捷諾維-生理機制討論課件

1、捷諾維全新生理機制調(diào)節(jié)血糖 崔景秋天津醫(yī)科大學總醫(yī)院內(nèi) 容胰島功能異常是T2DM病理生理核心環(huán)節(jié)腸促胰島激素治療T2DM降糖藥物分類比較病例分享小結慢性高血糖癥胰島素抵抗胰島功能異常2型糖尿病病理生理2大機制許曼音主編，糖尿病學，上海科學技術出版社，2008年，第4版41）Primary Care, 1999，26, 771789 (2）Cerasi E. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2005,21(3):194198 (3) J Clin Invest 1999;104: 787942型糖尿病的進展IGT糖尿病診斷47 年 胰島細胞功能50%胰島功能異常是T2DM核心機制反映疾病進程- 4 5%/年

2、胰島素抵抗也存在于許多無糖尿病人群沒有胰島功能進行性下降，就不發(fā)生2型糖尿病胰島功能反映疾病進程胰島功能異常包括細胞及細胞功能異常糖代謝平衡(glucose homeostasis) 主要由胰島分泌相反作用的2類激素來維持：細胞分泌胰島素，細胞分泌胰高糖素，預防高血糖與低血糖1,22型糖尿病的標志(hallmark)包括胰島素分泌障礙及胰高糖素分泌增多，是雙激素缺陷(bi-hormonal)，這種異常見于IGT及疾病早期3-51) Unger RH. Metabolism 1974,23:581932)Meece J. Curr Med Res Opin. 2007, 23(4):933-44

3、3)Larsson H, et al. Diabetologia, 2000,43: 1942023) Ahrn B， Curr Diab Rep 2003;3:365372.4) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159): 2-7正常人進餐后，胰高糖素/胰島素比例迅速減小，肝糖輸出迅速減少1 75%肝糖輸出是由于胰高糖素的作用2抑制胰高糖素對避免餐后血糖漂移非常重要2在2型糖尿病病程中，胰高血糖素一直處于高水平31Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159): 2-7. 2）Meece J.

4、Curr Med Res Opin. 2007, 23(4):933-443）Muller WA, et al. N Eng J Med. 1970, 283(3): 109115細胞功能異常表現(xiàn)胰高血糖素一直處于高水平-6006012018024036033030027024011080140130120110100901209060300血糖 (mg %)胰島素(U/mL)胰高血糖素 (pg/mL)進餐時間 (分鐘)胰島素反應減弱胰高血糖素反應增強2型糖尿病正常人群胰島素和胰高糖素分泌異常導致T2DM高血糖Mller WA et al. N Engl J Med. 1970;283:109

5、115.細胞比例細胞數(shù)量高血糖胰高糖素胰島素2型糖尿病的核心：胰島細胞及細胞異常1) Unger RH, et al. Lancet ,1975,1: 14-162) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7. 內(nèi) 容胰島功能異常是T2DM病理生理核心環(huán)節(jié)腸促胰島激素治療T2DM降糖藥物分類比較病例分享小結腸道通過內(nèi)分泌傳導，神經(jīng)傳導， 底物刺激，調(diào)控胰島不同細胞的激素分泌腸-胰島軸 (Entero-Insular Axis)碳水化合物氨基酸脂肪酸氫離子腸道胰島1)Creutzfeldt W, Diabetologia, 1979,1

6、6: 7585 2) Kieffer TJ, et al . Endocr Rev. 1999;20:876913. 腸促胰島激素的作用Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, IR-胰島素（mU/l）80604020105601201800*時間（分）腸促胰島激素作用胰島素效應血漿葡萄糖（mmol/l）1056012018010時間（分）5015血漿葡萄糖口服糖負荷（50 g/400 ml）靜脈葡萄糖輸注雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素效應大于靜脈葡萄糖輸注。900180270血漿葡萄糖（mg/dl）*p 0.05。8例健康志愿者GLP-1

7、GIP分泌部位回腸和結腸的L細胞十二指腸和空腸的K細胞基礎濃度5-10pmol/L0.1 nmol/L 餐后濃度2-3倍2-5 倍生理效應調(diào)節(jié)糖代謝平衡調(diào)節(jié)糖代謝平衡生物活性半衰期2分鐘7分鐘滅活酶DPP-4DPP-4代謝和清除腎臟清除腎臟清除健康人體內(nèi)的腸促胰島激素* p 0.05口服葡萄糖 (50 g/400 ml) 等效靜脈葡萄糖 010101520血漿葡萄糖 (mmol/L)560120180時間 (分鐘)0406080IR 胰島素 (mU/L)20健康對照組(n=8)2型糖尿病(n=14)010152050406080205106012018051060120180510601201

8、805*2型糖尿病患者腸促胰島激素效應減弱Nauck M et al Diabetologia 1986;29:4652. 時間 (分鐘)IR=免疫反應性2型糖尿病患者的GLP-1和GIP水平及活性*經(jīng)過性別及BMI校正Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:37173723; Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301307. 2型糖尿病患者腸促胰島激素水平腸促胰島激素活性 GLP-1 (p0.05 vs. NGT)未受損 GIP未受損* (p=0.047 v

9、s. NGT)以腸促胰島激素為基礎的治療DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.腸道GLP-1釋放無活性GLP-1 (9-36)GIP進餐活性GLP-1 (7-36)GIPDPP-4抑制劑DPP-4 GLP-1 類似物GLP-1 t1/2=1-2 分鐘GIP t1/2=5-7 分鐘ATP敏感性鉀通道胰島素釋放胰島素顆粒胰島細胞GLP-1受體葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLP-1: 真正葡

10、萄糖依賴性依賴葡萄糖產(chǎn)生的ATPCAMP放大促泌葡萄糖Km=7-9mM葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶電壓依賴性Ca2+通道N=10 patients with type 2 diabetes. Patients were studied on two occasions. A regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo. 葡萄糖(mmol/L)胰高血糖素(pmol/L)時間 (分鐘)2502001501005015.012.510.

11、07.55.02015105060120180240安慰劑GLP-1 輸注胰島素(pmol/L)*當血糖達到正常，則胰島素不再釋放，胰高糖素不再被抑制InfusionNauck MA et al Diabetologia 1993;36:741744. *p100,000 130-DPP-2, DPP-7100,000-100,000FAP100,000-PEP100,000-APP100,000-1）Herman et al. ADA. 2004. 2）Ahrn et al, JCEM 2004西格列汀(捷諾維)半衰期最長一天一次，持效更好西格列汀（捷諾維）VildagliptinSaxag

12、liptin半衰期（小時）12.4小時2.1小時2.8小時服用方法QD Bid or QdQd Joshua J, et al. Pharmacotherapy2010, 30(5): 463484典型病例:患者基本信息及病史性別:女年齡:38體重：85kgBMI:33.2 kg/m2糖尿病病程:初發(fā)37典型病例:患者基本信息及病史38 OGTT+INS 釋放試驗 GLU （mmol/L） INS （mu/L） 0 7.92 13.32 30 10.56 68.00 60 13.68 96.58 120 16.74 161.83 180 11.10 26.28典型病例：體格檢查及實驗室檢查39

13、 OGTT+INS 釋放試驗 GLU （mmol/L） INS （mu/L） 0 7.92 13.32 30 10.56 68.00 60 13.68 96.58 120 16.74 161.83 180 11.10 26.28典型病例：體格檢查及實驗室檢查40 初診時檢查結果：HbA1c ：7.8%FBG ： 7.89.2mmol/L2hPG ：1114.1mmol/L血壓：160/100mmHgTG: 7.1mmol/LTC: 6.2mmol/L典型病例：診斷及治療選擇診斷： 2型糖尿病 血脂異常癥 高血壓病2級（高危） 41典型病例：診斷及治療選擇病例特點： 1.患者中年女性，腹型肥胖 2.高胰島素血癥，胰島素抵抗 3.初發(fā)患者，以餐后血糖升高為主 42典型病例：診斷及治療選擇初始治療方案： 艾汀30mg Qd 格華止1000 mg QN 拜糖蘋 100 mg Tid 力平之0.2 Qd 美卡素80 mg Qd 432周后，患者出現(xiàn)雙下肢水腫以及嚴重的腹脹排氣，自行停藥考慮是艾汀與拜糖蘋的副作用