肢端肥大癥診療新進(jìn)展課件

1、肢端肥大癥診療新進(jìn)展肢端肥大癥診療新進(jìn)展肢端肥大癥診療新進(jìn)展Causes of AcromegalyShlomo Melmed. Engl J Med 2006;355:2558-73.2020/11/32肢端肥大癥診療新進(jìn)展肢端肥大癥診療新進(jìn)展肢端肥大癥診療新進(jìn)展Causes of AcromegalyShlomo Melmed. Engl J Med 2006;355:2558-73.2020/11/32Causes of AcromegalyShlomo Mel肢端肥大癥的流行病學(xué)肢端肥大癥是一種少見(jiàn)疾病國(guó)內(nèi)尚無(wú)流行病學(xué)研究資料國(guó)外報(bào)道：患病率：50-70/百萬(wàn)人每年新發(fā)病例3-4/百萬(wàn)

2、人患病人群主要為青壯年2020/11/33肢端肥大癥的流行病學(xué)肢端肥大癥是一種少見(jiàn)疾病2020/11/肢端肥大癥的臨床表現(xiàn)（1）頭痛視野受損高泌乳素血癥垂體功能低下垂體卒中腫瘤的直接作用軟組織及皮膚改變顏面、肢端增大，軟組織肥厚多汗皮贅及黑棘皮癥頭痛視野受損高泌乳素血癥垂體功能低下垂體卒中2020/11/34肢端肥大癥的臨床表現(xiàn)（1）頭痛腫瘤的直接作用軟組織及皮膚改變肢端肥大癥的臨床表現(xiàn)（2）高血壓左心室肥厚心室功能衰竭缺血性心臟病心血管病變呼吸系統(tǒng)病變上呼吸道阻塞巨舌阻塞性睡眠呼吸暫停聲帶增粗、組織增大糖耐量異常胰島素抵抗糖耐量降低糖尿病2020/11/35肢端肥大癥的臨床表現(xiàn)（2）高血壓心

3、血管病變呼吸系統(tǒng)病變上呼吸結(jié)腸息肉和結(jié)腸癌乳腺癌、甲狀腺癌或前列腺癌?腫瘤形成骨關(guān)節(jié)神經(jīng)肌肉病變關(guān)節(jié)僵硬關(guān)節(jié)病變，導(dǎo)致骨性關(guān)節(jié)炎腕管綜合征近端肌肉病變骨量減少其他內(nèi)分泌功能障礙多發(fā)性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫尿鈣增高甲狀旁腺功能亢進(jìn) (MEN1)肢端肥大癥的臨床表現(xiàn)（3）2020/11/36結(jié)腸息肉和結(jié)腸癌腫瘤形成骨關(guān)節(jié)神經(jīng)肌肉病變關(guān)節(jié)僵硬其他內(nèi)分泌Clinical Manifestations of Acromegaly n=786Clinical manifestations Depart. Endo.PUMCH unpublished data2020/11/37Clinical Manifesta

4、tions of Acr肢端肥大癥患者死因分析European Journal of Endocrinology 2004;151:439446心腦血管并發(fā)癥、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和惡性腫瘤是肢端肥大癥患者的主要死亡原因 n=56（N=1219）患者比例(%)2020/11/38肢端肥大癥患者死因分析European Journal ofMortality in Acromegaly n=208Holdaway et al 20042020/11/39Mortality in Acromegaly n=208肢端肥大癥的治療目標(biāo)及治愈標(biāo)準(zhǔn)2020/11/310肢端肥大癥的治療目標(biāo)及治愈標(biāo)準(zhǔn)2020/

5、11/310肢端肥大癥全球治療四個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)降低并發(fā)癥率和死亡率控制GH水平：1g/L(OGTT后）控制IGF-1水平降至與年齡和性別匹配的正常范圍消除或減少腫瘤的壓迫效應(yīng)，防止復(fù)發(fā)AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2004;10(No. 3) 2152020/11/311肢端肥大癥全球治療四個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)降低并發(fā)癥率和死亡率控制GH水肢端肥大癥的治愈標(biāo)準(zhǔn)治愈類型標(biāo) 準(zhǔn)Giustina et al. 2000完全控制正常或升高升高不完全控制無(wú)無(wú)有控制不良OGTT GH谷值IGF-I*臨床活動(dòng)性1g/l( 2.7 mU/l)1g/l(2.7 mU/l)

6、 1g/l ( 2.7 mU/l)* 在同年齡、同性別正常人的值相比2020/11/312肢端肥大癥的治愈標(biāo)準(zhǔn)治愈類型標(biāo) 準(zhǔn)Giust肢端肥大癥的治療方法外科手術(shù)治療放射治療內(nèi)科藥物治療2020/11/313肢端肥大癥的治療方法外科手術(shù)治療2020/11/313肢端肥大癥外科治療的優(yōu)缺點(diǎn)腫瘤大小優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)8090% 治愈率快速降低GH/IGF-I費(fèi)用低微腺瘤（20-30%）垂體功能喪失，12%；5年復(fù)發(fā)率，710%；手術(shù)并發(fā)癥、死亡率快速降低GH 大腺瘤（70-80%）若腫瘤伸至鞍外，達(dá)到安全GH水平者 10年長(zhǎng)期療效術(shù)后患者的死亡率分析Long-term outcome and mortali

7、ty after transsphenoidal adenomectomy for acromegaly.Clinical Endocrinology (2003) 58:86-91術(shù)后緩解率：隨機(jī)GH2.5g/L,OGTT后GH谷值：GH-IRMA1g/L或GH-RIA 2g/L且IGF-1達(dá)與性別和年齡匹配的正常范圍2020/11/316手術(shù)治療的現(xiàn)狀經(jīng)蝶手術(shù)的療效不容樂(lè)觀Long-term ou經(jīng)蝶手術(shù)后的療效1970-1999年103例肢端肥大癥患者經(jīng)蝶手術(shù)后隨訪1-30年的療效總結(jié)術(shù)后初次緩解率微腺瘤:18/22(82%)大腺瘤:31/52(60%)侵襲性腺瘤:7/29 (24%)5

8、9例患者平均隨訪期13.4年(10-29年)的長(zhǎng)期療效術(shù)后1年緩解率(GH-RIA2g/L和/或IGF-1正常)所有患者:35/59 (59%)術(shù)后長(zhǎng)期緩解率所有患者:31/59 (52%)但接受二次手術(shù)、放療和藥物等綜合治療的患者緩解率達(dá)63% Clinical Endocrinology (2003) 58:86-912020/11/317經(jīng)蝶手術(shù)后的療效1970-1999年103例肢端肥大癥患者經(jīng)經(jīng)蝶手術(shù)后的患者死亡率肢端肥大癥患者觀察死亡率預(yù)測(cè)死亡率P值疾病緩解者52.70.18疾病持續(xù)者135.70.008患者死亡率與正常人的預(yù)期死亡率比較疾病緩解的患者死亡率與正常人相當(dāng)病情持續(xù)的患

9、者死亡率顯著高于正常人群Clinical Endocrinology (2003) 58:86-912020/11/318經(jīng)蝶手術(shù)后的患者死亡率肢端肥大癥患者觀察死亡率預(yù)測(cè)死亡率P值病情活動(dòng)性患者死亡率顯著高于緩解者P=0.04累積死亡率%Clinical Endocrinology (2003) 58:86-912020/11/319病情活動(dòng)性患者死亡率顯著高于緩解者P=0.04累積死亡率%C經(jīng)蝶術(shù)后并發(fā)癥回顧分析J.A.Vafidis作者對(duì)1996-2001年,108例垂體瘤患者經(jīng)蝶手術(shù)126次的并發(fā)癥回顧與文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)比British Journal of Neurosurgery 200

10、4;18(5):507-12并發(fā)癥發(fā)病率腦脊液漏腦膜炎尿崩癥*垂體功能減退視覺(jué)減退死亡率大腺瘤(N=85)14%7%19%23.5%微腺瘤(N=23)13%4.3%57%34%總計(jì)13%5.5%23%(8%#)22%1.5%0.8%文獻(xiàn)報(bào)道1-4%(15%)0-2%(6.2%)0.5-15%1-10%(27%)0.6-1.6%(10%)1%(2%)*P0.05;#:永久性尿崩癥2020/11/320經(jīng)蝶術(shù)后并發(fā)癥回顧分析J.A.Vafidis作者對(duì)1996-經(jīng)蝶術(shù)后并發(fā)癥回顧分析J.A.Vafidis作者對(duì)1996-2001年,108例垂體瘤患者經(jīng)蝶手術(shù)126次的并發(fā)癥部分回顧British

11、Journal of Neurosurgery 2004;18(5):507-12并發(fā)癥發(fā)病率腦脊液漏腦膜炎尿崩癥*垂體功能減退肢端肥大癥(N=22)9%9%27%32%Cushings(N=22)13.6%9%50%41%無(wú)功能腺瘤(N=57)14%5%21%21%*P0.052020/11/321經(jīng)蝶術(shù)后并發(fā)癥回顧分析J.A.Vafidis作者對(duì)1996-研究結(jié)論：手術(shù)治療不能為所有肢端肥大癥患者帶來(lái)收益 Clinical Endocrinology 2003,58:8691.British Journal of Neurosurgery 2004;18(5):507-122020/11/

12、322研究結(jié)論：手術(shù)治療不能為所有肢端肥大癥患者帶來(lái)收益 Cl影響手術(shù)預(yù)后的因素手術(shù)僅能對(duì)部分肢端肥大癥患者帶來(lái)良好的臨床治愈，目前發(fā)現(xiàn)的幾個(gè)預(yù)后有利因素是腫瘤越小，術(shù)后獲得緩解的可能性越大1不具有侵襲性的小腫瘤（微腺瘤）手術(shù)療效最好1微腺瘤治愈率：80%-91% 2-3大腺瘤治愈率：40%-52% 2-3非侵襲性大腺瘤治愈率： 60%-70% 3侵襲性大腺瘤治愈率僅：20%-30% 3術(shù)前GH水平45ng/mL的患者手術(shù)療效較好11.AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3):213-2252. Postgrod Med J2003;7

13、9:189-94.3.Minerva Endocrinol2004;29:225-392020/11/323影響手術(shù)預(yù)后的因素手術(shù)僅能對(duì)部分肢端肥大癥患者帶來(lái)良好的臨床影響手術(shù)預(yù)后的因素外科醫(yī)生及其手術(shù)醫(yī)療組的經(jīng)驗(yàn)也是預(yù)后的最重要因素之一，經(jīng)常實(shí)施垂體手術(shù)的外科醫(yī)生手術(shù)效果更好：有100例以上垂體手術(shù)經(jīng)驗(yàn)近期每年實(shí)施垂體手術(shù)20例以上與其他專業(yè)(尤其是內(nèi)分泌學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)和放射腫瘤學(xué))同行組成醫(yī)療小組實(shí)施治療AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3):213-2252020/11/324影響手術(shù)預(yù)后的因素外科醫(yī)生及其手術(shù)醫(yī)療組的經(jīng)驗(yàn)也是預(yù)

14、后的最重手術(shù)治療具有一定風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)治療存在諸多風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)經(jīng)驗(yàn)和技能直接影響手術(shù)成功率麻醉風(fēng)險(xiǎn)垂體功能減退（術(shù)后垂體功能減退發(fā)生率約3-10%）視覺(jué)損傷危險(xiǎn)神經(jīng)功能損傷危險(xiǎn)AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3):213-225 2020/11/325手術(shù)治療具有一定風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)治療存在諸多風(fēng)險(xiǎn)AACE Acrom治療優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)費(fèi)用低外照射緩慢降低GH和IGF-I10年控制率， 50%70%出現(xiàn)垂體功能低減其他副作用（視覺(jué)喪失、照射部位繼發(fā)惡性腫瘤） 可能影響記憶力治療簡(jiǎn)單Gamma刀可供使用的設(shè)備少長(zhǎng)期療效不明肢端肥大癥放射治療的優(yōu)缺點(diǎn)2020/

15、11/326治療優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)費(fèi)用低外照射緩慢降低GH和IGF-I治療簡(jiǎn)單Ga作者發(fā)表年病例數(shù)緩解率/緩解時(shí)間（年）垂減/發(fā)生時(shí)間（年）誘發(fā)腫瘤Jenkins200688460% / 1060% / 10 0Minniti20057447% / 1080% / 10 0Cozzi20014910% / 1010% / 10 2 MGutt20014134% / 1244% / 6 0Barrande200012853% / 1080% / 100Epaminonda20016765% / 1566%/102 M, 1 PBiermasz20004076% / 1050% / 10 0Powell20

16、004770% / 1050% / 100Barkan1997385% / 5NDND常規(guī)放療治療肢端肥大癥：文獻(xiàn)回顧2020/11/327Jenkins200688460% / 1060% / 102020/11/3282020/11/328肢大的藥物治療2020/11/329肢大的藥物治療2020/11/329肢端肥大癥的藥物治療藥物包括：生長(zhǎng)抑素受體配基（SRL）即生長(zhǎng)抑素（SST）類似物多巴胺受體激動(dòng)劑GH受體拮抗劑 藥物治療的應(yīng)用：腫瘤手術(shù)切除后的輔助治療首選治療手術(shù)前治療并發(fā)癥治療生長(zhǎng)激素類似物目前仍是藥物治療中的首選藥物2020/11/330肢端肥大癥的藥物治療藥物包括：2020

17、/11/330生長(zhǎng)抑素類似物 種類 奧曲肽皮下注射，奧曲肽LAR肌肉注射，蘭瑞肽，蘭瑞肽ATG,帕瑞肽（III期臨床）發(fā)揮作用的四個(gè)階段手術(shù)前預(yù)先對(duì)患者進(jìn)行治療，縮小腫瘤體積術(shù)后輔助治療放療后的過(guò)渡治療并發(fā)癥治療 治療地位-目前藥物治療肢端肥大癥的首選藥物療效 有效控制GH和IGF-I水平，約2/3患者可恢復(fù)正常 縮小腫瘤已接受垂體手術(shù)且GH和IGF-I水平仍然較高的患者的二線治療 長(zhǎng)期應(yīng)用安全性2020/11/331生長(zhǎng)抑素類似物 種類 2020/11/331生長(zhǎng)抑素通過(guò)與生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合（sst-1 到 sst-5）而發(fā)揮作用生長(zhǎng)抑素sst-1sst-2sst-3sst-4sst-5腦胃腸

18、道肝臟胰腺腎上腺腦垂體腎上腺胃腸道胰腺腦垂體胃腸道腦心臟胰腺胃腸道肺腦垂體胃腸道GI tract = gastrointestinal tract.96%GHoma86%GHoma生長(zhǎng)抑素通過(guò)與生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合（sst-1 到 sst-5奧曲肽與帕瑞肽對(duì)SSR1-5的親和力奧曲肽與帕瑞肽對(duì)SSR1-5的親和力肢端肥大癥診療新進(jìn)展課件肢端肥大癥診療新進(jìn)展課件肢大治療-DA在正常人群，DA升高GH，肢大GH抑制劑量：溴隱亭 20-30mg/d 卡麥角林 0.5mg-3mg/w （FDA未批準(zhǔn)用于肢大）指征：GH/IGF-1輕度升高合并PRL升高的肢大患者（或與SRLs合用）經(jīng)濟(jì)原因肢大治療-DA在

19、正常人群，DA升高GH，肢大GH抑制肢大治療-DA療效溴隱亭：20%的患者GH5ng/ml;10%的患者IGF-1達(dá)標(biāo)卡麥角林：合并PRL升高肢大：50%患者IGF-1正常；56%GH正常；單純GH升高肢大：0-35%患者IGF-1正常；58%GH正常安全性（卡麥角林少見(jiàn)）常見(jiàn)副作用：惡心、嘔吐、輕度頭痛、體位性低血壓、鼻塞少見(jiàn)副反應(yīng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（頭痛、失眠、嗜睡及心理異常反應(yīng)）未見(jiàn)心臟瓣膜毒性報(bào)道肢大治療-DA療效受體結(jié)合必需的氨基酸DphecysphethrolcysthrlysDtrp善寧alaglycyslysasnphephecysserthrphethrlystrp人生長(zhǎng)抑素

20、Adapted from Harris AG. Drug Invest. 1992;4(suppl 3):1-54.奧曲肽（善寧）是一種生長(zhǎng)抑素的類似物注意: 善寧 為奧曲肽的商品名受體結(jié)合DphecysphethrcysthrlysDt與天然生長(zhǎng)抑素相比，奧曲肽的特點(diǎn)善寧的半衰期更長(zhǎng) (1.5 小時(shí))更有效地抑制激素分泌GH45Glucogen11Ins1.3比生長(zhǎng)抑素更具選擇性對(duì)GH的選擇性比對(duì)Ins的選擇性強(qiáng)33倍對(duì)GH的選擇性比對(duì)Glucogen的選擇性強(qiáng)4倍對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)功能、生物胺和心血管系統(tǒng)沒(méi)有明顯影響與天然生長(zhǎng)抑素相比，奧曲肽的特點(diǎn)善寧的半衰期更長(zhǎng) (1.530 m奧曲肽

21、多聚 (DL-丙交酯-co-乙交酯;)善龍持續(xù)釋放奧曲肽第二代劑型:長(zhǎng)效奧曲肽LAR微球的電鏡照片30 m奧曲肽多聚 (DL-丙交酯-co-乙交酯;)善龍奧曲肽LAR治療能夠更好地抑制肢大患者GH的分泌生長(zhǎng)激素Lancranjan I, et al. Pituitary. 1999;1:103-111.善寧（皮下注射 每日三次，穩(wěn)定狀態(tài)）善龍（末次注射后）奧曲肽LAR治療能夠更好地抑制肢大患者GH的分泌生長(zhǎng)激素LaLAN SR 與 OCT LAR比較GH2.5ug/LIGF-1正常LAN SR70/133 (52.6%)72/152(47.4%)*OCT LAR89/134(66.4%)92/

22、146(63.0%)LAN SR 與 OCT LAR比較GH2.5ug/LIGLAN SR 與 LAN ATG 比較GH2.5ug/LIGF-1正常GH2.5ug/LIGF-1正常LAN SR102/337(30.3%)107/348(30.7%)73/337(21.7%)LAN ATG117/337(34.7%)117/348(33.6%)84/337(24.9%)LAN SR 與 LAN ATG 比較GH2.5ug/LIOCT LAR 與 LAN ATG 比較GH2.5ug/LIGF-1正常GH2.5ug/LIGF-1正常OCT LAR49/75(65.3%)35/75(46.7%)27/

23、75(36.0%)LAN ATG44/74(59.5%)39/74(52.7%)31/74(41.9%)OCT LAR 與 LAN ATG 比較GH48周）SRLs輔助治療GH/IGF-1達(dá)標(biāo)率（48周）SRLs一線治療GH/IGF-1達(dá)標(biāo)率（48周）SRLs一線治療GH/IGF-1達(dá)標(biāo)率（48周）長(zhǎng)效奧曲肽能更好地控制肢端肥大癥的癥狀*P.05.Lancranjan I, et al. Pituitary. 1999;1:103-111.*善寧（皮下注射 每日三次，穩(wěn)定狀態(tài)）善龍（末次注射后）長(zhǎng)效奧曲肽能更好地控制肢端肥大癥的癥狀*P.05.*長(zhǎng)效奧曲肽（善龍）縮小腫瘤體積長(zhǎng)效奧曲肽（善龍）縮小腫瘤體積生長(zhǎng)抑素類似物抗腫瘤療效總結(jié)J Clin Endocrinol Metab 2005-90(3)1856186336項(xiàng)生長(zhǎng)抑素類似物治療抗腫瘤研究,920例肢端肥大癥患者, 總體人群：腫瘤縮小的患者比例42%, 一線治療：腫瘤縮小的患者比例52%,輔助治療：腫瘤縮小的患者比例21% 腫瘤縮小的患者比例奧曲肽蘭瑞肽善龍全部生長(zhǎng)抑素類似物TotalPrima