術(shù)后硬膜外阿片類藥物鎮(zhèn)痛的研究分析

1、術(shù)后硬膜外阿片類藥物鎮(zhèn)痛的研究分析【摘要】對近期硬膜外阿片類藥物術(shù)后鎮(zhèn)痛相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)展了回憶，說明：持續(xù)輸注親水性阿片可產(chǎn)生選擇性脊髓鎮(zhèn)痛作用，而副作用發(fā)生率低；親脂性阿片藥鎮(zhèn)痛的產(chǎn)生可能脊髓作用有關(guān)，但單獨硬膜外給藥與靜脈內(nèi)鎮(zhèn)痛相比并無明顯優(yōu)勢；結(jié)合使用小劑量脂溶性阿片和局麻藥比全身性單獨注射阿片可能具有明顯的臨床優(yōu)勢；還需進(jìn)一步研究劑量范圍以獲得鎮(zhèn)痛最正確、副作用發(fā)生率最低的臨床效果?！娟P(guān)鍵詞】阿片類藥物鎮(zhèn)痛硬膜外術(shù)后1979年Behar1將嗎啡注入硬膜外腔治療頑固性疼痛獲得成功以來，人們對硬膜外阿片類藥物鎮(zhèn)痛進(jìn)展了大量的研究。硬膜外單獨使用阿片類藥物或伍用局麻藥不僅可產(chǎn)生有效的鎮(zhèn)痛，還可減

2、少圍手術(shù)期生理紊亂的發(fā)生率，進(jìn)步患者術(shù)后的綜合質(zhì)量。1硬膜外阿片類藥物的作用機(jī)理1.1硬膜外阿片類藥物的鎮(zhèn)痛機(jī)理外周傷害信號通過纖維傳導(dǎo)至脊髓后角，促使突觸前程度釋放神經(jīng)肽(P物質(zhì)和神經(jīng)激肽A)與興奮性氨基酸。激肽與突觸后膜神經(jīng)激肽受體NK1、NK2結(jié)合，通過激活三磷酸鳥苷蛋白產(chǎn)生去極化和第二信使變化。谷氨酸可作用于后角神經(jīng)元突觸后膜-氨基-3-羥-5-甲基-4-異惡唑丙酸(APA)和N-甲基-D-天門冬氨酸(NDA)受體。與NDA受體相連的離子通道通常為鎂離子所阻滯。然而，細(xì)胞去極化能使該鎂離子去除，引起鈣離子、鈉離子內(nèi)流，導(dǎo)致進(jìn)一步去極化。阿片類藥物可通過減少脊髓突觸前膜神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以及

3、促使突觸后脊髓后角神經(jīng)細(xì)胞膜超極化而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用2。1.2硬膜外阿片類藥物的鎮(zhèn)痛特點硬膜外注射阿片類藥物不僅可以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，而且無運(yùn)動或交感神經(jīng)阻滯作用。阿片類藥物注入硬膜外腔后可通過脊髓滲入蛛網(wǎng)膜下腔或吸收擴(kuò)散入血管。脊髓的主要屏障蛛網(wǎng)膜有親水區(qū)和疏水區(qū)，硬膜外阿片藥物必需首先能溶解并通過該兩區(qū)才能作用于脊髓發(fā)揮效應(yīng)。脂溶性藥物易溶解并通過脊膜親脂區(qū)，但難以通過親水區(qū)，從而限制了其通過蛛網(wǎng)膜彌散的速率。中度脂溶性藥物易通過脊膜親脂質(zhì)區(qū)與親水區(qū)，其脊膜通透性系數(shù)較高，如阿芬太尼、二氫嗎啡酮、哌替啶3。阿片類藥物的這些理化性質(zhì)亦決定了其血管通透性。硬膜外注射高脂溶性阿片類藥物如芬太尼、舒芬太尼

4、后其擴(kuò)散到血管內(nèi)比蛛網(wǎng)膜下腔更容易。硬膜外注射后，脊髓阿片類藥物濃度是血管與蛛網(wǎng)膜下腔對該藥物攝取與分布速率相平衡的結(jié)果。高脂溶性和低脂溶性阿片類藥物脊膜通透性系數(shù)均較低。嗎啡屬親水性阿片，硬膜外單次注射后鎮(zhèn)痛作用起效較慢，但在腦脊液(SF)中滯留時間較長，從而鎮(zhèn)痛作用時效較長。Bernards等研究提示，硬膜外小劑量高脂溶性阿片類藥物可能通過某些選擇性脊髓作用而減輕低強(qiáng)度刺激產(chǎn)生的疼痛；但是硬膜外較大劑量高脂溶性藥物確系通過再分布入腦(脊髓以上作用)，即SF中嘴側(cè)擴(kuò)散和(或)吸收入體循環(huán)而發(fā)揮其對高強(qiáng)度不良刺激的鎮(zhèn)痛作用。1.3不良作用呼吸抑制4、嗜睡、瘙癢5都與阿片類藥物在SF中向嘴側(cè)遷移

5、有關(guān)。親脂性和親水性阿片在硬膜外注射后這些副作用出現(xiàn)的時間不同。嗎啡的嘴側(cè)遷移有劑量依賴性現(xiàn)象，并且時間過程可以預(yù)測。相反，腰部硬膜外注射脂溶性阿片類藥物后藥物嘴側(cè)遷移與呼吸抑制發(fā)生率那么不能預(yù)測。Gurlay等6證明腰部硬膜外注射芬太尼后10in頸部SF出現(xiàn)峰值濃度，平均為腰部SF峰值的10。然而6個患者中有2個患者頸部SF峰值濃度為其他患者的兩倍。用低位硬膜外導(dǎo)管以14g/h連續(xù)輸注72h后，血漿和小腦延髓池SF蘇芬太尼濃度分別為腰部SF的56和82%7。因此，親脂性阿片也表現(xiàn)為嘴側(cè)遷移，只是不如嗎啡那樣可預(yù)測。這些差異提示，術(shù)后硬膜外注射親脂性阿片類藥物或嗎啡鎮(zhèn)痛，均需要對患者監(jiān)護(hù)以防呼

6、吸抑制的發(fā)生。2術(shù)后硬膜外阿片類藥物的臨床應(yīng)用2.1嗎啡嗎啡是FDA最早認(rèn)可用于椎管內(nèi)注射的阿片類藥物。硬膜外嗎啡可以連續(xù)推注或持續(xù)輸注給藥。大量研究顯示連續(xù)推注嗎啡平均劑量713g/d以及持續(xù)輸注嗎啡平均劑量614R/d時，呼吸抑制發(fā)生率分別為1/500、1/15008。新近一項臨床研究說明硬膜外持續(xù)輸注嗎啡的鎮(zhèn)痛質(zhì)量優(yōu)于連續(xù)推注給藥9。因此，從臨床鎮(zhèn)痛效果與呼吸抑制發(fā)生率來考慮，硬膜外持續(xù)輸注嗎啡更有益于患者。2.2二氫嗎啡酮二氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛質(zhì)量和嗎啡相似，但起效較快，作用時間較短。硬膜外連續(xù)推注與硬膜外持續(xù)輸注E法用量分別是嗎啡的1/5和1/3。與嗎啡0.450.90g/h相比，二氫嗎啡

7、酮0.150.30g/hE法的瘙癢發(fā)生率僅為嗎啡的1/4(11與44)。Liu等10為到達(dá)同樣鎮(zhèn)痛效果，恥骨后前列腺癌根治術(shù)患者術(shù)后前3d靜脈注射和E法二氫嗎啡酮用量為2：1，硬膜外組騷癢發(fā)生率較高。該研究提示硬膜外注射二氫嗎啡酮可產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛，但在鎮(zhèn)痛改善、病人滿意或臨床效果方面并不優(yōu)于靜脈注射。2.3哌替啶哌替啶為術(shù)后常用鎮(zhèn)痛藥，傳統(tǒng)上多用皮下、肌肉或靜脈注射。Yarnel等11比擬研究了哌替啶用于剖宮產(chǎn)術(shù)后患者自控硬膜外鎮(zhèn)痛(PEA)和肌肉注射鎮(zhèn)痛的效能和平安性。前者24h哌替啶的用量顯著減少，視覺疼痛評清楚顯降低，兩組不良反響無明顯差異。Rsaeg等12研究結(jié)果說明哌替啶PEA鎮(zhèn)痛效果

8、不如硬膜外單次注射嗎啡。ade等13對剖宮產(chǎn)術(shù)后PEA與靜脈內(nèi)患者自控鎮(zhèn)痛(IVPA)的研究顯示，后者患者滿意率和副作用發(fā)生率明顯低于前者。諸多研究提示硬膜外哌替啶鎮(zhèn)痛相對于靜脈途徑并無顯著的臨床優(yōu)勢。2.4芬太尼芬太尼用于硬膜外鎮(zhèn)痛尚有爭議。有研究說明硬膜外或靜脈注射芬太尼在鎮(zhèn)痛質(zhì)量、副作用發(fā)生率、每日用量及用藥后24h的血漿濃度等方面相似14，15。因此，臨床上硬膜外注射芬太尼并不優(yōu)于靜脈注射。這些研究提示術(shù)后硬膜外芬太尼注射鎮(zhèn)痛的機(jī)理主要是全身性的。然而，也有研究提示硬膜外注射芬太尼可能有脊髓作用。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.2.5舒芬太尼如同芬太尼，舒芬太尼通過脊髓和脊髓上作用而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛。研

9、究說明術(shù)后硬膜外與靜脈注射舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果、血漿程度相近，只不過靜脈注射組呼吸抑制發(fā)生率高一些。值得重視的是對長期使用阿片類藥物(25g/d嗎啡或相當(dāng)量)而產(chǎn)生阿片耐受的患者，硬膜外注射蘇芬太尼有良好的鎮(zhèn)痛效果。入院前口服嗎啡250g/d能獲得良好效果的癌痛患者，術(shù)后盡管硬膜外注射大劑量嗎啡(甚至到2g/h)伍用0.1的布比卡因仍無較好的療效。而改用較小鎮(zhèn)痛劑量(1417g/h)的舒芬太尼便可獲得充分的鎮(zhèn)痛效果16。由此可認(rèn)為：耐受的形成是因為阿片受體的總量下降，而舒芬太尼具有較高的內(nèi)在活性，表現(xiàn)為僅占據(jù)較少的受體就可發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。2.6阿芬太尼阿芬太尼的脊膜通透系數(shù)較高，似為術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛的

10、良好選擇，然而其作用短暫。一次注射阿芬太尼15gg/kg僅維持約1h的術(shù)后鎮(zhèn)痛。hauvin等17比照研究了阿芬太尼PEA與IVPA術(shù)后鎮(zhèn)痛，研究說明，鎮(zhèn)痛質(zhì)量、副作用發(fā)生率無明顯差異，提示術(shù)后硬膜外阿芬太尼鎮(zhèn)痛比靜脈途徑并無優(yōu)勢。3阿片類藥物與局麻藥結(jié)合應(yīng)用臨床上結(jié)合應(yīng)用局麻藥和阿片類藥物術(shù)后鎮(zhèn)痛的目的在于：減少兩種藥物的應(yīng)用劑量；維持或增強(qiáng)鎮(zhèn)痛程度；減少阿片和(或)局麻藥不良反響發(fā)生率。根底實驗18及臨床研究19都證實局麻藥(如布比卡因和利多卡因)和阿片(嗎啡和芬太尼)在分娩痛和術(shù)后疼痛上都有協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。hestnut等19證實芬太尼2g/L伍用0.0625布比卡因均可到達(dá)上述的3個目的

11、。該研究中由于芬太尼和布比卡因用量都小于兩者單獨使用的鎮(zhèn)痛劑量，所以提示兩藥物有互相增強(qiáng)作用。Lenasla等8最近的研究說明，老年癌痛患者以0.1布比卡因結(jié)合0.01嗎啡以69l/h硬膜外輸注時鎮(zhèn)痛效果較好，副作用發(fā)生率低。結(jié)合應(yīng)用布比卡因和舒芬太尼或芬太尼可能表達(dá)高脂溶性阿片應(yīng)用于術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛的價值。硬膜外注射小劑量阿片的副作用發(fā)生率可能低于靜脈。然而，臨床上理想的阿片類藥物與局麻藥的劑量范圍還需進(jìn)一步研究。Tejani等18發(fā)現(xiàn)布比卡因增強(qiáng)阿片類藥物抗傷害性刺激的作用呈劑量依賴性，雖然增強(qiáng)嗎啡對阿片受體的結(jié)合是其主要的作用，但是大劑量布比卡因可抑制阿片配體與脊髓所有受體的結(jié)合。所以，硬

12、膜外結(jié)合應(yīng)用局麻藥與阿片類藥物時應(yīng)考慮這個問題。參考文獻(xiàn)1ajrPJretal.ASurg，1996；62：45.2DikensnAH.BredBull，1991；47：690.3Bernardsetal.Anesthesilgy.1991；77：750.4GurlayGKetal.Pain，1985；23：317.5ThasDAetal.Anesthesilgy，1993；79：548.6GaulgyGKetal.Pain，1989；38：253.7deLeneslaAetal.Anesthesilgy，1992176：853.8deLeneslaAetal.Anesthesilgy，1994；81：368.9RaukRLetal.Anesth1994；19：316.10LiuSetal.Anesthesilgy，1995；82：682.11YanelRetal.RegAneth，1992；17(6)：329.12RsaegPetal.anJAnaeth，1994；41(11)：1063.13adeLetal.AnaesthIntensiveare，1993；21(4)：416.14GlassPSAetal.AnesthAnalg，1992；74：345.15SandlerANe