口服避孕藥的新進(jìn)展-課件

1、口服避孕藥的新進(jìn)展口服避孕藥的新進(jìn)展基于對(duì)甾體激素80年的研究第一個(gè)臨床試驗(yàn)于上世紀(jì)50年代進(jìn)行1961年1月1日第一個(gè)避孕藥Anovlar在澳大利亞上市到目前為止全球共有535個(gè)產(chǎn)品2009年 口服避孕藥被評(píng)為150年來(lái)最重大的藥物發(fā)明口服避孕藥50年基于對(duì)甾體激素80年的研究口服避孕藥50年院士 50年代末口服避孕藥的問(wèn)世被譽(yù)為節(jié)育技術(shù)的一次革命，它打破了以往只能靠手術(shù)節(jié)育或放置宮內(nèi)節(jié)育器，或性生活時(shí)采取避孕工具、殺精藥，或是更原始的節(jié)育方法如禁欲，體外排精、安全期避孕等?？诜茉兴庍@一新的突破，改變了整個(gè)節(jié)育技術(shù)、計(jì)劃生育的形勢(shì)。（中華婦產(chǎn)科學(xué) 第2423頁(yè)）肖碧蓮院士 50年代末口服避

2、孕藥的問(wèn)世被譽(yù)為節(jié)育技術(shù)的一短效復(fù)方口服避孕藥免 費(fèi) 提 供市 場(chǎng) 銷 售復(fù)方左炔諾孕酮（21+7）媽富隆復(fù)方左炔諾孕酮三相片敏定偶復(fù)方炔諾酮（1號(hào)）美欣樂(lè)（低雌素）復(fù)方甲地孕酮（2號(hào)）達(dá)英-350號(hào)片特居樂(lè)（三相片）按優(yōu)選順序排列優(yōu)思明/YAZ短效復(fù)方口服避孕藥免 費(fèi) 提 供市 場(chǎng) 銷 售復(fù)方左炔諾孕酮降低雌激素劑量 提高安全性 減少副反應(yīng)2. 新型孕激素的應(yīng)用 改進(jìn)性能 健康益處3. 多相型產(chǎn)品 模仿正常周期 提高安全性 良好周期控制4. 改進(jìn)服用方法和包裝 提高服用方法的依從性 使用簡(jiǎn)便 短效口服避孕藥的進(jìn)展降低雌激素劑量 短效口服避孕藥的進(jìn)展1. 降低雌激素的劑量使用低劑量雌激素的CO

3、C （炔雌醇50g）我國(guó)現(xiàn)行使用的均為低劑量雌激素的COC1. 降低雌激素的劑量使用低劑量雌激素的COC （炔雌醇5大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問(wèn)的，可以詢問(wèn)和交流大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問(wèn)的，可以詢問(wèn)和交流Mercilon（先靈葆雅）炔雌醇 20ug地索高諾酮150ugMeliane（拜耳先靈）炔雌醇 20ug孕二烯酮 75ugMinesse（惠氏白宮）炔雌醇 15ug孕二烯酮 60ug Mercilon（先靈葆雅）Meliane（拜耳先靈）Min孕激素種類孕激素產(chǎn)品藥理作用臨床作用睪酮類（雄激素家族）炔諾酮 （一代）1號(hào)片弱雄作用可能發(fā)生痤瘡左炔諾孕酮（二代）21+7地

4、索高諾酮（三代）媽富隆無(wú)雄作用保持皮膚光潔孕二烯酮敏定偶孕酮類（孕激素家族）甲地孕酮2號(hào)片抗雄作用醋酸環(huán)丙孕酮達(dá)英-35治療痤瘡螺內(nèi)酯類屈螺酮優(yōu)思明抗雄作用抗鹽皮質(zhì)激素作用治療痤瘡保持體重緩解經(jīng)前癥狀口服避孕藥中的孕激素種類及特點(diǎn)2. 新型孕激素的使用孕激素種類孕激素產(chǎn)品藥理作用臨床作用睪酮類炔諾酮 （一代+:治療效應(yīng) (+):治療劑量下無(wú)顯著活性 :無(wú)效應(yīng)+(+)+醋酸環(huán)丙孕酮(+)+去氧孕烯(+)(+)+孕二烯酮(+)+左炔諾孕酮+屈螺酮+(+)+孕酮抗鹽皮質(zhì)激素活性抗雄激素活性雄激素活性糖皮質(zhì)激素活性孕激素活性屈螺酮的藥理學(xué)特性最接近天然孕酮優(yōu)思明：炔雌醇 30 g 屈螺酮 3 mg+(

5、+)+醋酸環(huán)丙孕酮(+)+去氧孕烯(+)(+屈螺酮抗鹽皮質(zhì)激素活性抗雄激素活性對(duì)抗水鈉潴留腫脹 /乳房觸痛 體重 經(jīng)前期癥狀 阻斷雄激素受體 皮脂溢 痤瘡 多毛 屈螺酮抗鹽皮質(zhì)激素活性抗雄激素活性對(duì)抗水鈉潴留阻斷雄激素受體SHBG雌激素CBG游離睪酮CPSHBG雄激素樣作用CBG =游離睪酮CP =Anderson DC. Clin Endocrinol 1974; 3: 69-96SHBG=性激素結(jié)合球蛋白; CBG=皮質(zhì)類固醇結(jié)合蛋白; CP=銅藍(lán)蛋白第三代的COC不具有雄激素活性，降低游離睪酮水平抗雄激素作用的原理SHBG雌激素CBG游離睪酮CPSHBG雄激素樣?jì)尭宦∨cLNG對(duì)SHBG水

6、平的影響 200150100500*治療前3個(gè)周期Hammond et al. Fertility and Sterility 1984; 42: 44-51SHBG nmol/l媽富隆150 LNG / 30 EE* p0.001 (N=10)因此媽富隆可改善痤瘡媽富隆與LNG對(duì)SHBG水平的影響 20015010050020個(gè)周期的歐洲試驗(yàn)：體重改變 (N = 884)*NHANES III.Foidart et al. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000:5:124-134.體重變化 (kg)預(yù)計(jì)18-35歲女性在此期間的正常體重增加*1

7、2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 201.41.21.00.80.60.40.20.0-0.2-0.4-0.6-0.8屈螺酮 3mg/EE 30 g去氧孕烯150 g/EE 30 g優(yōu)思明對(duì)體重的影響P0.0001周期20個(gè)周期的歐洲試驗(yàn)：體重改變 (N = 884)*NHAN86420注意力 消極水食欲身心不集中情緒潴留增加健康平均評(píng)分基線期周期 6* p 0.001*MDQ (經(jīng)期不適問(wèn)卷)優(yōu)思明可改善經(jīng)前期癥狀Boschitsch E., et al. The acceptability of a novel oral contr

8、aceptive containing drospirenone and its effect on well-being. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000 12;5 Suppl 3:34-40. 8注意力 消極水食欲身心不集中情緒潴留增加3. 多相型COC單相：雌孕激素的含量固定多相：雌孕激素的含量隨“月經(jīng)周期”而變化炔雌醇左炔諾孕酮第 1-6片0.03 mg0.05 mg第 7-11片0.04 mg0.075 mg第12-21片0.03 mg0.125 mg復(fù)方左炔諾孕酮三相片3. 多相型COC炔雌醇左炔諾孕酮第 1-6片0.03 m多相

9、型口服避孕藥三相片多相型口服避孕藥三相片服藥方法月經(jīng)第5天開(kāi)始服用，連服22天，停藥后35天來(lái)月經(jīng)，月經(jīng)第5天再開(kāi)始服藥4.改進(jìn)服藥方法和包裝 提高依從性服藥方法月經(jīng)第5天開(kāi)始服用，連服22天，停藥后35天來(lái)月經(jīng)21片包裝28片包裝 （21+7） （24+4）（YAZ，超低劑量復(fù)方屈螺酮）延長(zhǎng)服法 3包裝連服 4包裝連服（季經(jīng)）21片包裝28片包裝 （21+7） （24復(fù)方左炔諾孕酮 改變服用方法第1天開(kāi)始服藥 加空白片連續(xù)服藥 無(wú)停藥間隔 改進(jìn)包裝日期提示復(fù)方左炔諾孕酮 改變服用方法第1天開(kāi)始服藥 加空白片連續(xù)口服避孕藥的新進(jìn)展-課件 月經(jīng)第1天開(kāi)始服用，連服21天黃片，然后繼續(xù)服7天粉片。

10、之后，即開(kāi)始一個(gè)新的包裝服藥方法 月經(jīng)第1天開(kāi)始服用，連服21天黃片，然后繼續(xù) 對(duì)子宮和卵巢惡性腫瘤的發(fā)生有保護(hù)作用 月經(jīng)周期規(guī)律，經(jīng)期縮短，經(jīng)量減少 減輕痛經(jīng) 減輕或治療痤瘡（第三代和孕激素家族COC ）COC對(duì)健康的益處 對(duì)子宮和卵巢惡性腫瘤的發(fā)生有保護(hù)作用COC對(duì)健康的益處 保護(hù)婦女的生育能力 使用方法正確，避孕效果極高 避免非意愿妊娠減少人工流產(chǎn) 防止宮外孕的發(fā)生 防止盆腔感染 保護(hù)婦女的生育能力 使用方法正確，避孕效果極高激素避孕方法與卵巢癌卵巢癌流行病學(xué)研究協(xié)作組 匯總了 45 項(xiàng)觀察性研究的23,257 例 (31%) 觀察對(duì)象 和 87,303 例對(duì)照對(duì)象(37% ) 停藥后

11、30 年以上的 RR 0.73, 長(zhǎng)期使用者的RR為 0.5 使用 10 年，每1000婦女中發(fā)病的例數(shù)，從 12 降至 8 死亡例數(shù)從 7 降至 5 絕對(duì)數(shù)值，對(duì)于每年預(yù)期發(fā)生的30000例卵巢癌 防止了20000例的發(fā)生和10000例的死亡Source: Beral et al. Lancet 2008; 371:303- 14激素避孕方法與卵巢癌卵巢癌流行病學(xué)研究協(xié)作組 匯總了 45 隨服藥時(shí)間的延長(zhǎng)，卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)降低相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(對(duì)數(shù)模式) 0.11.010.0112621110987354CASH, 1987Beral et al, 1988La Vecchia et al, 1986Wu

12、 et al, 1988使用口服避孕藥的年數(shù)Grimes DA et al, eds. Modern Contraception: Updates from The Contraception Report. Emron, 1997. 隨服藥時(shí)間的延長(zhǎng)，卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)降低相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)0.11.010.010.51145955停藥后對(duì)卵巢的保護(hù)作用持續(xù)存在相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 0.11.010.0CASH, 1987WHO, 1989La Vecchia et al, 1986Rosenberg et al, 1982停用口服避孕藥的年數(shù)Stanford JL. Contraception. 1991;43:543

13、-556.10.51145955停藥后對(duì)卵巢的保護(hù)作用持Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863.年RR 40.44 80.33120.28服用口服避孕藥的總時(shí)間（年） 相對(duì)危險(xiǎn)度0.01100246810120.11CASH, 1987Levi et al, 1991Stanford et al, 1993Hulka et al, 1982Kaufman et al, 1980Weiss et al, 1980隨服藥時(shí)間的延長(zhǎng)子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降低Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1Schlesselman JJ.

14、 Hum Reprod. 1997;12:1851-1863.停止服用復(fù)合口服避孕藥的年數(shù)相對(duì)危險(xiǎn)度100246810121416182420220.110.01年RR 50.33100.41200.51停用COC后對(duì)子宮內(nèi)膜的保護(hù)作用持續(xù)存La Vecchia, 1986CASH, 1987Levi et al, 1991Stanford et al, 1993Hulka et al, 1982Kaufman et al, 1980Weiss et al, 1980Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1美欣樂(lè)能明顯改善痤瘡和脂溢性皮炎 Kahn-Nathan, Lapo

15、usterle. Reprod Hum Horm 1991;4, Suppl.1:15-20051015痤瘡脂溢性皮炎基線3個(gè)周期6個(gè)周期婦女百分比（%) N = 3,242美欣樂(lè)能明顯改善痤瘡和脂溢性皮炎 Kahn-Nathan, 激素避孕方法與靜脈栓塞 育齡婦女不常見(jiàn) (5 21/100,000 w y ) 基因與獲得性危險(xiǎn)因素的之間的協(xié)同作用 復(fù)方制劑的危險(xiǎn)性與總劑量和孕激素的類型相關(guān) 在使用的頭4個(gè)月危險(xiǎn)性最高，其后降低， 停藥后3個(gè)月恢復(fù)到停藥前水平 健康婦女的總危險(xiǎn)性很低激素避孕方法與靜脈栓塞 育齡婦女不常見(jiàn) (5 21/10COC使用者和未使用者及妊娠婦女發(fā)生VTE的危險(xiǎn)Ding

16、er Contraception 2007COC使用者和未使用者及妊娠婦女發(fā)生VTE的危險(xiǎn)Dinger COC對(duì)體重的影響使用低劑量的口服避孕藥時(shí)，只有很少部分使用者會(huì)遇到這種情況，80%以上體重?zé)o改變或減輕服用COC對(duì)體重的影響可能:原因： 1.食欲增加導(dǎo)致脂肪增加 2.水鈉潴留造成暫時(shí)的體重增加處理： 控制飲食，養(yǎng)成健康的生活方式Reckers et al. Acta Obstet Gynecol Scan，1988，67，171 COC對(duì)體重的影響使用低劑量的口服避孕藥時(shí)，只有很少部分使媽富隆對(duì)體重的影響N=1,613上表顯示：體重增加只出現(xiàn)在年齡小于20歲的婦女, 反映了那個(gè)年齡組婦女

17、體重的自然增加。 1 Reckers et al. Acta Obstet Gynecol Scan，1988，67，1712 Bilotta P, et al. Arzneimittelforsch / Drug Res 1988; 38: 932-4.周期 20歲20-29歲10.3030.5060.70121.20服用媽富隆24個(gè)周期，80以上的婦女體重不受影響或減輕N=330媽富隆對(duì)體重的影響N=1,613上表顯示：體重增加只出現(xiàn)在美欣樂(lè)對(duì)體重幾乎沒(méi)有影響Lammers, Op ten Berg, Acta Obstet Gynecol Scand 199101020304050600kg1201255.155.556.856.8周期年齡 20 - 29年齡 0.05 COC 對(duì)胎兒無(wú)負(fù)面影響因此，服用現(xiàn)代COC停藥即可懷孕，無(wú)需等待36個(gè)月Harlap 等對(duì)33545個(gè)孕婦進(jìn)行臨床觀察分析Int J懷孕時(shí)誤服COC不會(huì)導(dǎo)致新生兒生理性缺陷Bracken 等采用薈萃分析，評(píng)估在孕早期服用口服避孕藥后發(fā)生先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)，分別對(duì)先天性的心臟缺陷和肢體短小缺陷進(jìn)行分析 研究發(fā)現(xiàn)：先天性的心臟缺陷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為1.06，而肢體短小缺陷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為1.04 ，提示孕早期服用口服避孕藥同新生兒生理缺陷之間無(wú)相關(guān)性O(shè)bstet Gynecol. 1990 Sep;76(3