中國成人急性淋巴細胞白血病診療指南教學(xué)課件

1、中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南1中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南1一、首先介紹一例復(fù)發(fā)難治B-ALL患者 成人ALL是最常見的成人急性白血病之一，約占成人急性白血病的20-30%，目前預(yù)后和療效不甚滿意。一例復(fù)發(fā)難治B-ALL患者CAR-T治療緩解后再復(fù)發(fā)病因探索中的啟發(fā)。2一、首先介紹一例復(fù)發(fā)難治B-ALL患者 成人ALL是最患者34歲年輕女性，因持續(xù)發(fā)熱7天，查血發(fā)現(xiàn)白細胞明顯升高入院，經(jīng)MICM系統(tǒng)檢查確診為“B-ALL, 高危”。骨髓BC 70%免疫分型：CD34+CD19+CD10+CyCD79a+CD20+CD22+CD38+ CD71+CD45dim+ 染色體和

2、AL29種相關(guān)基因檢測均為陰性。3患者34歲年輕女性，因持續(xù)發(fā)熱7天，查血發(fā)現(xiàn)白細胞明顯升高入44初診FSC-ASSC-A2016-6-12免疫分型（骨髓穿刺）：可測出一群異常細胞CD34+CD19+CD10+CyCD79a+CD20+CD22+CD38+CD71+CD45+,約為70%CD45SSC-ACD45CD19CD45CD10CD45Cy79aCD22CD45CD20CD45CD45CD38CD34SSC-ACD45CD715初診FSC-ASSC-ACD45SSC-ACD45CD19C2016.6.12骨髓免疫分型等2016.6.21VDCLP方案化療2016.9.20骨穿提示 復(fù)發(fā)

3、，再誘導(dǎo)化療無效2016.10.11輸CAR-T治療2016.11.7骨穿（細胞學(xué)MRD提示緩解）3個月后2017.2.4骨穿提示復(fù)發(fā)（第二次）2017.2.24Flag+VP-16方案化療2016.8.22骨穿提示細胞學(xué)緩解，但FCM-MRD未CR62016.6.122016.6.212016.9.20201MRDCD34CD45CD10CD19VDCLP化療14天MRD(BM)CD34CD45CD10CD19結(jié)束后細胞學(xué)緩解MRD(BM)CD34+CD45dim 27.2%CD10+CD19+CD45dim 32%CD45CD34CD19CD10CD34+CD45dim 9%CD10+CD

4、19+CD45dim+ 8.4%CD34+CD45dim 0.43%CD10+CD19+CD45dim 0.44%首次化療后MRD(PB)7MRDCD34CD45CD10CD19VDCLP化療CD34MRDCD45CD34CD19CD10第一次復(fù)發(fā)MRD(BM)CD34+CD45dim 43%CD10+CD19+CD45dim+ 53%CD45CD34CD10CD19第一次復(fù)發(fā)MRD(PB)CD34+CD45dim 3.52%CD10+CD19+CD45dim 3.7%CAR-T治療后第二次緩解MRD(BM)CD34+CD45dim 1.38%CD10+CD19+CD45dim 0%CD45C

5、D34CD19CD108MRDCD45CD34CD19CD10第一次復(fù)發(fā)MRD(BMMRDCD45CD34CD19CD10CAR-T治療后第二次緩解MRD(PB)CD34+CD45dim 0.08%CD10+CD19+CD45dim 0%CD45CD34CD19第二次復(fù)發(fā)MRD(BM)CD34+CD45dim 39%CD10+CD19-CD45dim 50.5%第二次復(fù)發(fā)MRD(PB)CD34+CD45dim 24%CD10+CD19-CD45dim 26%CD10CD10CD19CD45CD349MRDCD45CD34CD19CD10CAR-T治療后第二次MRD2017.2.23MRD(BM

6、)CD34+CD45dim 76%CD10+CD19-CD45dim 85%2017.2.21MRD(PB)CD34+CD45dim 40%CD10+CD19-CD45dim 41%胞內(nèi)（PB）CD19（-）胞內(nèi)（BM）CD19（-）SSC-ASSC-ACD34CD34CD45CD45CD19CD19CD10CD1010MRD2017.2.23CD34+CD45dim 提示該患者白血病細胞惡性度極高，預(yù)后極差，為什么？11提示該患者白血病細胞惡性度極高，預(yù)后極差，為什么？111212CD71“CD71抗體, 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抗體”BCR/ABL1 Like B-ALL13CD71“CD71抗體,

7、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抗體”BCR/ABL 二、中國成人急性淋巴細胞白血病診斷、治療的指南（2016版）14 二、中國成人急性淋巴細胞白血病診斷、治療的指南（2016版 、 ALL診斷分型和預(yù)后評估15 、 ALL診斷分型和預(yù)后評估151、診斷分型 采用MICM（形態(tài)、免疫學(xué)、細胞遺傳學(xué)和分子學(xué)）診斷模式，診斷分型采用WHO2008標(biāo)準(zhǔn)。除外混合表型急性白血病。最低應(yīng)進行細胞形態(tài)學(xué)、免疫表型檢查，以保證急性淋巴細胞白血病(ALL)患者診斷的可靠性。免疫分型應(yīng)采取多參數(shù)流式細胞術(shù)。 (1)骨髓中原始/幼稚淋巴細胞比例20%才可以診斷ALL（NCCN2012）。 (2)最低診斷分型建議參考歐洲白血病免疫學(xué)分

8、型協(xié)作組(EGIL)標(biāo)準(zhǔn)。161、診斷分型 采用MICM（形態(tài)、免疫學(xué)、細胞遺傳學(xué)和分子學(xué)1717181819192008年WHO造血和淋巴組織腫瘤的分類關(guān)于前體淋巴細胞腫瘤的具體分型 B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤(NOS，不另做分類)伴重現(xiàn)性細胞遺傳學(xué)異常的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤202008年WHO造血和淋巴組織腫瘤的分類關(guān)于前體淋巴細胞腫瘤212122222、成人ALL的預(yù)后危險度分層 232、成人ALL的預(yù)后危險度分層 232424 (1)標(biāo)危組年齡35歲，白細胞計數(shù)B-ALL30109/L、T-ALL100109/L，4周內(nèi)達CR。 (2)高危組年齡35歲，

9、白細胞計數(shù)(WBC) B-ALL30109/L 、T-ALL100109/L。 免疫分型為pro-B-ALL、早期或成熟T-ALL，伴t(9;22)/BCR-ABL或t(4;11)/MLL1-AF4；達CR時間超過4周。25 (1)標(biāo)危組年齡35歲，白細胞計數(shù)B-ALL303、幾種特殊類型ALL特點263、幾種特殊類型ALL特點26272728282929303031313232333334343535 形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)、免疫表型三項指標(biāo)均不能作為Burkitt淋巴瘤/白血病的金標(biāo)準(zhǔn)，不能僅依據(jù)一項指標(biāo)診斷，而應(yīng)綜合考慮多項指標(biāo)確診。36 形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)、免疫表型三項指標(biāo)均不能作為Burk Bu

10、rkitt淋巴瘤/白血病的預(yù)后不良因素包括： 年齡偏大 體能狀況差 疾病晚期(III期以上) 骨髓(尤其是外周血出現(xiàn)原始細胞)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累 乳酸脫氫酶(LDH)增高等。37 Burkitt淋巴瘤/白血病的預(yù)后不良因素包括：37四. ALL的治療 ALL患者一經(jīng)確診后應(yīng)盡快開始治療。 38四. ALL的治療 ALL患者一經(jīng)確診后應(yīng)盡快開始治療1、ALL的預(yù)治療 391、ALL的預(yù)治療 392、Burkitt淋巴瘤/白血病的治療 402、Burkitt淋巴瘤/白血病的治療 40誘導(dǎo)緩解和緩解后治療 治療方案建議采用短療程、短間隔的治療。 治療療程應(yīng)不少于6個，如MDACC的Hyper-CVA

11、D、HD-MTX+HD-Ara-C方案；GMALL方案(A、B方案)。 鑒于CD20單克隆抗體(美羅華)可以明顯改善此類患者的預(yù)后，有條件的患者可聯(lián)合CD20單克隆抗體治療。41誘導(dǎo)緩解和緩解后治療41治療中應(yīng)注意充分的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)預(yù)防和治療，包括鞘注化療藥物和頭顱放療的進行?？紤]預(yù)后不良的患者可進行干細胞移植：有合適供體者可以行異基因干細胞移植(Allo-SCT)，無供體者可以考慮自體干細胞移植(ABMT)。42治療中應(yīng)注意充分的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)預(yù)防和治療，3、Ph陰性ALL的治療433、Ph陰性ALL的治療4344444、Ph陽性ALL的治療(Ph+-) 4

12、54、Ph陽性ALL的治療(Ph+-) 454646誘導(dǎo)治療： (一)非老年(年齡60歲)Ph+-ALL的治療 和一般Ph陰性 ALL一樣，建議予VCR或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的方案(VDP)誘導(dǎo)治療；鼓勵進行臨床研究。 一旦融合基因或染色體核型/FISH證實為Ph/BCR-ABL陽性ALL則進入Ph-ALL治療序列： (1)Ph/BCR-ABL陽性ALL治療中可以不再應(yīng)用門冬酰胺酶。 47誘導(dǎo)治療：47 (4)建議于誘導(dǎo)化療結(jié)束時(約為治療的第287天左右)復(fù)查骨髓和細胞遺傳學(xué)(診斷時有異常者)、BCR/ABL融合基因，判斷療效。 (5)有干細胞移植條件者，行HLA配型

13、，尋找供體。 (2)自第8天或第15天開始加用酪氨酸激酶抑制劑(如伊馬替尼等)，伊馬替尼用藥劑量400mg-600mg/日，持續(xù)應(yīng)用。 若粒細胞缺乏(尤其是0.2x109/L)持續(xù)時間較長(超過1周)、出現(xiàn)感染發(fā)熱等并發(fā)癥時，可以臨時停用伊馬替尼，以減少患者的風(fēng)險。 (3)血像恢復(fù)后(白細胞1x109/L，血小板50 x109/L)可以進行鞘內(nèi)注射。 48 (4)建議于誘導(dǎo)化療結(jié)束時(約為治療的第287天緩解后治療 Ph/BCR-ABL陽性ALL的緩解后治療原則上參考一般ALL，但可以不再使用門冬酰胺酶。伊馬替尼應(yīng)盡量持續(xù)應(yīng)用至維持治療結(jié)束(無條件應(yīng)用伊馬替尼的患者按一般ALL的治療方案進行，

14、維持治療可以改為干擾素為基礎(chǔ)的方案)。 有供體的患者可以在一定的鞏固強化治療后，盡早行Allo-SCT；伊馬替尼持續(xù)口服至行造血干細胞移植。 Allo-SCT后應(yīng)定期監(jiān)測BCR/ABL融合基因表達，伊馬替尼至少應(yīng)用至兩次融合基因為陰性。 49緩解后治療49 無供體、無條件或其他原因不能行Allo-SCT治療者，繼續(xù)接受鞏固強化化療和伊馬替尼的聯(lián)合治療。分子學(xué)陰性的患者可選擇ABMT，ABMT后的患者可予繼續(xù)伊馬替尼(無條件者用干擾素)維持治療。 無條件應(yīng)用伊馬替尼者按計劃化療，化療結(jié)束后予干擾素為基礎(chǔ)的維持治療。 CNSL的預(yù)防治療參考一般ALL患者。 50 無供體、無條件或其他原因不能行Al

15、lo-SCT治療者維持治療 可以應(yīng)用伊馬替尼治療者，用伊馬替尼維持治療(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素，至CR后2年)。 不能堅持伊馬替尼治療者，采用干擾素(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素)維持治療，300萬單位/次，1次/隔日(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素)，緩解后至少治療2年。 維持治療期間應(yīng)盡量保證3-6個月復(fù)查一次：血常規(guī)、骨髓象、染色體核型和/或融合基因(BCR/ABL)。 51維持治療51老年P(guān)h+-ALL： 可以在確診后采用伊馬替尼+V(D)P為基礎(chǔ)的治療。伊馬替尼連續(xù)應(yīng)用，V(D)P方案間斷應(yīng)用；整個治療周期至緩解后至少2年。 52老年P(guān)h+-ALL：52 5、微小殘留病(MRD)的監(jiān)測

16、 ALL整個治療期間應(yīng)強調(diào)MRD的監(jiān)測： (1)早期誘導(dǎo)治療期間(第14天)或結(jié)束時(第28天)； (2)緩解后定期監(jiān)測，應(yīng)保證緩解后第16、22周的殘留病監(jiān)測。殘留病水平高的患者具有較高的復(fù)發(fā)危險,應(yīng)進行較強的緩解后治療，以改善長期療效。 MRD的監(jiān)測一般采用多參數(shù)色流式術(shù)，表達特殊融合基因者(如BCR/ABL)可以結(jié)合基因表達。53 5、微小殘留病(MRD)的監(jiān)測536、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的診斷、預(yù)防和治療 546、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的診斷、預(yù)防和治療 54診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前CNSL尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。1985年在羅馬討論關(guān)于急性淋巴細胞白血病預(yù)后差的危險因素時提出CNS

17、L下列診斷標(biāo)準(zhǔn)： 腦脊液白細胞計數(shù)0.005109/L(5個/l)，離心標(biāo)本證明細胞為原始細胞者，即可診斷CNSL。 55診斷標(biāo)準(zhǔn)55CNSL的預(yù)防、治療 任何類型的成人ALL均應(yīng)強調(diào)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的早期預(yù)防。預(yù)防措施可以包括：(1)鞘內(nèi)化療；(2)放射治療；(3)大劑量全身化療；(4)多種措施聯(lián)合。56CNSL的預(yù)防、治療56鞘內(nèi)化療： 誘導(dǎo)治療過程中沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者可以在外周血已沒有原始細胞后即行腰穿、鞘注(白細胞1109/L，血小板50109/L)。 鞘內(nèi)注射主要用藥包括地塞米松、甲氨喋呤(MTX)、阿糖胞苷(AraC)。常用劑量為MTX10-15mg/次或MTX+AraC(3

18、0-50mg/次)+地塞米松三聯(lián)(或兩聯(lián))用藥。 鞏固強化治療中也應(yīng)進行積極的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的預(yù)防，主要是腰穿、鞘注(鞘注次數(shù)一般應(yīng)達6次以上，高危組患者可達12次以上)，鞘注頻率一般不超過2次/周。 57鞘內(nèi)化療：57預(yù)防性頭顱放療： 18歲以上的高危組患者或35歲以上的患者可進行預(yù)防性頭顱放療，放療一般在緩解后的鞏固化療期進行。 預(yù)防性照射部位為單純頭顱，總劑量：18002000cGy，分次完成。58預(yù)防性頭顱放療：58確診CNSL的治療 確診CNSL的患者，尤其是癥狀和體征較明顯者，建議先行腰穿、鞘注。MTX(10-15mg/次)+AraC(30-50mg/次)+地塞米松

19、三聯(lián)(或兩聯(lián))鞘注，2次/周，直至腦脊液正常；以后每周1次4-6周。 也可以在鞘注化療藥物至腦脊液白細胞數(shù)正常、癥狀體征好轉(zhuǎn)后再行放療(頭顱+脊髓放療)，頭顱放療劑量20002400cGy、脊髓放療劑量1800-2000cGy，分次完成。 進行過預(yù)防性頭顱放療的患者原則上不進行二次放療。59確診CNSL的治療597、ALL治療反應(yīng)的定義(參考NCCN2012) 完全緩解(CR)： (1)外周血無原始細胞，無髓外白血??； (2)三系造血恢復(fù)，骨髓原始細胞5%； (3)中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)1.0 x109/L； (4)血小板計數(shù)100 x109/L； (5)4周內(nèi)無復(fù)發(fā)。 607、ALL治

20、療反應(yīng)的定義(參考NCCN2012) 完全緩解(CR伴血細胞不完全恢復(fù)(CRi)：血小板計數(shù)100 x109/L或ANC1.0 x109/L。其他應(yīng)滿足CR的標(biāo)準(zhǔn)。 難治性疾?。赫T導(dǎo)治療結(jié)束未能取得CR。 疾病進展(PD)：外周血或骨髓原始細胞絕對數(shù)增加25%，或出現(xiàn)髓外疾病。 疾病復(fù)發(fā)：已取得CR的患者外周血或骨髓又出現(xiàn)原始細胞(比例5%)，或出現(xiàn)髓外疾病。 61CR伴血細胞不完全恢復(fù)(CRi)：血小板計數(shù)100 x109需要再次提醒的幾個問題：62需要再次提醒的幾個問題：62依照2016版WHO造血與淋巴組織腫瘤分類分型的改變，應(yīng)注意對幾個特殊亞型或暫定亞型的識別。新分類將Burkitt淋

21、巴瘤/白血病(BL)歸入成熟B細胞腫瘤，但由于該疾病的高度侵襲性、多以骨髓/血液(或骨髓受累)起病、治療較為特殊的特點，仍然將該疾病納入本指南討論。注意與“伴11q異常的Burkitt樣淋巴瘤”鑒別(一種新的建議分類，形態(tài)學(xué)類似BL，但無MYC基因重排)。63依照2016版WHO造血與淋巴組織腫瘤分類分型的改變，應(yīng)注意幾個暫定的亞型，如BCR-ABL1樣 ALL(BCR-ABL1-like ALL)、伴21號染色體內(nèi)部擴增的B-ALL (with intrachromosomal amplification of chromosome 21, iAMP21)和ETP-ALL(Early T-c

22、ell precursor lymphoblastic leukemia)，均是高危、預(yù)后不良的亞型，目前推薦更強烈的化療和造血干細胞移植（SCT）治療。特別是BCR-ABL1樣 ALL，在成人ALL中比例高達20%-30%，應(yīng)予重視；對于累及ABL激酶或JAK2-STAT信號異常的患者，可能聯(lián)合TKI或JAK2抑制劑提高患者療效。64幾個暫定的亞型，如BCR-ABL1樣 ALL(BCR-ABL患者一經(jīng)確診后應(yīng)盡快開始治療，治療應(yīng)根據(jù)疾病分型采用合適的分層治療方案、策略。危險度分層應(yīng)聯(lián)合年齡、初診白細胞計數(shù)、免疫分型、細胞/分子遺傳學(xué)和治療反應(yīng)等因素的綜合系統(tǒng)。65患者一經(jīng)確診后應(yīng)盡快開始治療

23、，治療應(yīng)根據(jù)疾病分型采用合適的分確診Burkitt淋巴瘤/白血病的患者或ALL患者，若WBC50 x109/L，或者肝脾、淋巴結(jié)腫大明顯，或有發(fā)生腫瘤溶解特征的患者應(yīng)注意進行預(yù)治療，以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。66確診Burkitt淋巴瘤/白血病的患者或ALL患者，若WBCBurkitt淋巴瘤/白血病的治療治療方案優(yōu)先建議采用短療程、短間隔的治療，如MDACC的Hyper-CVAD/MA(A、B方案)、GMALL方案(A、B方案)或NCI的CODOX-M/IVAC (A、B方案)。不同于低危Burkitt淋巴瘤，治療療程一般不少于6個；不需要維持治療。有條件的患者可聯(lián)合CD20單克隆抗體治療，

24、可進一步改善此類患者的預(yù)后，使長期生存（治愈率）提高到70%-80%。67Burkitt淋巴瘤/白血病的治療治療方案優(yōu)先建議采用短療Ph陰性ALL的治療誘導(dǎo)治療一般以4周方案為基礎(chǔ)，至少應(yīng)予VDP誘導(dǎo)治療。推薦采用VDP聯(lián)合CTX和門冬酰胺酶(L-ASP)組成的VDCLP方案，鼓勵開展臨床研究，也可以采用Hyper-CVAD方案。68Ph陰性ALL的治療誘導(dǎo)治療一般以4周方案為基礎(chǔ)，至少應(yīng)予整體治療應(yīng)包含誘導(dǎo)、緩解后鞏固、強化和2-3年的維持治療，CNSL的預(yù)防和治療貫穿于治療的全程。傳統(tǒng)的方案分為BFM為基礎(chǔ)（包括中國成人急性淋巴細胞白血病協(xié)作組（CALLG）-CALLG-2008治療方案、

25、CALGB8811方案、BFM強化方案和MRC UKALLXII/ECOG E2993等）和MDACC-Hyper-CVAD/MA兩大類方案，多數(shù)研究超過90%的患者可獲得完全緩解（CR），但長期生存僅30%-40%。69整體治療應(yīng)包含誘導(dǎo)、緩解后鞏固、強化和2-3年的維持治療，C采用兒童或兒童樣方案治療，長期生存提高到50%-70%。該類方案的特點包括非骨髓移植藥物（如VCR、門冬酰胺酶-L-ASP和糖皮質(zhì)激素）的應(yīng)用劑量更大；骨髓抑制性藥物（如蒽環(huán)類, CTX, Ara-C）用量減少（對比2012年共識，2016年指南DNR和IDA的推薦劑量均有所降低）；更早、更強CNS預(yù)防/治療；維持治療時間更長。鞏固治療一般應(yīng)含有HD-MTX方案；Ara-C為基礎(chǔ)的方案；繼續(xù)應(yīng)用含L-ASP的方案（應(yīng)用聚乙二醇L-ASP更方便而耐受性良好）；以及緩解后6個月左右參考誘導(dǎo)治療方案予再誘導(dǎo)強化一次。70采用兒童或兒童樣方案治療，長期生存提高到50%-70%。該類維持治療的基礎(chǔ)方案為6-巰基嘌呤（6-MP）聯(lián)合甲氨蝶呤（MTX）。71維持治療的基礎(chǔ)方案為6-巰基嘌呤（6-MP）聯(lián)合甲氨蝶呤（M60歲、尤其是微小殘留?。∕RD）+，高白細胞計數(shù)患者，伴預(yù)后不良細胞遺傳學(xué)異常的B-ALL，T-ALL患者，推薦選擇異基因造血干細胞移植（Allo-SCT）