臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)課件

1、臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)1臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)1 *臨床研究的設(shè)計(jì)* . (一) 專業(yè)原則（統(tǒng)計(jì)前提）1 醫(yī)學(xué)倫理學(xué) 起步-發(fā)展-重視(一票/人否決），SOP 2 研究基礎(chǔ) 研究者手冊,文獻(xiàn)資料,毒性,療效,ADR3 目的明確 方案合理,療效提高,提前,ADR減少 4 一致性檢驗(yàn) 統(tǒng)一檢驗(yàn)，量表評分，同一SOP5 專業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn), 納入標(biāo)準(zhǔn)(是),排除標(biāo)準(zhǔn)(否)， 退出標(biāo)準(zhǔn),剔除標(biāo)準(zhǔn),中止標(biāo)準(zhǔn),療效標(biāo)準(zhǔn) 中途退出(dropout,中輟，脫落) 要統(tǒng)計(jì) 醫(yī)師: 依從差,轉(zhuǎn)科,夾雜癥,泄盲,重癥不良反應(yīng) 病人: 療效不佳.難以耐受.經(jīng)濟(jì),失訪

2、,其他 剔除(誤診,誤納,一次藥也未服，無記錄)，無法統(tǒng)計(jì) 試驗(yàn)中止 出現(xiàn)嚴(yán)重ADR,無效，申辦人中止,SFDA中止臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)2 *臨床研究的設(shè)計(jì)* . (二)統(tǒng)計(jì)原則 1 重復(fù) 藥品注冊管理辦法有重復(fù)例數(shù)的規(guī)定 1）例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求(=0.05 =0.2) 非劣性試驗(yàn)：N=12.365 X P(1-P)/2(計(jì)數(shù)） N=12.365 X (S/）2 （計(jì)量） 等效性試驗(yàn)：N=17.127 X P(1-P)/2 (計(jì)數(shù)） N=17.127 X (S/）2 （計(jì)量） 2）同時(shí)不得少于規(guī)定的最低例數(shù) 例數(shù)應(yīng)足以（90%概率）發(fā)現(xiàn)1%及0.1%的不良反應(yīng) 每中心試驗(yàn)組例數(shù)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)

3、分析要求臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)3 (二)統(tǒng)計(jì)原則 2 對照 1) 對照組的選擇 同類,同型,同用法,理由,咨詢 同時(shí),同地,同條件,注意可比性 安慰劑為對照有利于更好的判定藥效,減少心理干擾可用情況：（1）無公認(rèn)的干預(yù)；（2）只造成暫時(shí)影響；（3）有公認(rèn)干預(yù)，但影響結(jié)果，而安慰劑不造成嚴(yán)重的影響。 被選的典型藥,曾和安慰劑對照，改變劑型者以原劑型為對照，說明選擇理由，確切療效，同批號，需檢驗(yàn)2) 比例 II 期臨床: 多為 1:1 對照 III期臨床: 可用2:1或3:1,不用開放組 IV 期臨床: 一般不用對照.臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)4 2 對照 1) 對照組的選擇 同3) 對照設(shè)計(jì)類型

4、 常用多中心,隨機(jī),雙盲,平行設(shè)計(jì) (1)平行設(shè)計(jì) 同步進(jìn)行,分層分段情況及理由 開放設(shè)計(jì)(無對照設(shè)計(jì)) IV期可不設(shè)對照 II,III期不用開放組,2:1.3:1也比開放組好 如不設(shè)對照應(yīng)說明理由 (2)交叉設(shè)計(jì) AOB,BOA,應(yīng)說明清洗期長短及依據(jù) AOB組-處理A結(jié)果A 清洗期 處理B結(jié)果B BOA組-處理B結(jié)果B 清洗期 處理A結(jié)果A (3)析因設(shè)計(jì) 2 X 2析因設(shè)計(jì)：O，A，B，A+B臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)53) 對照設(shè)計(jì)類型 常用多中心,隨機(jī),雙盲,平(5)配對設(shè)計(jì) 用于同一病人自身兩處用藥 因不能作安全性評價(jià),故少用(6)對應(yīng)設(shè)計(jì) 按病種對應(yīng),說明對應(yīng)條件理由 可增加可比性

5、,仍作兩組分析,不用配對分析(7)階段設(shè)計(jì)(成組序貫試驗(yàn)) 研究分階段進(jìn)行,進(jìn)行期中統(tǒng)計(jì)分析 如:100對100對120對，分三階段進(jìn)行 應(yīng)按統(tǒng)計(jì)原則制定計(jì)劃,不可中途改變 確定無效可終止研究 確定有效,仍應(yīng)完成安全性評價(jià)的最低例數(shù)(8)可變劑量設(shè)計(jì) 將可變劑量作為整體方案 如:初始量一片,如無效,第二周起,用二片臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)6(5)配對設(shè)計(jì) 用于同一病人自身兩處用藥 (9)加藥設(shè)計(jì) 與有效藥聯(lián)用分析藥效及ADR A組-試驗(yàn)藥+某有效藥-結(jié)果1 B組-對照藥+某有效藥-結(jié)果2 (10)撤藥設(shè)計(jì) 區(qū)分治標(biāo)性,還是治本性 A組-試驗(yàn)藥,結(jié)果1 -安慰劑,結(jié)果1c B組-對照藥,結(jié)果2

6、-安慰劑,結(jié)果2c(11)分支交叉設(shè)計(jì) A 組 B 組 新藥100人 安慰劑100人 新藥 安慰劑 新藥 安慰劑 20人 80人 80人 20人 200人中用新藥者180人占90%, 完全用安慰劑者 20人占10%，可作補(bǔ)償處理 臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)7(9)加藥設(shè)計(jì) 與有效藥聯(lián)用分析藥效及ADR 3 隨機(jī) 隨機(jī)是使干擾因素受到隨機(jī)安排，可重復(fù) 1)分層分段均衡隨機(jī) 主要因素分層均衡.次要因素分段隨機(jī) 以主要因素(醫(yī)院,病種)進(jìn)行分層,不宜過多 以入院順序每 4-10 人進(jìn)行分段,可減少 季節(jié),氣溫,濕度,病原攻擊力變動(dòng)引起的干擾2)對應(yīng)均衡隨機(jī) 按病種一一對應(yīng),隨機(jī)分配到各組. 適用于抗癌

7、輔助藥,病種多且影響療效者臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)8 3 隨機(jī) 隨機(jī)是使干擾因素受 4 盲法 1)設(shè)盲工作 由申辦者在統(tǒng)計(jì)學(xué)家指導(dǎo)下進(jìn)行2)盲態(tài)檢查 色,香,味,形,包裝,五人查不出 劑型不同用雙模擬法或膠囊技術(shù) 檢驗(yàn)，隨機(jī)編碼.病人按碼用藥3)解盲 （非盲設(shè)計(jì) 說明不設(shè)盲的理由） 一級(代碼)解盲 編碼AB,進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析 二級(全部)解盲 AB藥名,進(jìn)行臨床總結(jié)4)分裝 三袋法: 標(biāo)簽上不寫藥名或A,B 大袋(藥盒) 只有編號及姓名,內(nèi)裝藥物. 中袋(遞補(bǔ)信封) 有二個(gè)遞補(bǔ)號,不致破盲 療程過長者,不用中袋,可增20%病例,應(yīng)做完 小袋(應(yīng)急信封) 有實(shí)際藥名及搶救匯報(bào)措施臨床新藥研究的設(shè)計(jì)

8、與統(tǒng)計(jì)9 4 盲法 1)設(shè)盲工作 由申辦 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床研究批件：XXXXX XXXX 臨床研究用藥藥物編號： 108適應(yīng)癥： 各種疼痛性關(guān)節(jié)炎。用法與用量：均勻涂沫于疼痛部位，每次12個(gè) 黃豆粒大小的用量；每日3次。規(guī)格： 20g/支貯存： 遮光，密封，在陰涼處保存。注意事項(xiàng)：1、請用于完整皮膚，不可用于皮膚破損部。 2、勿與眼睛及粘膜接觸。 3、僅供外用，切勿入口。臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)10 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床研究批件：XXXXX臨床新 *臨床試驗(yàn)的一般安排* (一)臨床研究前 統(tǒng)計(jì)人員參與全過程. 1 研究者手冊，臨床研究方案（GCP新要求） 2 病例記錄表

9、(CRF) 流程表,填寫說明,逐日登表, AE表,知情同意書,負(fù)責(zé)人確認(rèn)簽名表, 打鉤，少寫，可統(tǒng)計(jì)，剔除者及退出者也保留 3 統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書 數(shù)據(jù)管理,統(tǒng)計(jì)方法,設(shè)盲及盲表 4 統(tǒng)計(jì)分析樣表 總表,各中心分表 5 隨機(jī)分組表 設(shè)盲,盲態(tài)檢查,分裝藥盒(二)臨床研究 按序號收納病人,逐日觀測記錄(三)臨床研究后 CRF第二聯(lián)的收集 1 數(shù)據(jù)管理 雙重錄入,核對,書面問詢表,鎖定 2 一級解盲 統(tǒng)計(jì)人員提交統(tǒng)計(jì)分析表 3 二級解盲 臨床人員提交臨床總結(jié)及分總結(jié) cells(800 - R0 + i, 140)臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)11 *臨床試驗(yàn)的一般安排* (一)臨床研究 *臨床研究的統(tǒng)計(jì)方法*

10、. (一) 統(tǒng)計(jì)方法的選用 . 統(tǒng)計(jì)方法種類甚多,也在不斷發(fā)展 宜采用經(jīng)典的統(tǒng)計(jì)方法 因數(shù)據(jù)特點(diǎn)而采用較特殊的方法應(yīng)說明理由 并列出文獻(xiàn)來源. 統(tǒng)計(jì)方法的計(jì)算并不復(fù)雜,但應(yīng)注意選用得當(dāng) 統(tǒng)計(jì)方法用選錯(cuò)誤時(shí),使用任何優(yōu)秀軟件 也難以得到正確的統(tǒng)計(jì)結(jié)果. 注意軟件的合法性臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)12 *臨床研究的統(tǒng)計(jì)方法*. (一)1 基本方法 t檢驗(yàn),卡方檢驗(yàn),方差分析 CMH檢驗(yàn)(Ridit檢驗(yàn),秩和檢驗(yàn),等級檢驗(yàn)) 2 常用方法 1)計(jì)量資料 方差不齊 Cohran-Cox法,Satterthwaite法 時(shí)序資料 多種方法，協(xié)方差分析,AUC, t2 檢驗(yàn) 正態(tài)檢驗(yàn) Shapiro-Wil

11、k W 法,D 法 期中檢查 重復(fù)顯著性檢驗(yàn) 多中心研究 一致性檢驗(yàn),方差分析,中心間差異 2)計(jì)數(shù)資料 多中心研究 多中心CMH檢驗(yàn),卡值檢驗(yàn) 3)等級資料 多中心CMH檢驗(yàn)臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)131 基本方法 t檢驗(yàn),卡方檢驗(yàn), (二）計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)卡方法應(yīng)注意的問題 常用卡方22檢驗(yàn)（四格表法） 使用前應(yīng)注意：1) % 的數(shù)據(jù)并非一定是計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)(歸檔數(shù)據(jù)) 用藥前后變化率,每例一個(gè)數(shù)據(jù),是計(jì)量數(shù)據(jù)2)總例數(shù)30例時(shí) Yates連續(xù)性校正卡方檢驗(yàn)3)四格表某格例數(shù)80u, 4 h 等, 無法算均數(shù) 用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)法秩和檢驗(yàn),序值法,W-M-W法. 或作數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換. X=1/Xo, X=log(X

12、o) 注意: 原值最小不得為 0臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)19 (2) 方差不齊之例 正規(guī)用方差 (4) 偏態(tài)檢查之例 正規(guī)用 D 檢驗(yàn)或 W 檢驗(yàn) 簡法根據(jù)卡方檢驗(yàn)原理,設(shè)n為每組例數(shù) 當(dāng)均數(shù)兩側(cè)例數(shù)之差(D)大于2 n 時(shí) D2 n.肯定偏態(tài).不宜用t檢驗(yàn),改用非參數(shù)統(tǒng)計(jì) n=60例時(shí), 如D16,肯定偏態(tài)（2 60 =15.5=16） 故一側(cè)39例時(shí),則D=39-21=18,肯定偏態(tài) n=100例時(shí),如D20,肯定偏態(tài)( 2100 = 20 ) 故一側(cè)61例時(shí),則D=61-39=22,肯定偏態(tài)臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)20 (4) 偏態(tài)檢查之例 正規(guī)用 D 檢 (5) 時(shí)序性資料之例 有療前

13、及療后的對應(yīng)數(shù)據(jù).用變化值或變化率 進(jìn)行組間t檢驗(yàn).不用前后配對,不用實(shí)測值.組 n 療前 療后 療后 療后別 實(shí)測值 變化值 變化率% 甲 25 8519 8116 -4.06.9 -5.66.5乙 25 7328 7521 2.09.1 1.98.9t 值 1.77(-) 1.14(-) 2.63(+) 3.40(*) 說明 三者不同,變化率較好,也較合理臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)21 (5) 時(shí)序性資料之 (四) 等級資料1 等級劃分以4級較為合適 痊愈/臨控, 顯效, 進(jìn)步, 無效. 完全緩解, 部分緩解, 穩(wěn)定, 無效惡化 總有效率=（痊愈/臨控+顯效）/總觀察數(shù) 顯效,有效,無效 總

14、有效率=(有效+顯效)/總? 2 資料類型 雙向無序、單向有序、雙向有序卡方3 分析方法 簡單等級計(jì)分常有偏態(tài),應(yīng)注意 如: 0 0 0 0 0 0 0 1 1 2 0.40.7 等級資料應(yīng)作等級序值法或Ridit法，CMH法臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)22 (四) 等級資料1 等級劃分以4級較 (五) 等效性分析 1 計(jì)量資料的等效性分析 以己知有效藥為對照應(yīng)采用等效性檢驗(yàn) 雙向單側(cè)t檢驗(yàn),與顯著性檢驗(yàn)性質(zhì)不同,有”等效標(biāo)準(zhǔn)” 一般用參比組均數(shù)的10%-20%,或SD的20%-50%,或按專業(yè) 如血壓用3 mmHg,膽固醇用20mg/dl,WBC用 500/mm3等 設(shè)規(guī)定新藥藥效向下應(yīng)高于參比

15、藥的 90%(RL)且P0.05 向上應(yīng)低于參比藥的110%(RH)且Pt(單側(cè),0.05)為等效性合格, 任一側(cè) t 1.653,P1.653,P t(單側(cè),0.05) (1.653),等效性合格 臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)24 計(jì)量資料的等效性分析之例 新藥組 70例：藥效2 計(jì)數(shù)資料的等效性分析 雙向單側(cè)U檢驗(yàn),臨床有效率等效標(biāo)準(zhǔn)可取10%, 新藥有效率向下應(yīng)高于標(biāo)準(zhǔn)藥有效率減10%, 向上應(yīng)低于標(biāo)準(zhǔn)藥有效率加10% 公式為 共同有效率 Pc = (X1+X2)/(n1+n2) 共同標(biāo)準(zhǔn)誤 Se = Pc(1-Pc)(1/n1+1/n2) 低方向 UL = (T-RL)/Se 高方向 UH

16、 = (RH-T)/Se 判斷: UL,UH 均 1.645,為等效性合格(P0.05) 任一側(cè) 0.05)臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)252 計(jì)數(shù)資料的等效性分析 雙向單側(cè)U檢驗(yàn),臨床有效率等 計(jì)數(shù)資料的等效性分析之例 新藥100例有效72例,T=72% 對照100例有效70例,R=70%等效標(biāo)準(zhǔn):加減10%(0.1) 等效低限(RL)=60% 等效高限(RH)=80%計(jì)算出： Pc=(72+70)/(100+100)=71% Se=71*(100-71)*(1/100+1/100)=6.42% UL=(72-60)/6.42=1.87 1.645,低方向合格 UH=(80-72)/6.42=1

17、.25 1.645,高方向不合格 結(jié)論:高方向 UL0.05,但等效性并不合格。臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)26 計(jì)數(shù)資料的等效性分析之例 新藥100例有效 (六)非劣性分析與優(yōu)效性分析假設(shè)檢驗(yàn) 等效性分析(雙向單側(cè)) T 在R范圍內(nèi) 非劣性分析(單向單側(cè)) T R- 優(yōu)效性分析(單向單側(cè)) T-R （安慰劑） T-RD- 例數(shù):優(yōu)效安慰劑非劣性等效 等效與非劣越小,例數(shù)要求越多；優(yōu)效相反 陽性藥與安慰劑療效之差（正值,且有臨床意義）,療效之差越大例數(shù)要求越少臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)27 (六)非劣性分析與優(yōu)效性分析假設(shè)檢驗(yàn) 等 (七) 合格病例分析及意向性分析 1合格病例分析 ( Per Pro

18、tocol, PP) 對完成治療方案,且依從性好的病例分析 分析不良反應(yīng)時(shí)所有出現(xiàn)反應(yīng)的病例應(yīng)予統(tǒng)計(jì) 分析病菌敏感率時(shí)所有檢測的菌株應(yīng)予統(tǒng)計(jì) 2意向性分析( Intention To Treatment, ITT) 對意愿用藥者的分析 更接近于上市實(shí)際情況 包括合格病例及己接受治療又退出的病例 退出病例的最后一次數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)接為最終數(shù)據(jù) 不包括剔除的病例(誤納,誤診,一次藥也未服者) 應(yīng)在表題后注明該表是 PP 還是 ITT 臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)28 (七) 合格病例分析及意向性分析 1合格病例分析 ( *臨床統(tǒng)計(jì)人員的任務(wù)* 臨床統(tǒng)計(jì)人員應(yīng)參加臨床研究的全過程 研究前,提出例數(shù)估算.設(shè)計(jì)方案.

19、設(shè)盲分組等意見 計(jì)劃確定后,寫出統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書,經(jīng)認(rèn)同定初稿 進(jìn)行編制表冊,設(shè)盲編號,分裝藥袋等前期工作 資料完整后,進(jìn)行總數(shù)據(jù)分析,修改確認(rèn)統(tǒng)計(jì)計(jì)劃 一級解盲后,進(jìn)行總體及各中心的統(tǒng)計(jì)分析,提交 統(tǒng)計(jì)報(bào)告書及統(tǒng)計(jì)結(jié)論,供臨床研究總結(jié)之用臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)29 *臨床統(tǒng)計(jì)人員的任務(wù)* 臨床統(tǒng)計(jì)人員應(yīng) (一) 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書1 數(shù)據(jù)管理 數(shù)據(jù)錄入，錄入疑問表， 數(shù)據(jù)缺失值的處理2 數(shù)據(jù)集 全分析集(ITT)，符合方案集（PP）, 安全集3 療效評價(jià)指標(biāo) 綜合指標(biāo)，主要指標(biāo)， 次要指標(biāo)，影響療效因素分析4 分析內(nèi)容 病例分布，可比性，依從性， 有效性及作用特點(diǎn)，影響因素，安全性5 統(tǒng)計(jì)方法

20、描述性，推斷性6 統(tǒng)計(jì)軟件 公認(rèn)性, 合法性, 版本, 登記號7 統(tǒng)計(jì)報(bào)告表格：也可僅提供表題目錄臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)30 (一) 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書1 數(shù)據(jù) (二) 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告書 I 病例分配情況分析 1 各中心病例分布表 報(bào)告各中心的A組與B組的 計(jì)劃病例數(shù). 納入病例數(shù). 可評價(jià)病例數(shù). 剔除病例數(shù). 退出病例數(shù). 退出率.2 退出原因分析表 根據(jù)退出原因,分類報(bào)告兩組的退出病例數(shù) 及各中心的所占比例臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)31 (二) 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告書 I II 可比性分析 報(bào)告兩組的顯著性檢驗(yàn)及確切P值,確定可比性1 人口學(xué)特征 性別,年齡,體重,身高,職業(yè)等.2 治療前影響療效因素

21、 既往病史，用藥治療史， 初治或復(fù)治，門診或住院嗜酒,嗜煙3 生命體征分析表 體溫,血壓,脈率,呼吸等.4 實(shí)驗(yàn)室和儀器檢查 肝腎功，ECG5 疾病情況分析表 病種,病型,病期,病程,病情等 中醫(yī)征候：舌象,脈象,虛實(shí),中醫(yī)征候等 III 依從性分析 按時(shí)按量服藥；未用他藥。依從例數(shù)及依從率.臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)32 II 可比性分析 報(bào)告兩組的顯著 IV 有效性分析（PP，ITT） 1.綜合療效分析表(全局性指標(biāo)） 四級評定 痊愈(臨控), 顯效, 進(jìn)步, 無效. 完全緩解, 部分緩解, 穩(wěn)定, 無效惡化 前兩級合并進(jìn)行有效率統(tǒng)計(jì)分析 同時(shí)用等級序值法,Ridit法,進(jìn)行分析 多中心研究作CMH檢驗(yàn),報(bào)告各中心數(shù)據(jù)2.主要檢測指標(biāo)分析表 定量指標(biāo):血糖或血壓的下降率或下降值 按某定值計(jì)算的有效率,復(fù)常率 起效時(shí)間,持續(xù)時(shí)間,療程縮短情況 兩組均數(shù),標(biāo)準(zhǔn)差.中位數(shù).最小值,最大值. 多中心的數(shù)據(jù),進(jìn)行方差分析及F檢驗(yàn),P值.臨床新藥研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)33 IV 有效性分析（PP，ITT） 1.3.病原體陰轉(zhuǎn)率的分析 所有受檢者無論陰陽均應(yīng)計(jì)算 同一病人可能有多種病原體感染. 并非所有病人都能檢出陽性. 故檢測菌株數(shù)與病人例數(shù)并不相同 按細(xì)菌分類與按疾病分類的