB7TCRCDIpilimumab (Yervoy)CTLA-4: Down-regulates T-

35、cell activationIpilimumab(Yervoy): Fully human monoclonal antibodyBlocks CTLA-4 receptorPotentiates T cell activationKorman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol. 2006;90:297-339 Ipilimumab (Yervoy)CTLA-4: Kor抗CTLA-4抗體 Ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2011年通過FDA批準The results of Phase III clinical study抗CTLA-4抗體 Ipi

36、limumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2Ipi + pbogp100 + pboP-valueSecondary ComparisonN1371360.0026Number of deaths100119Hazard ratio (95% CI)0.66 (0.51, 0.87)Median OS,Month (95% CI)10.1(8.0,13.8)6.4(5.5, 8.7)Ipilimumab Improves Overall Survival Compared to ControlIpi + pbogp100 + pboP-valueSecWhat mediates anti-CTLA4-i

37、nduced durable tumor regressions?Brown: CD8+ T cellsBlue: melanoma2005Durable response 5 yearsTreatment with anti-CTLA4 antibodiesThe great majority of responses last years without relapses: Longest responder: Ongoing since May 2001 Response rate: 10%What mediates anti-CTLA4-inducAnti-PD-1 antibody

38、Nivolumab (BMS-936558) Safety & activity Topalian SL et al. NEJM 2012;366:2443 Docetaxel vs nivolumab: phase 3 Lambrolizumab (MK-3475)Anti-PD-L1 antibody BMS-936559 Safety & activity Brahmer JR et al. NEJM 2012;366:2455 Medi-4736 MPDL-3280A抗PD-1, 抗PD-L1抗體Anti-PD-1 antibody抗PD-1, 抗PD-L抗PD-1抗體（BMS-936

39、558）Cumulative response rates (all doses) were 18% among patients with nonsmall-celllung cancer (14 of 76 patients), 28% among patients with melanoma (26 of 94 patients), and 27% among patients with renal-cell cancer (9 of 33 patients).抗PD-1抗體（BMS-936558）Cumulative NEJM 2013; 2013 Jul 11;369(2):122-

40、33Nivolumab和Ipilimumab聯(lián)合治療黑色素瘤(抗PD-1)(抗CTLA-4)NEJM 2013; 2013 Jul 11;369(2):Nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療黑色素瘤stage III or IV melanoma53例患者同時使用Nivolumab和ipilimumabThe objective-response rate: 40%(according to modified WHO criteria)Evidence of clinical activity was observed in 65% of patients.(conventional, unconfirmed, or immune-related response or stable disease for 24 weeks)在最大劑量，53%的患者有效，腫瘤減小均在80%以上53% Grade 3-4 adverse events優(yōu)于單藥NEJM 2013; Jun 2 (Epub ahead of print)Nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療黑色素瘤stNivolumab和ipilimumab