兒童系統(tǒng)性血管炎的診治

1、兒童系統(tǒng)性血管炎的診治演示文稿第一頁，共五十一頁。優(yōu)選兒童系統(tǒng)性血管炎的診治第二頁，共五十一頁。 第三頁，共五十一頁。 第四頁，共五十一頁。 大血管指主動脈及其大分支,如肢體分支、頭頸部分支。中等血管指主要的內臟動脈,如腎臟、肝臟、冠脈、腸系膜動脈等。小血管指微靜脈、毛細血管、微動脈及實質性器官的末梢動脈與微動脈連接的部位。第五頁，共五十一頁。大血管炎巨細胞(顳)動脈炎giant cell (temporal) arteritis 主動脈及其分支的肉芽腫性動脈炎,好發(fā)于頸動脈的顱外分支。常常累及顳動脈,主要見于50歲以上患者,常伴有風濕性多肌痛大動脈炎Takayasu arteritis 主動

2、脈及其分支的肉芽腫性炎癥,主要見于50歲以下的患者孤立中樞神經系統(tǒng)血管炎Isolated CNS Angiitis 局限性中樞神經系統(tǒng)的血管炎，少見，平均發(fā)病年齡40歲以上，確診需行腦血管造影，軟腦膜及小楔形腦皮層活檢Cogans綜合征 非梅毒性角膜炎伴前庭聽覺功能障礙，可伴系統(tǒng)損害:發(fā)熱、體重下降、關節(jié)炎、皮疹，神經系統(tǒng)損害第六頁，共五十一頁。中血管炎 結節(jié)性多動脈炎polyarteritis nodosa 中等或小動脈的壞死性炎癥,不伴腎小球腎炎或微動脈、毛細血管或微靜脈的炎癥 川崎病Kawasaki disease 累及大、中、小動脈的動脈炎,并伴有粘膜皮膚淋巴結綜合征。常常累及冠狀動脈

3、,主動脈和靜脈也可受累,常發(fā)生于兒童期。第七頁，共五十一頁。小血管炎韋格內肉芽腫Wegener granulomatosis 肉芽腫性炎癥累及呼吸道,壞死性血管炎侵害小中等血管(毛細血管、微靜脈、微動脈和動脈)。常常伴有壞死性腎小球腎炎Churg-Strauss綜合征 含有大量嗜酸性細胞和肉芽腫性炎癥累及呼吸道,壞死性血管炎侵害小中等血管,并伴有哮喘和嗜酸性粒細胞增多癥第八頁，共五十一頁。 顯微鏡下多血管炎microscopic polyangiitis(顯微鏡下多動脈炎) (microscopic polyarteritis) 壞死性血管炎,很少或沒有免疫復合物沉積,主要侵害小血管(毛細血管

4、、微靜脈或微動脈),也可累及小中等動脈。壞死性腎小球腎炎很常見,肺臟的毛細血管炎也常見Degos綜合征 是一種系統(tǒng)性壞死性血管炎,表現(xiàn)為血管炎性改變,血栓栓塞性改變,造成皮膚、胃腸道、中樞神經系統(tǒng)等全身多臟器缺血性壞死。皮膚組織病理學特點為:表皮萎縮,真皮下楔形壞死,血管內皮增殖,血管內膜增厚,血管壁纖維素樣壞死,血栓形成,管腔狹窄甚至閉塞,血管周圍淋巴細胞、中性粒細胞浸潤。第九頁，共五十一頁。 過敏性紫癜Henoch-Schonlein purpura 以IgA為主的免疫復合物沉積的血管炎,主要侵害小血管(毛細血管、微靜脈或微動脈)。典型者累及皮膚、腸道和腎小球,并伴有關節(jié)痛或關節(jié)炎。原發(fā)性

5、冷球蛋白血癥性血管炎 essential cryoglobulinemic angiitis 以冷球蛋白為主的免疫復合物沉積的血管炎,主要侵害小血管(毛細血管、微靜脈或微動脈),并伴有血清冷球蛋白陽性。常累及皮膚和腎小球。 皮膚白細胞破碎性血管炎 cutaneous leukocytoclastic angiitis 局限于皮膚的白細胞破碎的血管炎,不伴系統(tǒng)性血管炎或腎小球腎炎。第十頁，共五十一頁。其它Burger病,系閉塞性血栓性脈管炎，主要累及四肢中小動靜脈,以下肢多見，其臨床特點為患肢疼痛,間歇性跛行,受累動脈波動減弱或消失,伴游走性血栓性淺表靜脈炎。第十一頁，共五十一頁。病因與發(fā)病機制

6、大多數(shù)血管炎的病因至今不明，其發(fā)病機理也多不清楚。 血管直接感染所致:如奈瑟菌感染、結核、梅毒、皰疹病毒性血管炎、洛磯山斑疹熱等。 免疫性損傷所致 免疫復合物介導的:感染誘發(fā)的免疫復合物血管炎(如乙肝、丙肝、鏈球菌感染);過敏性紫癜;冷球蛋白血癥性血管炎;狼瘡性血管炎;類風濕性血管炎;血清病血管炎;與惡性腫瘤相關的血管炎;白塞病;持久隆起紅斑;藥物引起的血管炎,如磺胺藥。 由抗體直接攻擊介導的血管炎:如肉芽腫病(川崎肉芽腫病)。 與抗中性粒細胞胞質抗體相關的血管炎:肉芽腫;-綜合征;顯微鏡下多血管炎;某些藥物所致。 細胞介導的:如同種移植急性細胞性排斥反應。 機制不明的血管炎:如顳動脈炎、動脈

7、炎、結節(jié)性多動脈炎。第十二頁，共五十一頁。臨床表現(xiàn)一般癥狀：發(fā)熱、體重下降、乏力、 疲倦、厭食。肌肉骨骼：肌痛、關節(jié)痛、關節(jié)炎、上頜或肢體的間歇性跛行。皮膚：網狀青斑、紫癜、結節(jié)紅斑、蕁麻疹等。神經系統(tǒng)：頭痛、中風、視力改變、單或多外周神經炎。呼吸系統(tǒng)：副鼻竇炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺內結節(jié)、肺侵潤病變。第十三頁，共五十一頁。臨床表現(xiàn)腎臟：腎性高血壓、蛋白尿、異常尿沉渣、壞死性腎小球腎炎消化系統(tǒng)：腹瀉、腹痛、消化道出血、肝酶升高。化驗異常：血Cr及BUN升高、貧血、WBC升高、血小板減少、低補體血癥、高r-球蛋白、血沉增快、CRP增高。ANCA陽性?？箖绕ぜ毎贵w陽性第十四頁，共五十一頁。臨床

8、表現(xiàn) 系統(tǒng)性血管炎無特異性的臨床表現(xiàn) 上述表現(xiàn)也可見與感染、腫瘤等疾病，但用常見疾病無法解釋的情況下，尤其是多個系統(tǒng)受累，反應急性期炎癥反映的指標（血沉,CRP等）異常時，應高度懷疑血管炎的存在，進一步做相應的檢查以確診。第十五頁，共五十一頁?？箖绕ぜ毎贵w (Antiendothelial cell antibodies, AECA)抗內皮細胞抗體 (Antiendothelial cell antibodies, AECA) 可見于韋格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎、大動脈炎、川崎病，以及伴有血管炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關節(jié)炎.AECA的檢出率約在59% 87%之間，其中以川崎病的檢出率最高

9、。而動脈粥樣硬化等心血管疾病卻很少檢測出此抗體。第十六頁，共五十一頁?？箖绕ぜ毎贵w (Antiendothelial cell antibodies, AECA)免疫損傷機制主要有: 抗內皮細胞抗體（AECA）和ANCA損傷內皮細胞。AECA通過補體介導或細胞毒性反應引起內皮細胞的損傷和溶解。 在原發(fā)性血管炎（如大動脈炎、韋格內肉芽腫和顯微鏡下多血管炎）和繼發(fā)性血管炎（繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關節(jié)炎）患者的血清中有不同陽性率的AECA抗體存在，陽性率可高達80.AECA的水平還與疾病的活動性有關。第十七頁，共五十一頁?？箖绕ぜ毎贵w與血管炎相關性AECA陽性率%臨床特點SLE硬皮病 RA

10、77（39-93）與狼瘡腎炎相關 。39（30-64）肺纖維化、肺動脈高壓、肢端潰瘍。 并血管炎66（63-77）20（11-28） 無血管 炎 皮肌炎44與肺損有關。MCTD48（45-58）WG/MPA川崎病80（40-92）68（65-72）與病活動性相關。與病活動性相關。白塞病28（18-51）大動脈炎95與病活動性相關。第十八頁，共五十一頁?？怪行粤＜毎毎麧{抗體（Antineutrophil Cytoplasmic Antibody, ANCA） ANCA的靶抗原蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3）髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）彈性蛋白酶（El

11、astase） 乳鐵蛋白（Lactoferria，LF）組織蛋白酶G（Cathepsin G）溶酶體（Lysozyme）、 -烯醇化酶（-enolase）-葡萄糖醛酸酶(-glucuronidase)增加痛透性殺菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI）人溶酶體相關膜蛋白2（Human lysosomal-asocited membrane protein2，HLAMP2）防御素（Defensin）、天青殺素（Azurocidin）第十九頁，共五十一頁。ANCA分型ANCA分為：細胞漿型 (cANCA)，主要靶抗原為蛋白PR-3;

12、 核周型(pANCA),主要靶抗原為髓過氧化酶MPO。第二十頁，共五十一頁。ANCA相關血管炎這些疾病的組織學特點都是小血管（如小靜脈、毛細血管和小動脈）易受累；它們合并的腎小球損傷（如灶性壞死、新月體形成、無或寡免疫球蛋白Ig沉積）相似；有時還有相似的臨床表現(xiàn)，如肺腎綜合征。最重要的是，它們都是ANCA陽性。 第二十一頁，共五十一頁。ANCAPR3-ANCA和MPO-ANCA只能在幾種疾病檢出，包括三種小血管炎和腎血管炎：特發(fā)性壞死性新月體腎小球腎炎。對于這些疾病，ANCA的敏感性波動于50% 90%。一項大型多中心合作的歐洲實驗總結。其結果強調大量原發(fā)性小血管炎的病人ANCA陰性，因此陰性

13、結果無法排除高度可疑血管炎的病人。 第二十二頁，共五十一頁。ANCA相關疾病結締組織病的病人如RA、SLE和肌炎，偶可表現(xiàn)出ANCA陽性，但大多是非MPO-ANCA, 和非PR3ANCA。膽囊纖維化、心內膜炎感染、HIV感染，偶爾會出現(xiàn)ANCA陽性。 這有特殊的臨床意義，因為感染可以出現(xiàn)酷似血管炎的癥狀。CTD出現(xiàn)的ANCA陽性和大多感染性疾病的ANCA陽性都是非PR3-ANCA和非MPO-ANCA。 ANCA經常出現(xiàn)于炎癥性腸?。↖BD）,潰瘍性結腸炎比克隆病常見。抗原靶點是非PR3和非MPO的，一些抗原已經報道，如組織蛋白酶G、乳鐵蛋白、彈性溶菌酶和BPI，但大部分還不明確。其它消化系統(tǒng)疾

14、?。℅I）如硬化性膽管炎和自身免疫性肝炎，有報道ANCA陽性（多種非PR3-ANCA,非MPO-ANCA）第二十三頁，共五十一頁。ANCA相關疾病ANCA假陽性反應的重要因素是藥物，特別是異煙肼、丙基硫氧嘧啶、D-penacillamine、二甲胺四環(huán)素可引起高滴度 MPO-ANCA陽性，相關的血管炎癥狀可有可無。二甲胺四環(huán)素還可造成可逆性自身免疫病癥狀和MPO-ANCA陽性。 第二十四頁，共五十一頁。ANCA近來研究表明聯(lián)合使用IIF法檢測ANCA和ELISA方法檢測PR3和MPO抗原，對于ANCA相關的血管炎具有很高的特異性。第二十五頁，共五十一頁。血管炎的病理診斷 血管炎可以累及體內任何

15、血管，根據(jù)侵潤細胞的種類與病理特點可分為：白細胞破碎性血管炎；淋巴細胞肉芽腫性動脈炎；巨細胞血管炎；壞死性血管炎。 這些病變構成血管狹窄或管壁瘤樣變，使局部組織缺血。第二十六頁，共五十一頁。血管炎的特殊表現(xiàn)動脈瘤 大動脈炎（Takayasu Arteritis） 巨細胞動脈炎/顳動脈炎 結節(jié)性多動脈炎（典型結節(jié)性多動脈炎） 白塞氏病第二十七頁，共五十一頁。血管炎的特殊表現(xiàn)咯血 大動脈炎（Takayasu Arteritis） 巨細胞動脈炎/顳動脈 韋格納肉芽腫 Churg-Strauss綜合征 顯微鏡下多血管炎 白塞氏病第二十八頁，共五十一頁。血管炎的特殊表現(xiàn)心梗 大動脈炎（Takayasu

16、Arteritis） 巨細胞動脈炎/顳動脈 韋格納肉芽腫 Churg-Strauss綜合征 顯微鏡下多血管炎 白塞氏病第二十九頁，共五十一頁。血管炎的特殊表現(xiàn)肺毛細血管炎和肺間質纖維化: 韋格納肉芽腫 Churg-Strauss綜合征 顯微鏡下多血管炎第三十頁，共五十一頁。診 斷如出現(xiàn)無法解釋下列情況應考慮血管炎的可能：多系統(tǒng)損害；進行性腎小球腎炎或血Cr及BUN升高；肺部多變陰影或固定陰影/空洞；多發(fā)性單神經炎或多神經炎；不明原因發(fā)熱；缺血性或淤血性癥狀和體征；紫癜性皮疹或網狀青斑；結節(jié)性壞死性皮疹；無脈或血壓升高；ANCA陽性；抗內皮細胞抗體陽性；第三十一頁，共五十一頁。血管炎診斷SKLE

17、N臨床表現(xiàn)S表示皮膚（skin） K 表示腎臟(kidneys)L 表示肺(lungs)E 表示耳鼻喉(ears, nose, and throat),N表示神經（nerve） 如有以上3個系統(tǒng)受累應考慮血管炎診斷第三十二頁，共五十一頁。兒童常見的系統(tǒng)性血管炎大血管炎： (高安)動脈炎(大動脈炎)占兒童期原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎第三位,累及主動脈及其主要分支和肺動脈。病因不清,可能為某種誘因如感染等激發(fā)了機體的自身免疫反應,免疫復合物、抗內皮細胞抗體等參與內皮細胞的活化,黏附因子表達,最終形成細胞介導的血管損傷。 組織學特征：從血管壁外膜到內膜的全層動脈炎。 臨床表現(xiàn)：與成人類似,急性期有乏力、倦怠

18、、盜汗、發(fā)熱、關節(jié)肌肉疼痛等全身癥狀;慢性期血管狹窄會出現(xiàn)缺血癥狀。高血壓為兒童最常見癥狀之一。75%腎動脈受累,71%腹主動脈受累。第三十三頁，共五十一頁。大動脈炎診斷：靠動脈造影證實有血管狹窄、閉塞或動脈瘤。近來無創(chuàng)影像技術如核磁共振成像(),磁共振血管造影、多普勒超聲、正電子發(fā)射計算機斷層顯像、等可提供血管壁的解剖和生物學變化,有助于早期診斷。評估病情活動度指標血沉是最常用的,但并不可靠,組織學證實血沉正常者中40%以上仍有活動，,白介素 6或許為一個更敏感的評價指標。第三十四頁，共五十一頁。大動脈炎治療:急性期(成人經驗)開始給予足量激素,13個月后隔日給藥,以后逐漸減量至停藥。病情持

19、續(xù)活動或激素依賴者加用甲氨喋呤,環(huán)磷酰胺()作為二線藥物;慢性期短的血管狹窄如腎動脈狹窄可行血管成形術,長的節(jié)段性狹窄及閉塞需外科分流手術。第三十五頁，共五十一頁。中血管炎川崎?。?川崎病又稱黏膜皮膚淋巴結綜合征,是兒童最常見的血管炎之一,也是發(fā)達國家小兒后天獲得性心臟病最常見的原因。發(fā)病85%在5歲以下,平均年齡不到2歲。 病因:可能為感染因素如衣原體、溶血性鏈球菌、表皮葡萄球菌、耶爾森菌、19病毒、病毒、逆轉錄病毒等促發(fā)易感個體出現(xiàn)了異常的免疫級聯(lián)反應。第三十六頁，共五十一頁。川崎病 組織學：可見肌性動脈、毛細血管和小靜脈受累,血管內皮細胞表達多種活化產物。病理顯示炎癥起于微血管,擴展到較

20、大血管如冠狀動脈,吞噬細胞浸潤,致死病例可見到血管壁內有分泌的漿細胞聚集。 診斷:依賴6條非特異性的臨床表現(xiàn),不典型或不完全型屢見報道,10%合并冠狀動脈瘤()的患兒未達到診斷標準。為川崎病最嚴重的合并癥。靜脈免疫球蛋白()治療后仍有5%患兒出現(xiàn)。 高危因素：年齡8歲，反應蛋白、乳酸脫氫酶及膽紅素水平顯著升高預示對反應不佳;治療后白細胞和反應蛋白水平仍持續(xù)升高為一獨立的危險因素。第三十七頁，共五十一頁。川崎病的治療IVIG:在10內應用會使的發(fā)生率降低80%;約10%病人在治療48后再度發(fā)熱,可給予第2劑2/甲基強的松龍: ;1/3病人無效,可選擇大劑量30/沖擊治療13;其他：對復發(fā)性難治性

21、病例,個例報道有試用環(huán)孢菌素,抗氧化劑,抗血小板糖基化蛋白受體等治療方法,尚在探索階段。第三十八頁，共五十一頁。川崎病預后 無冠狀動脈病變者一般預后良好,但脂代謝的改變可持續(xù)數(shù)年。50%可逐漸消退,但可能遺留慢性冠狀動脈功能不全或持續(xù)性血管舒縮功能障礙;8發(fā)生狹窄或閉塞的危險性大大增加。第三十九頁，共五十一頁。結節(jié)性多動脈炎結節(jié)性多動脈炎()兒童少見,成人7%30%由、型肝炎病毒感染誘發(fā),兒童并非如此。受累血管為中小動脈,常見于血管的分叉之處,大小與川崎病類似,但其特點為壞死性,節(jié)段性浸潤。 病理：除血管內彈力膜破壞外,以血管壁的纖維素樣壞死、閉塞為其特征。 血管造影顯示內臟血管如腸系膜、腎臟

22、、中樞神經的血管呈串珠樣改變,動脈瘤形成。第四十頁，共五十一頁。結節(jié)性多動脈炎的診斷 診斷:臨床多有皮膚損害(如網狀青斑、觸痛結節(jié)、紫癜等),發(fā)熱,肌肉關節(jié)痛,腹痛等。血清炎癥反應產物升高。僅有皮膚損害無重要臟器受損者為皮膚型,兒童皮膚型多為良性病程,預后好,但可復發(fā);伴有內臟損害者為經典型,可累及腎臟、腸系膜、腦,輕重不一,嚴重者可出現(xiàn)胃腸道梗塞,急性腎衰,腦血管意外等。確診要依靠造影或組織學的特征性改變。可發(fā)現(xiàn)串珠樣病變或動脈瘤,但腸系膜、腎臟、中樞神經的血管損害需造影證實。第四十一頁，共五十一頁。結節(jié)性多動脈炎的治療 兒童皮膚型對激素和非甾體抗炎藥反應良好;經典型治療要結合病因考慮,乙型肝炎病毒相關性采用抗病毒、激素、血漿置換的聯(lián)合治療方案可取得滿意療效;有助于控制病情,但對提高生存率無助;合并腸穿孔、出血、消化道梗塞、胰腺炎時需外科手術,預后差第四十二頁，共五十一頁。小血管炎過敏性紫癜： 為兒童期最常見的血管炎。病因不清,約50%患兒有前驅期上感史,近期有報道本病與其他疾病如風濕熱、結核、結腸炎等相關?；純盒涂箖绕ぜ毎贵w升高,可能與血管炎損害有關。