肝損幻燈課件

1、病例介紹藥物肝臟代謝機制親水性他汀，肝臟代謝負擔(dān)小影響I相藥酶 CYP450 活性的因素 CYP450抑制劑，導(dǎo)致藥物代謝緩慢 肝臟疾病者CYP3A4 mRNA表達水平下降可定肝臟安全性突出 內(nèi) 容I相反應(yīng)藥物被轉(zhuǎn)化為極性（親水性）代謝產(chǎn)物，通過結(jié)合或暴露下列基團 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH代謝產(chǎn)物通常無活性可能極化完全，利于從膽汁、尿液排出體外II 相反應(yīng)進一步結(jié)合內(nèi)源性化合物，形成具有更強水溶性的代謝物結(jié)合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸肝臟通過兩相酶系對藥物或化學(xué)物質(zhì)進行代謝可定肝臟負擔(dān)小：親水性他汀，原形起效，只有10%的肝臟代謝影響P450活性的因素： 藥物、食物

2、、營養(yǎng)和環(huán)境 年齡、性別、內(nèi)分泌 肝病，其他疾病 遺傳因素1相藥酶細胞色素P450(CYP450)可以被誘導(dǎo)或抑制肝臟細胞色素P450-3A4 洛伐他汀阿托伐他汀 辛伐他汀細胞色素P450-3A4 抑制劑藥物代謝緩慢藥物濃度易超出安全范圍毒性增加抑制主要經(jīng)CYP450 3A4代謝的他汀與CYP450 3A4抑制劑合用，提高他汀的血藥濃度Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.維拉帕米、伊曲康唑和紅霉素：CYP 450 3A4抑制劑*活性成分辛伐他汀酸的血藥濃度-時間曲線下面積*血藥濃度-時間曲線下面積阿托伐他汀與氯吡格雷合用，影響血小板

3、聚集目的：評估阿托伐他汀對氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影響。設(shè)計：納入44例接受冠狀動脈支架植入治療的患者分別接受氯吡格雷或氯吡格雷+阿托伐他汀治療。Wei C. Lau, et al. Circulation. 2003;107:32-37.氯吡格雷：經(jīng)CYP450 3A4代謝病例報告：阿托伐他汀與氯吡格雷合用導(dǎo)致肌病和腎功能受損氯吡格雷：經(jīng)CYP450 3A4 代謝35000 30000 25000 20000 15000 10000 5000 0 - 3.5- 3.0- 2.5- 2.0- 1.5- 1.0- 0.5-0血清肌酐(mg/dlL)肌酸激酶(U/L)SCr峰值=2.92mg/

4、dLCK峰值=32424U/L肌酸激酶血清肌酐1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 給藥后時間(周)之前：阿托伐他汀80mg/d+環(huán)孢霉素氯吡格雷75mg/d因肌無力入院立即停用3藥Burton et al. Ann Pharmacother.2007; 41: 133-137.輝瑞制藥公司忠告：阿托伐他汀與CYP450 3A4抑制劑合用，可增加其不良反應(yīng)的危險性.uk/home/groups/pl-p/documents/./con2033539.pdf英國輝瑞制藥公司在給保健醫(yī)師的通告中稱：阿托伐他汀與CYP450 3A4抑制劑合用，可增加其不良反應(yīng)的危險性，應(yīng)避免與這些藥物合用，當(dāng)需

5、要合用時應(yīng)考慮減量FDA在阿托伐他汀說明書中明確指出：與CYP450 3A4抑制劑合用增加骨骼肌不良效應(yīng)LIPITOR. PRESCRIBING INFORMATION . Revised: 6/2009 阿托伐他汀主要經(jīng)過CYP450 3A4代謝，與CYP450 3A4強抑制劑合用，發(fā)生藥物相互作用，增加骨骼肌不良效應(yīng)肝損害對藥物代謝的影響在各種肝病1相酶的表達量和活性下降不同肝病或病情嚴重程度對2相酶的影響 不一研究發(fā)現(xiàn)： HBV感染者CYP3A4 mRNA表達水平 CYP3A4活性表達量減少 CYP3A4對睪酮的代謝活性下降n CYP3A4蛋白表達量正常組 11 5.671.52 HBV

6、感染組10 3.041.63 P 值 0.003HBV感染對人肝細胞色素P450 3A4 酶蛋白表達的影響注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊同等降脂幅度下，可定對ALT的影響最小Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.研究設(shè)計：回顧性分析了12569例患者中應(yīng)用瑞舒伐他汀治療的安全性，評估瑞舒伐他汀10-40mg/d治療的獲益-風(fēng)險特性。在對照研究中，瑞舒伐他汀10-40mg的不良事件發(fā)生率與其他他汀相似。*連續(xù)檢測2次升高正常上限的3倍0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低 (%)發(fā)現(xiàn)ALT

7、 正常上限 3 倍的患者比例 *(%)氟伐他汀 (20, 40, 80mg)洛伐他汀 (20, 40, 80mg)阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)辛伐他汀 (40, 80mg)瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg)可定急性肝損傷發(fā)生率低于其他他汀研究設(shè)計：對美國(2003.9.1-2004.2.29)、英國(2003.4.1-2005.12.31)、荷蘭(2002.12.31-2005.1.1)和加拿大(2003.7.1-2005.3.31)四國的醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫進行分析Garca Rodrguez LA, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf.

8、 2010;19(12):1218-24.1.130.33(n=166900人年數(shù)) (n=29900人年數(shù)) SATURN研究：可定對ALT的影響優(yōu)于阿托伐他汀參數(shù) RSV 40mg（n=691）ATV 80mg（n=691)主要心血管不良事件（MACE）7.5%7.1%ALT 3xULN0.7%2.0%CK 5xULN0.3%0.7%蛋白尿3.8%1.7%肌酐ULN3.3%3.0%HbA1c變化(%)0.050.09 所有接受隨機治療患者的結(jié)果。ULN=最大正常上限, RSV=瑞舒伐他汀, ATV=阿托伐他汀. 組間比較P=0.04Nicholls SJ et al. New Eng J.

9、 Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874瑞舒伐他汀在中國的簡明處方資料 詳細信息請參考可定說明書適應(yīng)癥 本品適用于經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療（如：運動治療、減輕體重）仍不能適當(dāng)控制血脂異常的 1. 原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥） 2. 混合型血脂異常癥（IIb型） 本品也適用于純合子家族性高膽固醇血癥，作為飲食控制和其他降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時使用 用法用量 口服。本品常用起始劑量為5mg，一日一次。對于那些需要更強效降低LDL-C的患者可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，如有必要，可在治療4周后調(diào)整劑量至高一級劑量水平。本品最大劑量為20mg。不受時間和進食限制。 (劑量應(yīng)個體化,其它用法用量請詳見說明書) 不良反應(yīng) 本品所見的不良反應(yīng)通常是輕度和短暫的。常見的為：便秘、無力、惡心、腹痛和肌痛等 (其它不良反應(yīng)請詳見說明書) 禁忌 對本品任何成分過敏者 活動性肝病患者,包括原因不明的血清轉(zhuǎn)氨酶升高和