噬血細(xì)胞綜合征培訓(xùn)課件

1、 噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome, HPS)亦稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥( hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH) 是一種多種潛在病變引起淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞非惡性增生，產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴所導(dǎo)致的一種危及生命的過度炎癥反應(yīng)狀態(tài)。 噬血細(xì)胞:巨噬細(xì)胞異常吞噬紅細(xì)胞，白細(xì)胞，血小板及其前體細(xì)胞。 噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic sy概 述 HLH為一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病，病理生理特點(diǎn)：淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞非惡性增生，分泌大量炎性因子所引起的嚴(yán)重甚至致命的炎癥狀態(tài)臨床特征

2、：主要為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少。 概 述 HLH分類Janka GE. Klin Padiatr 2009,221(5):278-85.HLH分類Janka GE. Klin Padiatr 20HLH分類湯永民，實(shí)用兒科臨床雜志，2006，9（21）：513-516HLH分類湯永民，實(shí)用兒科臨床雜志，2006，9（21）：5原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征（primary HLH,pHLH)多發(fā)生于嬰幼兒童年發(fā)病率 0.12/10萬未經(jīng)治療中位生存時(shí)間10 000 g/L時(shí)才對確診HPS有90%的敏感性和96%的特異性 Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.20

3、08;50:1127-1135. HLH常見輔助檢查結(jié)果（3）肝異常 行生化檢查，多可發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)不同疾病血清鐵蛋白初始值A(chǔ)llen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135. 不同疾病血清鐵蛋白初始值A(chǔ)llen CE,et al. Pe不同疾病血清鐵蛋白峰值A(chǔ)llen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135. HLH病人初始值及峰值明顯增高不同疾病血清鐵蛋白峰值A(chǔ)llen CE,et al. PedHLH常見輔助檢查結(jié)果（4）細(xì)胞免疫功能異常 可有自然殺傷(NK)細(xì)胞數(shù)量及活性降低診斷

4、標(biāo)準(zhǔn)之一有研究認(rèn)為NK細(xì)胞數(shù)量明顯降低及CD8十T細(xì)胞數(shù)量明顯升高者均預(yù)后不良 Kogawa K。Blood, 2002, 99 (1):61-66 HLH常見輔助檢查結(jié)果（4）細(xì)胞免疫功能異常 KogawHLH常見輔助檢查結(jié)果（5）骨髓涂片噬血細(xì)胞現(xiàn)象早期：中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無惡性細(xì)胞浸潤 極期: 除組織細(xì)胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞。紅系、粒系和巨核系均減少晚期: 骨髓增生度降低，難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別HLH常見輔助檢查結(jié)果（5）骨髓涂片噬血細(xì)胞現(xiàn)象HLH常見輔助檢查結(jié)果（5續(xù)）骨髓涂片噬血細(xì)胞現(xiàn)象部分病人初次骨髓涂片中可

5、發(fā)現(xiàn)異形淋巴細(xì)胞，應(yīng)多次骨髓檢測動(dòng)態(tài)檢測診斷H敏感性為76.7%，特異性為77.8%噬血現(xiàn)象雖在診斷獲得性噬血細(xì)胞綜合征中具有重要意義，但沒有噬血現(xiàn)象并不能排除噬而細(xì)胞綜合征的診斷有利于原發(fā)病的診斷，可幫助排除白血病、淋巴瘤及惡性腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移等 王昭等。中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2009,17:1064-1066 HLH常見輔助檢查結(jié)果（5續(xù)）骨髓涂片噬血細(xì)胞現(xiàn)象王昭等。中HLH常見輔助檢查結(jié)果（6）組織病理活檢 受累器官組織活檢如骨髓、肝、脾或淋巴結(jié)等，可發(fā)現(xiàn)良性的淋巴組織細(xì)胞浸潤，組織細(xì)胞呈吞噬現(xiàn)象，以吞噬紅細(xì)胞為主，也可吞噬血小板及白細(xì)胞分子遺傳學(xué) pHLH尤其是FHLH中可有相關(guān)基因位點(diǎn)的突

6、變，可鑒別原發(fā)與繼發(fā)腦脊液檢查 非特異性，可有中等量的細(xì)胞增多，主要為淋巴細(xì)胞，可能有單核細(xì)胞，但鮮有噬血細(xì)胞，可有蛋白增多 HLH常見輔助檢查結(jié)果（6）組織病理活檢 HLH常見輔助檢查結(jié)果（7）病因?qū)W檢查 感染相關(guān)性HLH，部分患兒可檢測出或培養(yǎng)相應(yīng)病原，病毒感染抗體或DNA影像學(xué)檢查 非特異性，部分病人胸片可見間質(zhì)性肺浸潤，但有時(shí)難于感染鑒別； 晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動(dòng)性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或水腫。HLH常見輔助檢查結(jié)果（7）病因?qū)W檢查 感染相關(guān)性HLH，Janka G.Klin Padiatr 2009 Sep;221(5):278-85.HLH臨

7、床表現(xiàn)及輔助檢查陽性率*一般為非特異性.Janka G.Klin Padiatr 2009 Sep;HLH診斷標(biāo)準(zhǔn) HLH臨床表現(xiàn)多樣非特異性，診治中需密切觀察，動(dòng)態(tài)監(jiān)測隨著對HLH機(jī)制研究，診斷標(biāo)準(zhǔn)亦在變化目前多用國際組織細(xì)胞協(xié)會HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)HLH診斷標(biāo)準(zhǔn) HLH臨床表現(xiàn)多樣非特異性，診治中需密切觀察國際組織細(xì)胞協(xié)會2004-HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)Henter JI，et al. Pediatr Blood Cancer.2007;48:124-131. 國際組織細(xì)胞協(xié)會2004-HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)Henter JI， HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)(中文版）滿足以下2條之一者即可建立HLH診斷:

8、 1.分子生物學(xué)診斷符合HLH 2.滿足以下8條中的5條診斷標(biāo)準(zhǔn) 原始診斷標(biāo)準(zhǔn)(所有患者均需要評估) 發(fā)熱(持續(xù)時(shí)7 d,最高體溫38.5) 脾大（肋下3cm） 血細(xì)胞減少：影響2或3系外周血細(xì)胞 (血紅蛋白90 g/L (新生兒:血紅蛋白l00g/L) 血小板100 x 109/L，中性粒細(xì)胞1.0 x109/L) 高三酰甘油血癥和(或)低纖維蛋白原血癥 禁食后三酰甘油3.0 mmol/L 或正常值3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差 纖維蛋白原1.5g/L或正常值3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差 骨髓，脾或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞現(xiàn)象而無惡變證據(jù) 新增診斷標(biāo)準(zhǔn) NK細(xì)胞活性減低或缺乏(根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室指標(biāo)) 鐵蛋白500 g/L 可溶性CDR

9、 (sIL-2r) 2 400 U/mL 備注：以上8條標(biāo)準(zhǔn)必須符合其中5條才能診斷HPS，但對于分子診斷符合HLH的患者可不必滿足以上5條標(biāo)準(zhǔn)。 HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)(中文版） 1.分子生物學(xué)診斷符 HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)備注如果初次骨髓檢查沒有發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞，應(yīng)復(fù)查骨髓，可進(jìn)行其他器官檢查。多次骨髓檢查有助于診斷。下列檢查可提供支持診斷的依據(jù)：腦脊液單個(gè)核細(xì)胞增多和/或蛋白增高肝活檢病理表現(xiàn)類似慢性持續(xù)性肝炎支持診斷HLH的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查還包括： 腦膜刺激征，淋巴結(jié)腫大，黃疸，皮疹，肝酶異常，低蛋白血癥，低鈉血癥，高極低密度脂蛋白血癥，低高密度脂蛋白血癥 HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)備注

10、如果初次骨髓檢查沒有發(fā)現(xiàn)噬血細(xì) 美國血液學(xué)會2009HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)在HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，做了部分的修改(1)分子生物學(xué)診斷符合HPS或X-連鎖淋巴組織增生綜合征(XLP)；(2)以下指標(biāo)4條中至少符合3條：發(fā)熱，脾大，血細(xì)胞減少(外周血至少有兩系以上減少）有肝炎表現(xiàn)；(3)以下指標(biāo)4條中至少符合1條：骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象，鐵蛋白升高，可溶性IL-2受體(sCD25)水平升高(有年齡相關(guān)性) NK細(xì)胞活性減低或缺失；(4)其他可支持HLH診斷的指標(biāo):高甘油三酯血癥，低纖維蛋白原血癥，低鈉血癥。 Filipovich AH. 。Hematology ,2009:127-1

11、31 美國血液學(xué)會2009HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)在HLH-2004診斷標(biāo)Filipovich AH. 。Hematology ,2009:127-131 美國血液學(xué)會2009HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)Filipovich AH. 。Hematology ,20 HLH鑒別診斷HLH臨床表現(xiàn)缺乏特異性HLH機(jī)制不明，病因復(fù)雜HLH病情多進(jìn)展迅速，未經(jīng)治療多因全血細(xì)胞減少繼發(fā)感染、多臟衰或中樞受累而死亡，故強(qiáng)調(diào)早期診斷早期治療 HLH鑒別診斷HLH臨床表現(xiàn)缺乏特異性 HLH鑒別診斷(1)原發(fā)與繼發(fā)HLH鑒別原發(fā)與繼發(fā)HLH在臨床表現(xiàn)上缺乏特異性區(qū)別分子生物學(xué)診斷目前僅在部分研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行，且得到檢測報(bào)告周期長 部分原發(fā)

12、HLH缺乏陽性家族史原發(fā)HLH患兒常伴有感染尤其是病毒感染，也常由病毒感染而誘發(fā) HLH鑒別診斷(1)原發(fā)與繼發(fā)HLH鑒別原發(fā)與繼發(fā)HLH在原發(fā)HLH約70-80%發(fā)病時(shí)年齡1歲兒童中25%為原發(fā)，成人多為繼發(fā)一般情況下，認(rèn)為在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS；在2-8歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來判斷，如果仍難以確定，則應(yīng)按家族性HPS處理，有條件者盡量進(jìn)行相關(guān)分子生物學(xué)及遺傳學(xué)檢測 原發(fā)與繼發(fā)HLH鑒別續(xù)原發(fā)HLH約70-80%發(fā)病時(shí)年齡1歲原發(fā)與繼發(fā)HLH鑒別X連鎖淋巴細(xì)胞增生癥(XLP)X連鎖遺傳，缺陷基因(SAP)在Xq25-26, 同一母系

13、中相關(guān)的二名或以上男性表現(xiàn)出EBV感染有關(guān)的XLP表型： 致死性傳單；低或無丙種球蛋白血癥； 惡性淋巴瘤（B-NHL） 再生障礙性貧血疑似病例：男性患者，EBV感染表現(xiàn)伴有：抗EBV核抗體滴度低下或缺乏；IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgM HLH鑒別診斷(2)X連鎖淋巴細(xì)胞增生癥(XLP) HLH鑒別診斷(2)與全血細(xì)胞減少相關(guān)疾病鑒別：惡性組織細(xì)胞?。築M見異常組織細(xì)胞，多無血脂改變再障：肝脾不大，骨髓像白血?。和庵苎?骨髓幼稚細(xì)胞 其他疾病 傳單、敗血癥、類風(fēng)濕、SLE等注：以上疾病均可合并繼發(fā)HLH，診治中需鑒別 HLH鑒別診斷（3)與全血細(xì)胞減少相關(guān)疾病鑒別： HLH鑒別診

14、斷（3)早期診斷早期治療治療目標(biāo)短期目標(biāo)： 抑制嚴(yán)重的免疫活化狀態(tài) 殺傷過度活化的免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞） 針對存在誘發(fā)因素的治療如感染、腫瘤等長期目標(biāo)： 替代存在缺陷的免疫系統(tǒng)：如造血干細(xì)胞移植 HLH治療早期診斷早期治療 HLH治療HLH治療的選擇Blood,2002,100:23672373HLH治療的選擇Blood,2002,100:236723HLH治療選擇示意圖HLH治療選擇示意圖HLH治療用藥物依托泊苷：依托泊苷(足葉乙苷，VP-16)為細(xì)胞毒類藥物，對單核巨噬細(xì)胞及組織細(xì)胞的選擇性作用最強(qiáng)，此外也是細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑。1980年開始用于HLH，取得較好療效，目前是家族性HLH(FHL)

15、的首選藥物，也是治療的關(guān)鍵藥物。皮質(zhì)激素：作用為殺傷淋巴細(xì)胞，抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生，誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞，如樹突細(xì)胞分化。在各種皮質(zhì)激素中，應(yīng)用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通過血一腦脊液屏障較潑尼松好，并有較高的治療效價(jià)。HLH治療用藥物依托泊苷：依托泊苷(足葉乙苷，VP-16)為環(huán)孢素( A)：CSA靶目標(biāo)為T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞。對T細(xì)胞有明顯抑制作；可抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6, IL-1, and TNF-作為維持治療用藥，對風(fēng)濕免疫類疾病并HLH有效。丙種球蛋白：大劑量靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)多應(yīng)用于感染相關(guān)HLHHLH治療用藥物（2）環(huán)孢素( A)：CSA靶目標(biāo)為T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞

16、。對T細(xì)胞有明環(huán)孢素( A)：CSA靶目標(biāo)為T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞。對T細(xì)胞有明顯抑制作；可抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6, IL-1, and TNF-作為維持治療用藥，對風(fēng)濕免疫類疾病并HLH有效。丙種球蛋白：大劑量靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)多應(yīng)用于感染相關(guān)HLHHLH治療用藥物（2）環(huán)孢素( A)：CSA靶目標(biāo)為T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞。對T細(xì)胞有明美羅華（Rituximab）：CD20單抗，多用于EBV相關(guān)HLH,可滅活EBV感染的B淋巴細(xì)胞，多與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用直接拮抗細(xì)胞因子的抗TNF抗體和IL-1受體拮抗劑 抗胸腺細(xì)胞球蛋白：抑制T細(xì)胞活化,但單用多療效不佳 HLH治療用藥物（3）美羅華（Rit

17、uximab）：CD20單抗，多用于EBV相關(guān)常用方案：HLH-1994 HLH-2004HLH治療方案常用方案：HLH-1994 HLH-2004HLH治療方案HLH-1994方案詳解 初始治療（8周） Dex ： 10mg/m2.d2周，5mg/m2.d2周， 2.5mg/m2.d2周， 1.25mg/m2.d1周， 1周減停 VP-16： 150mg/m2，每周2次2周，每周1 次6周 IT(MTX) ：第3-6周每周1次，共4周 HLH-1994方案詳解 維持治療（9-52周）： CSA:5-6mg /kg .d（維持谷濃度200ng/L） Dex: 每2周用初治量沖擊3天 VP-16

18、 :150mg/m2，每2周一次BMT：為根治本病方法04HLH治療方案： 與94方案基本一致，但CSA從第一天就開始HLH-94方案詳解續(xù) 維持治療（9-52周）：HLH-94方案詳解續(xù)HLH治療支持/對癥治療：抗感染血漿/血漿置換凝血因子、血小板、紅細(xì)胞抗DIC，水電酸堿平衡營養(yǎng)、熱量器官功能維持:呼吸支持等HLH治療支持/對癥治療：HLH治療 造血干細(xì)胞移植遺傳性HLH最終治療方法1986年最初報(bào)道成功病例，現(xiàn)成功病例增多肺和肝相關(guān)的移植死亡成為問題。需要適合的預(yù)處理。減低前處理強(qiáng)度的移植(reduced-intensity conditioning; RIC)正在試行，但有移植不全風(fēng)險(xiǎn)已見有效報(bào)道使用氟達(dá)拉濱(fludarabine) 作為RIC治療抵抗性HLH，療效有待驗(yàn)證Cooper N ,etl, a Blood, 2006, 107(3):1233一1236.HLH治療 造血干細(xì)胞移植Cooper N ,