目前帕金森病治療存在的問題課件

1、背景六十年代后期左旋多巴引入的治療大大改善癥狀延長(zhǎng)患者壽命，降低死亡率背景六十年代后期左旋多巴引入的治療左旋多巴的遠(yuǎn)期副作用運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥運(yùn)動(dòng)波動(dòng) 劑末現(xiàn)象 開關(guān)現(xiàn)象 凍結(jié)現(xiàn)象異動(dòng)癥 峰劑量異動(dòng)癥 雙相異動(dòng)癥 肌張力障礙左旋多巴的遠(yuǎn)期副作用運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥運(yùn)動(dòng)波動(dòng)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率2000545%異動(dòng)Rascol等30%異動(dòng)1996250%劑末DATATOP56%異動(dòng)1994540%劑末Montastruc等55%異動(dòng)1994541%劑末Hely等54%異動(dòng)1986652%劑末Roewe等25%異動(dòng)1984510%波動(dòng)Rajout等年代觀察時(shí)間（年）發(fā)病率研究運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率2000545%異動(dòng)Ras

2、col等30%異 問題1: 左旋多巴存在神經(jīng)毒性氧自由基對(duì)神經(jīng)元的損害？爭(zhēng)論1 有毒性：實(shí)驗(yàn)室：對(duì)培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元具有毒性。 無(wú)毒性：左旋多巴治療的病人其紋狀體濃度遠(yuǎn)低于實(shí)驗(yàn)室給予的濃度，而且培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元缺乏正常腦所應(yīng)有的防護(hù)。 爭(zhēng)論2 有毒性： 部分研究顯示，L - 增加了對(duì)和6 處理的動(dòng)物模型的神經(jīng)元損害。 無(wú)毒性： 部分研究結(jié)果相反，增加了神經(jīng)元恢復(fù)。 爭(zhēng)論2 爭(zhēng)論3 無(wú)毒性：在正常人和正常嚙齒類動(dòng)物中，給予大劑量未引起多巴胺能神經(jīng)元損害。 有毒性：這不代表的情況，時(shí)黑質(zhì)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，防御機(jī)制受損，而正常的防御機(jī)制完好。 爭(zhēng)論3 目前的結(jié)論：沒有確切的證據(jù)表明 對(duì) 患者的黑

3、質(zhì)神經(jīng)元具有毒性作用， 從臨床看，增加左旋多巴治療改善了殘障，延長(zhǎng)了患者壽命，因此盡管還不能排除存在毒性的可能， 但還不能單純 因?yàn)檫@個(gè)原因而限制該藥的使用。 目前的結(jié)論：沒有確切的證據(jù)表明 對(duì) 患問題2：左旋多巴使用的原則 細(xì)水長(zhǎng)流，不求全效 體外實(shí)驗(yàn)證據(jù)： 高劑量100-250增加培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元死亡。 低劑量50減少培養(yǎng)的神經(jīng)元死亡，增加神經(jīng)元數(shù)目。問題2：左旋多巴使用的原則促使運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生的因素來(lái)自臨床的證據(jù)使用大劑量長(zhǎng)期使用發(fā)病年齡輕者，70歲以上發(fā)病者很少發(fā)生促使運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生的因素來(lái)自臨床的證據(jù)使用大劑量 導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的關(guān)鍵 紋狀體多巴胺受體的脈沖 樣刺激紋狀體多巴胺能末梢

4、喪失，使多巴胺貯存、釋放調(diào)節(jié)功能減退間歇性給予短半衰期的多巴胺能藥物 導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的關(guān)鍵 紋狀體多巴胺受多巴胺自然在突觸內(nèi)濃度恒定對(duì)受體的刺激是持續(xù)的生理性的非自然在突觸內(nèi)濃度呈脈沖樣受體受到的刺激是間歇性的非生理性的多巴胺自然非自然0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)的治療時(shí)間 ()血漿中的左旋多巴 () F . 2000; 15 ( 3): 127.左旋多巴 : 非生理性的刺激（脈沖樣的） 正常050010001500200025003000350040證據(jù)間歇性給予靈長(zhǎng)類模型，引起了療效減退

5、。和短效的多巴胺激動(dòng)劑比長(zhǎng)效多巴胺激動(dòng)劑在處理的猴模型中更易引起異動(dòng)癥。同樣短效的多巴胺激動(dòng)劑，當(dāng)按持續(xù)方式給藥時(shí)，異動(dòng)癥消失。證據(jù)間歇性給予靈長(zhǎng)類模型，引起了療效減退。證據(jù)在猴 模型中， 脈沖樣給予 L - ， 使得與異動(dòng)癥 的 發(fā) 生有關(guān)的基因（如和) 上調(diào)。證據(jù)在猴 模型中， 脈沖樣給予 L - ， 使得與異動(dòng)癥運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的對(duì)策尋找交叉點(diǎn)：取得較好療效又 不引起異動(dòng)增加服用次數(shù)，每日劑量不變改用控釋劑型 加用其他藥物，減少多巴用量加用運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的對(duì)策尋找交叉點(diǎn)：取得較好療效又問題3：在起用時(shí)是否一開始就給予控釋劑型？ 緣由：臨床證實(shí)：在長(zhǎng)期服用后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)， 改用長(zhǎng)效的控釋劑型可以控制

6、或改善運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的癥狀。問題3：在起用時(shí)是否一開始就給予控釋劑型？不應(yīng)一開始就用控釋劑型（ ； ） 理由： 1.改用控釋劑型,需增加劑量的30%。 2.價(jià)格昂貴。 3.沒有提供額外的臨床改善。不應(yīng)一開始就用控釋劑型 一項(xiàng)前瞻雙盲對(duì)照研究顯示，早期病人單用控釋片和普通片在運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)生時(shí)間上沒有差異。 一項(xiàng)前瞻雙盲對(duì)照研究顯示，早期病人單用問題4：早期病人在出現(xiàn)功能損害需癥狀治療是首選： 1. ? 2.多巴胺受體激動(dòng)劑?問題4：早期病人在出現(xiàn)功能損害需癥狀治療是首選： 多巴胺激動(dòng)劑多巴胺激動(dòng)劑能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物，其分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴胺相似。最初作為 的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)

7、運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者。 多巴胺激動(dòng)劑激動(dòng)劑優(yōu)點(diǎn)直接作用于受體循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)性吸收，及轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)。上市的激動(dòng)劑半衰期長(zhǎng)，提供持續(xù)性刺激(1/2=1-3h，溴隱亭 48h)不進(jìn)行氧化代謝，不產(chǎn)生自由基目前推薦在臨床診為 后首先使用激動(dòng)劑激動(dòng)劑優(yōu)點(diǎn)直接作用于受體培高利特可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。 一項(xiàng)研究顯示，運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率： 培高利特組治療一年后為6.1%， 3年后為16.3% 組治療一年后為18.5%，3年后為32.9%培高利特可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。 一項(xiàng)研起始治療者不管是否加用，異動(dòng)癥的發(fā)生率（20%）明顯低于（45%）起始治療者。單用者異動(dòng)癥的發(fā)生率（5%）明顯低于單用組（36%

8、）起始治療者不管是否加用，異動(dòng)癥的發(fā)生率（20%）明顯低于（4非麥角類D2和D3受體激素一項(xiàng)對(duì)比研究（2年，雙盲隨機(jī)） 組最終平均劑量2.78 48%加用開放性劑量264 組 平均劑量509 （36%加用開放性）試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)發(fā)生率 組 28% 組 51%試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)異動(dòng)癥發(fā)生率 組 10% 組 31%非麥角類D2和D3受體激素激動(dòng)劑減少并發(fā)癥的機(jī)制長(zhǎng)效的激動(dòng)劑提供了持續(xù)的多巴胺能刺激長(zhǎng)效的激動(dòng)劑如溴隱亭、減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率間歇給予短效激動(dòng)劑如或208能迅速引起異動(dòng)癥與類似短效激動(dòng)劑持續(xù)給藥時(shí)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥減少激動(dòng)劑減少并發(fā)癥的機(jī)制長(zhǎng)效的激動(dòng)劑提供了持續(xù)的多巴胺能刺激激動(dòng)劑的神經(jīng)保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)

9、室證據(jù)與相比，溴隱亭和明顯降低處理的猴模型異動(dòng)癥 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。激動(dòng)劑能保護(hù)培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元避免左旋多巴和 6的毒性作用 能保護(hù)黑質(zhì)神經(jīng)元增加轉(zhuǎn)基因鼠的存活率激動(dòng)劑的神經(jīng)保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)室證據(jù)激動(dòng)劑保護(hù)作用機(jī)理假說(shuō)減少了用量，使介導(dǎo)的氧化代謝產(chǎn)物減少到最小程度刺激D2自身受體，減少了多巴胺合成和代謝抗毒性作用和自由基清除作用提供了受體介導(dǎo)的抗凋亡作用恢復(fù)紋狀體多巴胺能能力，減少的谷氨酸的過度活動(dòng)及其興奮性毒性激動(dòng)劑保護(hù)作用機(jī)理假說(shuō)減少了用量，使介導(dǎo)的氧化代謝產(chǎn)物減少激動(dòng)劑用藥方法多數(shù)醫(yī)生選擇從小劑量開始 逐漸確定到適宜劑量，以避 免各種近期副作用。激動(dòng)劑用藥方法多數(shù)醫(yī)生選擇從小劑量開始多

10、巴胺激動(dòng)劑的經(jīng)濟(jì)學(xué)問題，國(guó)內(nèi)有三種激動(dòng)劑，在北京市除溴隱亭外均為自費(fèi)藥為公費(fèi)藥。多巴胺激動(dòng)劑的經(jīng)濟(jì)學(xué)問題，國(guó)內(nèi)有三種激動(dòng)劑，在北京市除溴隱亭問題5 安坦的濫用問題5抗膽堿藥物作用機(jī)制確切的機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為基底節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)中多巴胺和乙酰膽堿處于平衡狀態(tài)。狀態(tài)下出現(xiàn)不平衡。臨床上膽堿能藥物能加重癥狀，抗膽堿藥物則減輕癥狀，支持這個(gè)觀點(diǎn)?？鼓憠A藥物作用機(jī)制確切的機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為基底節(jié)的神經(jīng)遞副作用中樞性記憶障礙精神錯(cuò)亂幻覺鎮(zhèn)靜和焦慮異動(dòng)癥口面部更易發(fā)生副作用中樞性記憶障礙副作用周圍性口干視力模糊青光眼慎用便秘惡心尿儲(chǔ)留前列腺肥大者慎用出汗障礙心動(dòng)過緩副作用周圍性口干適用范圍多用于較年輕的

11、患者（ 60歲）靜止性震顫為主要的癥狀（對(duì)強(qiáng)直、少動(dòng)、步態(tài)和姿勢(shì)障礙無(wú)明顯療效）認(rèn)知功能正常適用范圍多用于較年輕的患者（ 60歲）問題6：關(guān)于保護(hù)性治療神經(jīng)保護(hù)的環(huán)節(jié)病因和發(fā)病機(jī)制最為理想細(xì)胞死亡凋亡過程本身問題6：關(guān)于保護(hù)性治療神經(jīng)保護(hù)的環(huán)節(jié)病因和發(fā)病機(jī)制最為理想 病因流調(diào)結(jié)果散發(fā)性環(huán)境因素起重要作用。危險(xiǎn)性增加的因素：住在農(nóng)村吃井水殺蟲劑木漿廠感染鋤草劑 病因流調(diào)結(jié)果散發(fā)性環(huán)境因素起重要作用。危險(xiǎn)性抑制劑 機(jī)制1： 抑制， 從而阻斷氧化應(yīng)激反應(yīng)，自由基生成減少，緩解神經(jīng)元變性速率。抑制劑 機(jī)制2：實(shí)驗(yàn)研究證明其機(jī)制可能由于它的代謝產(chǎn)物()具有抗凋亡作用，使抗氧化劑或抗調(diào)亡分子上調(diào)：谷胱甘肽

12、、2機(jī)制2：實(shí)驗(yàn)研究證明其機(jī)制可能由于它的代謝產(chǎn)物()具有抗凋亡 臨床研究推遲殘障發(fā)生，推遲的使用。延緩運(yùn)動(dòng)癥狀和體征進(jìn)展。 臨床研究 臨床研究與合用增加了死亡率不能阻斷疾病進(jìn)展 臨床研究Continue to MonitorEducationSupportServicesExerciseNutritionLevodopa(+/- COMT inhibitorPharmacologicTherapyNonpharmacologicTherapyNeuroprotection(? Selegiline)Functional impairmentNoYesDopamine AgonistsParkinsons DiseaseDopamine Agonist+Levodopa(+/- COMT inhibitor)AddCOMT inhibitorIf not onMotor compl